说明书大全瑞舒伐他汀说明书

说明大全瑞舒伐他汀说明书 核准日期:2006 年 12 月 27 日修改日期: 瑞舒伐他汀钙片请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】 通用名称:瑞舒伐他汀钙片 商品名称:可定/CRESTOR 英文名称:Rosuvastatin Calcium Tablets 汉语拼音:Ruishufatatinggai Pian【成份】 本品活性成份为瑞舒伐他汀钙。 化学名称:双-E-7-4-4-氟基苯基-6-异丙基-2-甲基甲磺酰基氨基- 嘧啶-5-基3R5S-35-二羟基庚-6-烯酸钙盐(2:1) 化学结构式: F OH OH O 2 Ca N O- H 3C CH 3 N N SO2CH 3 CH 3 2 分子式:C22H27 FN3O6 S2Ca 分子量:1001.13【性状】 瑞舒伐他汀钙片 5mg 圆形、黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片 10mg 圆形、粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平 滑。 瑞舒伐他汀钙片 20mg 圆形、粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平 滑。【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如:运动治疗、减轻体重)仍 不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa 型，包括杂合子家族性高胆 固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb 型)。 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降 脂措施(如 LDL 去除疗法)的辅助治疗，或在这些不适用时使用。【】按瑞舒伐他汀计 1 5 mg 2 10mg 3 20mg【用法用量】 在治疗开始前，应给予患者的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持 饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、 预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为 5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑 患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险 性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的患者可以考 虑 10mg 一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有 必要，可在治疗 4 周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为 20mg。 本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用 本品的所有剂量。 肝功能损害患者用药 在 Child-Pugh 评分不高于 7 的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。 在 Child-Pugh 评分 8 和 9 的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者， 应考虑对肾功能的评估。没有在 Child-Pugh 评分超过 9 的患者中使用本品的经 验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。 人种 已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的 用药剂量时应考虑该因素。【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不 良事件而退出试验的患者不到 4。 常见 含 ; 见(0.1, 不良事件的频率按如下次序排列: (1,10， 1) 偶 1，含 0.1);罕见(0.01,0.1，含 0.01);十分罕见(lt0.01)。 免疫系统异常 罕见:过敏反应，包括血管神经性水肿。 神经系统异常 常见:头痛、头晕 胃肠道异常 常见:便秘、恶心、腹痛。 罕见:胰腺炎 皮肤和皮下组织异常 偶见:瘙痒、皮疹和荨麻疹 骨骼肌、关节和骨骼异常 常见:肌痛 罕见:肌病(包括肌炎)和横纹肌溶解 全身异常 常见:无力 同其他 HMG,CoA 还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量 增加而增加的趋势。 对肾脏的影响:在接受本品的患者中观察到蛋白尿(试纸法检测)，蛋白 大多数来源于肾小管。不到 1,的患者在 10mg 和 20mg 治疗期间的某些时段， 蛋白尿从无或微量升高至或更多，在接受 40mg 治疗的患者中，这个比例约 为 3,。在 20mg 剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高 至的轻度升高。 在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。 对骨骼肌的影响:在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影 响的报道，如肌痛、肌病(包括肌炎)，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使 用剂量大于 20mg 的患者中。 在服用本品的患者中观察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈剂量相关性; 大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若 CK 水平升高(gt5×ULN)，应 中止治疗(见【注意事项】)。 对肝脏的影响:同其它 HMG,CoA 还原酶抑制剂一样，在少数服用本品 的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高;大多数病例是轻度的、无症状的和短 暂的。 上市后经验:除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良 事件: 肝胆系统疾病: 十分罕见:黄疸，肝炎; 罕见:肝转氨酶升高。 肌肉骨骼系统疾病: 罕见:关节痛 神经系统疾病: 十分罕见:多发性神经病，记忆丧失【禁忌】 本品禁用于: 对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。 活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转 氨酶升高超过 3 倍的正常值上限(ULN)的患者。 严重的肾功能损害的患者(肌酐清除率lt30ml/min)。 肌病患者。 同时使用环孢素的患者。 妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。【注意事项】 对肾脏的作用: 在高剂量特别是 40mg 治疗的患者中，观察到蛋白尿(试纸法检测)，蛋 白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。 对骨骼肌的作用: 在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌 痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于 20mg 的患者中。 肌酸激酶检测 不应在剧烈运动后或存在引起 CK 升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶 (CK)，这样会混淆对结果的解释。若 CK 基础值明显升高(gt5×ULN)， 应在 5,7 天内再进行检测确认。若重复检测确认患者 CK 基础值gt5×ULN， 则不可以开始治疗。 治疗前 和其它 HMG,CoA 还原酶抑制剂一样，有肌病/横纹肌溶解症易患因素的 患者使用本品时应慎重。这些因素包括: 肾功能损害 甲状腺机能减退 本人或家族史中有遗传性肌肉疾病 既往有其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的 酒精滥用 年龄gt70 岁 可能发生血药浓度升高的情况 同时使用贝特类 对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监 测。若患者 CK 基础值明显升高(gt5×ULN)，则不应开始治疗。 治疗中 应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的 CK 水平。若 CK 值明显升高(gt5×ULN)或肌肉症状严重并引起整天的不适(即使 CK?5×ULN)，应中止治疗。若症状消除且 CK 水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它 HMG,CoA 还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。 对无症状的患者定期检测 CK 水平是不需要的。 在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它 HMG,CoA 还原酶抑制剂与贝酸类衍生物(包括吉非贝齐)、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些 HMG,CoA 还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。 对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰(如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫)的患者，不可使用 本品。 对肝脏的影响 同其它 HMG,CoA 还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第 3 个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限 3 倍，本品应停用或降低剂量。 对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。 人种 药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。 蛋白酶抑制剂 不建议与蛋白酶抑制剂合用。 对驾驶车辆和操纵机器的影响 确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生眩晕。【孕妇及哺乳期妇女用药】 本品禁用于孕妇及哺乳期妇女用药。 有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施。 由 于胆 固 醇 和其 它 胆 固醇 生 物 合成 产 物 对胚 胎 的 发育 很 重 要， 来自 HMG-CoA 还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有 限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。瑞舒 伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌入人乳的资料。【儿童用药】 本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数(年 龄?8 岁)纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此，目前不建议儿科使用本 品。【老年用药】 无需调整剂量。【药物相互作用】 环孢素:本品与环孢素合并使用时，瑞舒伐他汀的 AUC 比在健康志愿者 中所观察到的平均高 7 倍(与服用本品同样剂量的相比)。合用不影响环孢素 的血浆浓度。 维生素 K 拮抗剂:同其它 HMG,CoA 还原酶抑制剂一样，对同时使用维 生素 K 拮抗剂(如:华法林)的患者，开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能 导致 INR 升高。停用本品或逐渐降低本品剂量可导致 INR 降低。在这种情况 下，适当检测 INR 是需要的。 吉非贝齐和其它降脂产品:本品与吉非贝齐同时使用，可使瑞舒伐他汀的 Cmax 和 AUC 增加 2 倍。 根据专门的相互作用研究的资料，预计本品与非诺贝特无药代动力学相互 作用，但可能发生药效学相互作用。 吉非贝 齐、 非诺贝 特、 其它 贝特类 和降 脂剂量 (?1g/天 )的 烟 酸与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加，这可能是由于它们单独 给药时能引起肌病。 蛋白酶抑制剂:尽管药物相互作用的机制尚不明确，但同时服用蛋白酶抑 制剂可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在药代动力学研究中，健康志愿者同 时服用本品 20mg 与两种蛋白酶抑制剂的复方产品(400mg 洛匹那韦/100mg 利 托那韦)，结果显示瑞舒伐他汀的稳态 AUC0-24 和 Cmax 分别升高了约 2 倍 和 5 倍。因此，在接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 患者中，不推荐同时使用本品 (见【注意事项】)。 抗酸药:同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液，可使瑞舒伐 他汀的血浆浓度降低约 50。如果在服用本品 2 小时后再给予抗酸药，这种影 响可减轻。这种药物相互作用的临床意义尚未研究。 红霉素:本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的 AUC0-t下降 20,、Cmax 下降 30,。这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致。 口服避孕药/激素替代治疗(HRT): 同时使用本品和口服避孕药，使炔雌 醇和炔诺孕酮的 AUC 分别增加 26,和 34,。在选择口服避孕药剂量时应考虑 这些血药浓度的升高。尚无同时使用本品和 HRT 的受试者的药代动力学数据， 因此，不能排除存在类似的相互作用。但是，在临床试验中，这种联合用药很 广泛，且被患者良好耐受。 其他药物:根据来自专门的药物相互作用研究的数据，估计本品与地高辛 不存在有临床相关性的相互作用。 细胞色素 P450 酶:体外和体内研究的资 料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞 色素 P450 同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的 弱底物。瑞舒伐他汀与氟康唑(CYP 2C9 和 CYP 3A4 的一种抑制剂)或酮康 唑(CYP 2A6 和 CYP 3A4 的一种抑制剂)之间不存在具有临床相关性的相互 作用。与伊曲康唑(CYP 3A4 的一种抑制剂)合用，瑞舒伐他汀的 AUC 增加 28,，这种增加不被认为有临床意义。因此，估计不存在由细胞色素 P450 介 导的代谢所致的药物相互作用。【药物过量】 本品过量时没有特殊治疗方法。一旦发生过量，应给予对症治疗，需要时 采用支持性措施。应监测肝功能和 CK 水平。血液透析可能没有明显疗效。【临床试验】 瑞舒伐他汀能降低升高的 LDL-胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，升高 HDL-胆固醇水平。 非 它也能降低 ApoB、 HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高 ApoA-I 。(见表 1) 本品还能降低 LDL-C/HDL-C、 非 总胆固醇/HDL-C、 HDL-C/HDL-C以及 ApoB/ApoA-I 的比值。 表1 瑞舒伐他汀钙片对原发性高胆固醇血症(IIa 和 IIb 型)患者的量效结果 (相对于基线值改变的平均百分率) 剂量 N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I 安慰剂 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 本品对高胆固醇血症的成年患者有效，不论这些患者是否伴有高甘油三酯血症，也不论患者的种族、性别和年龄，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高胆固醇血症患者中，本品也显示出相应的治疗效果。 根据 III 期临床研究数据的汇总，本品在治疗大多数 IIa 和 IIb 型高胆固醇血症患者(LDL-C 的平均基线值约为 4.8mmol/L)以达到欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)指导原则的目标中有效;接受 10mg 治疗的患者中约 80,达到 EAS对 LDL-C 的目标(lt3mmol/L)。 在国外一项对杂合子家族性高胆固醇血症的研究中，共 435 例患者接受瑞舒伐他汀 20,80mg 的治疗。结果显示，在剂量递增至 40mg(治疗 12 周)后，LDL-C 减少 53,，33,的患者达到 EAS 对 LDL-C 的目标(lt3mmol/l)。 同时有开放性、剂量递增的研究观察了 20,40mg 的瑞舒伐他汀对 42 例纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗效果。在这整个人群中，LDL-C 平均降低22。 在有限数量患者的临床研究中，当本品与非诺贝特合用时，对降低甘油三酯有额外的疗效;本品与烟酸合用时，对升高 HDL-C 水平有额外的疗效。 鉴于本品对死亡率和发病率影响的研究尚未完成，瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症(如冠心病)的预防作用尚未被证实。 在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究(METEOR)中，984 名年龄在 45至 70 岁、冠心病发病低危(Framingham 10 年发病危险lt10)、伴有亚临床动脉粥样硬化(经检测颈动脉内膜-中层厚度 CIMT 证实)患者随机接受每日一次 40mg 瑞舒伐他汀或安慰剂治疗两年，这些患者的平均 LDL-C 为 4.0 mmol/L(154.5mg/dL)。结果发现:与安慰剂相比，瑞舒伐他汀可以显著降低 12 个颈动脉节段最大 CIMT 的进展速率(-0.0145 mm/年 95 置信区间 -0.0196-0.0093 plt0.0001)。与基线值相比，瑞舒伐他汀治疗组的变化为-0.0014 mm/年 -0.12/年(无统计学差异)，而安慰剂组则进一步进展，为0.0131 mm/年 1.12/年 plt0.0001。迄今 CIMT 的降低与心血管事件风险降低之间的直接联系尚未得到证实。 在中国进行的进口药品注册临床研究的结果: 在中国进行的注册临床研究为随机、双盲、两组平行分组、采用瑞舒伐他汀钙片 10mg 进行的为期 12 周的阳性药物对照研究。在第 12 周时，使用瑞舒伐他汀钙片 10mg 仍未达到 ATP III LDL-C 目标的患者，增加瑞舒伐他汀钙的剂量至 20mg 延续治疗 8 周，此阶段为 开放性、非对照研究。 来自各危险分层的 201 例患者接受了瑞舒伐他汀 10mg 12 周的治疗。本研究随机时的基线血 LDL-C 为 192?20.2mg/dl。研究结果显示，瑞舒伐他汀 10mg治疗 12 周后血 LDL-C 的降低百分比率为 45.6;血 TC 和 ApoB 的降低百分比率分别为 33.2和 40.3;同时，瑞舒伐他汀 10mg 使 HDL-C 和 ApoAI 分别升高 6.6和 12.5，使 TG 降低 22.8。瑞舒伐他汀 10mg 使 78.0的受试者的 LDL-C 达到美国国家胆固醇教育计划中关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第三次专向调查报告(NCEP ATP III)的靶目标，在冠心病及其等危症这一高危人群中的达标率为 56.5。未达标的患者增加剂量至 20mg 一日一次，共服 8 周，降脂幅度和达标率进一步增加。 在起效时间上，瑞舒伐他汀 10mg 在治疗 6 周时已经发挥最大调脂作用，并持续至 12 周研究结束。 本研究中，与瑞舒伐他汀药物相关的不良事件发生率为 6.6，与对照药相当;研究者判断无药物相关的严重不良事件。有 1 例瑞舒伐他汀受试者发生严重不良事件，研究者判断与药物无关。试验期间无死亡病例报告。研究中未出现 CK 升高超过正常值上限 10 倍或肌病的受试者，有 1 例 ALT 升高超过正常值上限 3 倍，无不适主诉，研究结束后随访恢复正常，无其它具临床意义的生命体征、实验室指标或心电图改变。有 13 例患者出现轻度(小于正常值上限 3倍)的 ALT 升高。其中 5 例基线 ALT 值已轻度升高，但小于正常值上限的 1.5倍。 在使用本品 20mg 的延续治疗中，无严重不良事件。无肌病发生，无具临 床意义的肝酶升高或其它实验室指标改变。【药理毒理】 药理作用 瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。HMG-CoA 还原酶是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸 是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取 率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果 显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量，由此增强对 LDL 的摄 取和分解代谢，并抑制肝脏 VLDL 合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数 量。 对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患 者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C 水平。瑞舒伐他汀也能降低 TG、升高 HDL-C 水平。对于单纯高甘油 三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率 与死亡率的影响。 毒理研究 中枢神经系统毒性 几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、 血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度 高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变 (视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。 ( 全身暴露量 相 1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90mg/kg/天按 AUC 推算， 当于人 40mg/天暴露量的 100 倍)，第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间 质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6mg/kg/天(按 AUC 推算， 全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 20 倍)，连续 52 周，可见角膜浑浊。 ( 犬经口给予瑞舒伐他汀 30mg/kg/天 按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 60 倍)，连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90mg/kg/天(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 100 倍)，连续 4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量?30mg/kg/天(按 AUC推算，全身暴露量相当于人 40mg/ 天暴露量的 60 倍)时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。 遗传毒性 瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、15、50mg/kg/天，最高剂量下(按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 10 倍)未见对生育.