citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征分析

citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征 citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征分析 [标签:来源] 作者:周兆群江涛蔡爱东李军 【摘要】目的:探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的临床特征。方 法:对我科2007年5月?2009年1月收治3例应用气相色谱质谱法(GC MS)进行尿 检查诊断的citrin缺陷导致NICCD患儿的临床资料进行分析。结果:3例患儿中男2例、 女1例，生后即开始发病，突出表现为黄疽、肝肿大、肝功能异常。结论:citrin缺陷导 致的NICCD是不明原因黄疸的鉴别诊断之一。 【关键词】citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症气相色谱质谘法 citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁游积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency, NICCD)是citrin蛋白先天功能障碍的一种遗传代谢病，其代谢结 果包括有标志性的半乳糖血症、酪氨酸尿以及血瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸、 精氨酸和鸟氨酸增高[1]。在遗传代谢病高危患者中本病阳性率居第2位，仅次于甲基丙二 酸血症[2]。木病文献报道最早见于2001年[3]，目前临床诊断较少。为进一步增强对木病 的认识，现对我院收治的3例NICCD的临床资料进行分析，报道如下。 1资料与方法 1.1 一般资料 我科2007年5月?2009年1月收治NICCD患儿3例。男2例，女1例，入院年龄1?3 个月，发病时间1?3 d,出生体重2. 4?3.0 kg,家族中无明确遗传史。 1.2诊断方法 主要结合临床症状、体征、常规实验室检查、嵌气相色谱质谱法(gas chromatography mass spectrometry, GC MS)分析(采集空腹晨尿标本滴于专用采尿滤纸上，瞭干后送 北京儿童医院遗传代谢室)进行诊断。 1.3治疗情况 均予饮食指导，包括停用母乳，予无乳糖和强化中链脂肪酸特殊奶喂养。另外加以 多种维生素药物(包括脂溶性维生素A、D、E、K)以及对症处理等。 2结果 2.1临床生化检查结果 3例患儿初诊时的实验室检查结果见表1。丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高或正常， 天冬氨酸氨基转移酶(AST)多升高且升高程度超过ALT。Y .谷氨酰转移酶(Y GT)>总 胆红素及直接胆红素明显升高，碱性磷酸酶多升高，总蛋白均降低，白蛋白多降低，血糖、 血尿素氮、血肌酐均降低，甲胎蛋白(AFP)均升高，凝血酶原时间均延长，1例血红蛋白(Hb) 低于正常。表1 3例患儿临床生化检查结果(略) 2.2其他辅助检查结果 3例患儿甲状腺功能检查结果均在正常范排除了先天性甲状腺功能减低症;血清甲? 戊型肝炎抗体、血FQ TORCH DNA均阴性;腹部B超检查，3例患儿肝脏肋下分别为3、5、 1 cm,脾脏肋下分别为0、0、3 cm,肝、脾内均无占位，总胆管均为1 mm;胆道99Tc核素 扫描检查3例患儿均排除了胆道闭锁。 1. 3 GC MS分析结果 GC MS分析显示:2例有半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸增高，1例有乳酸、半乳糖、半 乳糖酸、4羟基苯乳酸增高，3例均有苏氨酸增高、苏氨酸与丝氨酸的比例颠倒。 3讨论 citrin缺陷病是由于citrin功能不足，由此引发一系列生化代谢紊乱的一种遗传代谢 病，其病因是SLC25A13基因突变[4]。citrin缺陷可导致两种年龄依赖性的表型，在成人 称为CTLN2，而在婴儿则称为NICCD [5]。本资料中病例均为婴儿，故均属于后者。 citrin缺陷导致的NICCD临床表现多种多样，可表现为严重的肝内胆汁淤积、脂肪肝、 高瓜氨酸血症、高酪氨酸血症、半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向以及酮症低血糖[3]。 本组3例患儿，入院时年龄1?3个月，临床表现为生后不久均出现全身皮肤及巩膜黄疸，且 长时间不退，并出现肝大、肝功能异常。实验室检查结果提示血总胆红素、直接胆红素、Y GT明显升高;1例血碱性磷酸酶升高;2例AST升高程度较ALT为高;3例血糖降低，这 可能与胞浆中还原型烟酰胺腺嘌呤二核甙(NADH)大fi堆积有关[6]; 3例均有总蛋白降低， 2例白蛋白减少，这可能与胞楽中天冬氨酸不足有关[7];凝血酶原时间延长，这可能与肝 功能受损或维生素K吸收不良有关;3例均有血肌酐、尿素氮降低，AFP升高;尿GC MS 分析提示3例均有苏氨酸增高、苏氨酸和丝氨酸的比例颠倒，1例合并半乳糖、半乳糖醇、 半乳糖酸增高，1例合并乳酸、半乳糖、半乳糖酸、4羟基苯乳酸增高。另外，有学者发现 血氨基酸分析常有瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸增高[7]。 目前本病临床诊断率较低，且通过普通的实验室检查难以作出特异性诊断，确诊还需要 依靠基因鉴定。在临床工作中如对木病无认识，则很容易误诊为病毒感染、溶血性贫血、胆 道闭锁等疾病，因此了解本病的特征，有助于对不明原因黄疸疾病作出鉴别诊断。 木病的治疗包括停用母乳，予无乳糖和强化中链脂肪酸特殊配方奶喂养，并予各种维生 素药物及其它对症处理等。患儿临床上常表现为不能耐受空腹，因此需要频繁喂养，以防低 血糖的发生[5],避免因低血糖而导致死亡。另外，必须注意的是，大a碳水化合物或者静 脉应用甘油和果糖制剂都可以加重NICCD病情，甚至导致严重的脑水肿，而临床实践中发现 富含蛋白质和脂肪的食物具有改善症状的效果[6]。因此，本病饮食控制尤为重要。有文献 报道少数患儿最终需接受肝脏移椬治疗[8]，甚至夭折。本资料只有3例，患儿的预后情况 还有待进一步追踪、随访。 【参考文献】 [1] SONG Y Z, LI B X, CHEN F P，et al. Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: clinical and laboratory investigation of 13 subjects in mainland of China [J] • Dig Liver Dis， 2009, 41(9):683 689. [2] S0NG Y Z, LI B X, HAO H, et al. Selective screening for inborn errors of metabolism and secondary Methylmalonic Aciduria in pregnancy at high risk district of neural tube defects: a human metabolome study by GC MS in China[J]. Clin Biochem，2008, 41 (7 8): 616 620^ [3] OHURA T, KOBAYASHI K, TAZAWA Y, et ah Neonatal presentation of adult onset type II citrullinemia [J] . Hum Genet，2001，108(2):87 90. [4] 宋元宗，小林圭子.Citrin缺陷病[J].实用儿科临床杂志,2008，23 (20): 1564 1565, [5] 邱文娟，叶军，韩连书,等.citrin缺陷导致的新生儿肝内胆外淤积症12例临床和实 验室研究[J].临床儿科杂志，2007，25 (12): 986. [6] SAHEKI T, KOBAYASHI K. Physiological role of citrin，a liver type mitochondrial aspartate glutamate carrier, and pathophysiology of citrin deficiency [J] . Recent Res Devel Life Sci,2005, 3: 59 73, [7] 宋元宗，郝虎，牛饲美晴,等.citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症[J].中国 当代儿科杂志,2006, 8(2): 125 128. [8] TAMAM0RI A, 0KAN0 Y, OZAKI H, et al. Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency:severe hepatic dysfunction in an infant requiring liver transplantation [J] . Eur J Pediatr,2002,161(11):609 613,