广泛性焦虑症的治疗进展

广泛性焦虑症的治疗进展 发表时间：2010-01-29 发表者：喻东山 (访问人次：1034) 当评价广泛性焦虑症GAD疗效时，临床疗效总评量表（CGI）的疗效总评≤2分（有非常多或许多改善）或汉密尔顿焦虑量表（HAMA）分值下降50%定义为有效； HAMA分值≤7分（无或很少焦虑）定义为缓解；不符合GAD诊断（症状消退），各方面生活均回到病前功能，定义为恢复【1】。 一．普通GAD的治疗 ㈠治疗GAD的一线抗抑郁药南京脑科医院精神科喻东山 ⒈三环抗抑郁药：随机对照研究发现，丙咪嗪治疗GAD的疗效优于安慰剂，像苯二氮卓类药物（BZDs）一样有效，其中对反刍性担心特别有效【1】。但三环抗抑郁药不良反应大，目前已不广泛使用【2】。 ⒉文拉法辛：是美国食品药品管理局批准治疗GAD的第一种抗抑郁药。文拉法辛缓释剂治疗GAD病人的有效率比安慰剂高（67%：44%），缓解率也高（63%：9%）【1】。 ⒊度洛西汀：度洛西汀和文拉法辛都是5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双回收抑制剂，但度洛西汀的5-HT回收抑制=NE回收抑制，而文拉法辛的5-HT回收抑制＞NE回收抑制。美国食品药品管理局于2007年批准度洛西汀治疗GAD。 3项研究用度洛西汀灵活剂量（60～120mg/d）治疗GAD 10周，其中2项研究与安慰剂和文拉法辛比较，结果发现，度洛西汀和文拉法辛比安慰剂显著改善HAMA总分和Sheehan残疾量表评分。度洛西汀的疗效在第1周时就与安慰剂分离，而文拉法辛的疗效则到第2周才与安慰剂分离【3】。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。 ⒋帕罗西汀：美国食品药品管理局已批准帕罗西汀治疗GAD。帕罗西汀治疗GAD的有效率比安慰剂高（62%～68%：46%～47%），缓解率也高（30%～60：20%～22%）【1】。 ⒌舍曲林：帕罗西汀治疗GAD的疗效较为明确。一项对照试验表明，舍曲林治疗GAD的疗效与帕罗西汀无显著差异，提示舍曲林治疗GAD 也有效【1】。 ⒍艾司西酞普兰：美国食品药品管理局已批准艾司西酞普兰治疗焦虑症【2】。几项研究表明，艾司西酞普兰治疗GAD的有效率比安慰剂高（43%～48%：33%），但另一项研究认为这两种药等效【1】。 ㈡ BZDs ⒈性能：已证明，阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定和安定治疗GAD有效，效量类似认知行为治疗（CBT），1周显效，主要是减轻躯体症状而不是反刍性担心，但到治疗4～6周时，BZDs的效应与安慰剂无显著差异。尽管氯硝西泮治疗GAD的随机对照研究尚不可用，但临床上已被广泛使用【1】。 ⒉滥用：一项研究检查了2440例医疗补助病人，这些病人因各种原因服BZDs至少2年，安定等效剂量仅为10mg/d，逐渐增至高剂量的率仅1.6%【2】。故BZDs滥用的危险性可能被夸大。尽管酒精和其他物质滥用者易感BZDs滥用，但无酒精或其他物质滥用者则不易感BZDs滥用。 ㈢丁螺环酮 几个研究证明，丁螺环酮对GAD有益，但效果不大一致，不像期望的效果那样强。不如文拉法辛缓释剂或羟嗪有效，既往用过BZDs的病人再服丁螺环酮，效果较差【1】。目前，丁螺环酮很少单用于GAD，仅作为惊恐障碍、GAD或社交恐怖症和共患抑郁症的强化治疗，并用于抗抑郁药引起的性功能障碍【2】。 ⒈比安定：4周双盲试验显示，安定和丁螺环酮治疗GAD比安慰剂显著有效（P＜0.001），在治疗4周末， HAMA总分平均下降安定组为11.5分，丁螺环酮组为9.7分，安慰剂组为3.7分，安定对躯体症状更有效，丁螺环酮对认知和人际问题更有效【3】。 ⒉比阿普唑仑：对94例门诊病人的6周、双盲、随机试验表明，阿普唑仑和丁螺环酮比安慰剂的HAMA总分下降更多（P＜0.05），其中服阿普唑仑治疗第一周就明显有效，而丁螺环酮则是逐渐起效【3】。 ㈣BZDs与抗抑郁药治疗GAD的差别 BZDs与抗抑郁药均治疗GAD，其疗效差别见表1。 ㈤GAD共患抑郁症的治疗 ⒈丙咪嗪比安定：Rickels的安慰剂对照研究给230例GAD病人服丙咪嗪、曲唑酮或安定治疗，结果发现，当GAD共患抑郁症时，丙咪嗪和曲唑酮比安定有效【3】。 ⒉文拉法辛比氟西汀：给共患或不共患GAD的重性抑郁症（MDD）病人进行双盲、安慰剂对照研究，结果发现，文拉法辛缓释剂比安慰剂治疗焦虑有效，而氟西汀则不比安慰剂有效【3】。提示文拉法辛比氟西汀治疗GAD疗效好。 ⒊甲基吡啶铬比安慰剂：给15例不典型抑郁症病人进行8周双盲、安慰剂-对照、随机临床试验，该样本的87%（N=13）为不典型抑郁症共患GAD，结果发现，共患样本服甲基吡啶铬比服安慰剂的有效率高（75%：40%，效量=0.71），缓解率更高（75%：20%，效量=1.17）【3】。 ⒋回避药物： GAD共患双相障碍的病人服抗抑郁药，可引起情感不稳、躁狂发作和循环发作【4】，应避免，必要时抗抑郁药加用心境稳定剂治疗【2】。 ㈤缓解和复燃因素 ⒈缓解因素：共患C簇（如焦虑、回避、依赖、强迫性）人格障碍、与配偶或亲属关系差、共患MDD、伴场所恐怖的惊恐障碍或物质使用障碍的GAD病人缓解率低，女性比男性缓解率低，但一旦女性缓解，则较少复燃【5】。相反，起病年龄较大和心理社会损害较轻的GAD病人缓解率高【5】。 ⒉复燃因素：⑴未完全缓解：一项研究证明，未完全缓解比完全缓解的GAD病人复燃率高【2】；⑵停药：GAD治疗4～6周就停抗焦虑药， 1年内复燃率60%～80%；治疗6个月突然中断丁螺环酮，1个月内复燃率25%【3】。 二．难治性GAD的治疗 难治性GAD可用BZDs联合抗抑郁药治疗，或在BZDs或抗抑郁药基础上，添加抗抽搐药、不典型抗精神病药、治疗GAD的二线或三线抗抑郁药、利鲁唑、艾司佐匹克隆或羟嗪【2】。 ㈠抗抽搐药 ⒈普加巴林：普加巴林是一种α2δCa2+通道调节剂。几项大型、随机对照试验证明，普加巴林治疗GAD比安慰剂有效，对精神和躯体症状效果都好【1】，第1周起效，最终疗效与BZDs相似。在欧洲，普加巴林已作为治疗GAD的适应征，但在美国，普加巴林不作为治疗GAD的适应征。 ⒉加巴贲丁：该药在结构上与普加巴林相似。病案报告加巴贲丁治疗GAD有效，但随机对照研究加巴贲丁治疗GAD的效果尚不清楚【2】。 ⒊噻加宾：是一种选择性γ-氨基丁酸回收抑制剂，可增加突触γ-氨基丁酸可用性。一项随机对照研究证明，噻加宾治疗GAD有效，但后来3项随机对照研究的联合未证明其有效，不支持噻加宾是一种广泛有效的抗焦虑药。 ㈡抗精神病药 临床医生相信，典型和不典型抗精神病药均可治疗焦虑。其中不典型抗精神病药阻断5-HT2A受体，抗焦虑，治疗第1～2周就起效。但在美国，这种使用未获批准。 ⒈典型抗精神病药：典型抗精神病药已用于抗焦虑多年，美国食品药品管理局已批准三氟拉嗪短期治疗非精神病性焦虑，但因典型抗精神病药的锥体外系反应和迟发性运动障碍顾虑，临床上限制其使用。 ⒉．利培酮：Brawman-Mintzer等（2005）筛选40例用抗焦虑药至少4周仍有症状的GAD病人（HAMA总分≥18分和临床大体印象严重度得分中度以上），然后随机加服利培酮0.5～1.5mg/d或安慰剂，治疗5周，利培酮比安慰剂显著改善焦虑的核心症状， HAMA总分及其精神焦虑因子分均下降（P分别等于0.034和0.047）【6】。但Pandina等（2007）研究并未发现利培酮与安慰剂有显著差异【7】。现认为，利培酮辅助治疗难治性GAD可能有效【1】。 ⒊奥氮平：Pollack等（2006）针对46例氟西汀20mg/d治疗6周仍有症状的GAD病人，随机加服奥氮平（8.7±7.1）mg/d（N=24）或安慰剂（N=22），治疗6周，奥氮平比安慰剂有效率高，缓解率倾向为高（P=0.1）【8】。故奥氮平辅助治疗难治性GAD可能有效【1】。 ⒋奎硫平：Katzman等（2008）针对40例传统药物治疗12周（足量至少8周）未缓解的GAD病人，加用奎硫平平均386mg/d，治疗12周，HAMA总分显著下降（29.8±9.0：9.0±10.2，P＜0.001），缓解率72%。但Simon等（2008）却得到阴性研究结果【9】。看来，奎硫平有望成为难治性GAD的辅助药物【1】。 ⒌阿立哌唑：Hoge等（2008）针对足量传统药物至少8周仍有症状的GAD（N=13）或惊恐障碍（N=10）成人，添加阿立哌唑治疗8周，结果显著降低CGI量表分（P＜0.001）,3例因镇静、胸部不适和坐立不安而分别断药，表明阿立哌唑辅助治疗GAD可能有效【10】。 ㈢治疗GAD的二线或三线抗抑郁药 ⒈安非他酮缓释剂：随机对照研究表明，安非他酮缓释剂治疗GAD的缓解率比艾司西酞普兰高（63%：39%），应对能力强【1】。 ⒉西酞普兰：一项回顾性病例系列发现，西酞普兰治疗GAD病人，85%的有效【1】。GAD老人用西酞普兰治疗也有效【3】。 ⒊米氮平和曲唑酮：开放标签研究表明，GAD病人服米氮平治疗，80%的有效。曲唑酮治疗GAD的功效类似于安定，但有思睡不良反应【1】。 ㈣其他药物 ⒈利鲁唑：临床前和临床证据表明，焦虑病人的谷氨酸能亢进，利鲁唑抑制突触前膜的谷氨酸释放，已用于治疗GAD的研究。18例门诊GAD病人开放标签服利鲁唑，治疗8周， 67%的有效，44%的缓解。不良反应包括失眠、镇静、口干和恶心，有的肝酶一过性升高。因利鲁唑药价太贵，故很难推广使用【2】。 ⒉艾司佐匹克隆：许多GAD病人有失眠，治疗失眠可改善焦虑。一项研究给GAD病人先服SSRIs艾司西酞普兰10周，然后随机双盲添加艾司佐匹克隆（N=294）或安慰剂，治疗8周，最后2周又将艾司佐匹克隆换成安慰剂，结果发现，艾司佐匹克隆组比安慰剂组显著改善睡眠和白天功能（P＜0.05），降低HAMA总分，即使在剔除HAMA的睡眠项后依然如此（P＜0.05），中断艾司佐匹克隆后，这种改善依然存在【2】。 ⒊羟嗪：随机对照试验发现，羟嗪治疗GAD的功效优于安慰剂，类似于丁螺环酮，但临床用药经验不足【1】。 ㈤剂量范围 国际精神药理系统规则方案提出了药物治疗GAD的剂量范围，见表2。药物治疗应从该范围的下限开始，逐渐增至不良反应成为问题或见效为止。老人、内科疾病或正服其他药物的病人需谨慎使用。相反，难治性GAD的健康病人可能需较大剂量【3】。 三．选药顺序 加拿大精神病学会（2006）提出，治疗广泛性焦虑症（GAD）的一线药物为帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林或文拉法辛缓释剂。由于美国食品药品管理局（2007）已批准度洛西汀治疗GAD，相信到了2009年，加拿大精神病协会也会将之列为治疗GAD的一线药物；二线药物为阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定、安定、安非他酮缓释剂、丁螺环酮、丙咪嗪和普加巴林；三线药物为米氮平、西酞普兰、曲唑酮、羟嗪、辅助用奥氮平和利培酮。不推荐用心得安，一项随机对照研究发现，心得安治疗GAD 3周，不比安慰剂更有效【1】。 ⒈一线药物：当治疗GAD时，先用一种一线药物，如部分有效，则加足剂量，评价依从性，如果足量足程（8～12周），还是部分有效，或不良反应不能耐受，则换一种一线药物，如起初用一种SSRI，这时可换一种SSRI，或SNRIs【1】。 ⒉二线药物：尽管BZDs是二线药物，但如果激越或焦虑严重，BZDs可用于任何时间，能短期治疗最为理想，必要时照样用于长期治疗【1】。 ⒊三线药物：如果一线和二线药物已单用和联用过，也足量足程了，还是无效，应评价是否共患内科和精神疾病（如甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、隐蔽性物质滥用或双相障碍），因为这些疾病可能影响疗效。如共患，同时治疗共患疾病，如不共患，可使用三线药物【1】。 四． CBT 当初，CBT治疗GAD主要是松弛治疗；后来，又添加了认知干预，包括5个组分。 ⒈教育：告诉病人，GAD常见有担心和躯体症状；解释治疗GAD的CBT程序；推荐有关的自助阅读。 ⒉评价“担心”：GAD病人相信“担心”有助于解决问题，故要评价“担心”的价值。例如，担心真的能解决问题吗？真的能为不幸做出准备吗？评价这些事件引起的伤害性，引起负面后果的可能性；评价不确定性、不可耐受性和完美性问题【1】。 ⒊面对（原译为暴露）：⑴对担心的事件进行形象性描述，想像害怕的灾难（如家人生病或死亡、经济灾难、工作或学习失败）；⑵废除不现实的安全行为（如坚决要求家人打电话，说他已安全到达），废除因担心而反复寻求保证；⑶学会耐受（而不是回避）焦虑体验【1】。 ⒋情感调节：⑴GAD病人对各种挑战都很担心，但不努力去解决问题，不寻找解决问题的方法，故解决问题的能力很差。针对这些挑战，医生应提供解决问题的方法；⑵GAD病人过度唤醒，倾向晚睡晚起，故应处理好睡眠问题，安排适当的作息时间；⑶处理人际问题，但人际紧张者用CBT效果较差；⑷关注生活方向和目标，有地享受生活，增加心理幸福感【1】。 ⒌预防复燃：当面对担心问题（如家人患重病、经济受威胁）时，准备应对即将到来的焦虑期【1】。 认知干预的核心可归为⑴从认识上衰减担心；⑵用脱敏衰减担心；⑶用解决问题衰减担心；⑷用享乐衰减担心。 ㈡应用 ⒈用法：当治疗具体的GAD病人时，经常只需用认知干预的一个组分。最近一项再分析提示，同时用2个以上的组分疗效更好。当CBT治疗效果有限时，可加用药物治疗；当药物治疗效果有限时，可加用CBT治疗【1】。目前无证据支持，需要CBT联合药物去常规治疗GAD。 ⒉效果：再分析证明，CBT治疗GAD比不治疗和非特异性心理治疗有效，效量类似抗抑郁药。个体和团体CBT都有效，这种疗效倾向维持半年到2年【1】。 五．维持治疗 在12年期间，GAD的缓解率为58%（记作60%），缓解以后又复发率为45%（记作1/2），GAD病人在12年内， 74%（记作3/4）的时间都在疾病中度过【5】。故GAD是一种波动性病程的慢性障碍，多数病人无长时间的缓解，需要维持治疗。 ㈠维持原则 ⒈维持时间：GAD病情需要维持多长维持，就维持多长时间，严重慢性焦虑达许多年的病人，需要长期维持。如果无损害性不良反应、误用或物质滥用证据，可长期辅助维持BZDs， BZDs治疗GAD病情缓解后，至少维持1年。 ⒉停药风险：停药半年～1年，20%～40%的GAD病人复燃，提示常需长期治疗。如果实在想停药，可每周减量10%～20%，此间加用CBT【1】。 ㈡维持种类 ⒈帕罗西汀：566例GAD病人服帕罗西汀治疗8周有效，然后随机分配服帕罗西汀或安慰剂24周，结果帕罗西汀比安慰剂显著降低复燃率（11%：40%）【3】。 ⒉艾司西酞普兰：375例GAD病人用艾司西酞普兰开放标签治疗12周，有效，然后随机分配服艾司西酞普兰或安慰剂再治疗76周（约1年半），艾司西酞普兰组比安慰剂组显著降低复燃率（19%：56%）【3】。 ⒊文拉法辛： Mongomery报告，GAD病人服文拉法辛缓释剂治疗8周，61%的不完全缓解，到治疗半年时完全缓解，而安慰剂仅39%的完全缓解【2】。 ⒋度洛西汀：GAD病人用度洛西汀开放标签治疗16周，然后随机分配服度洛西汀或安慰剂26周（约半年），结果度洛西汀比安慰剂显著降低复燃率（14%：42%）【3】。 ⒌奎硫平：433例GAD病人开放标签服奎硫平缓释剂4～8周，然后随机分配服奎硫平缓释剂或安慰剂52周（约1年），结果奎硫平比安慰剂显著降低复燃率（11%：39%）【3】。 上述研究表明，至少帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀和奎硫平对GAD维持治疗有效。 ㈢不良反应 在治疗GAD期间，几类药物的不良反应见表3。值得注意的是：SSRIs对体重增加的可变效应，即有的引起体重增加，有的不引起体重增加，而在我们既往印象中，SSRIs是不引起体重增加的。三环抗抑郁药在我们平常的印象中是引起镇静的，其实也可有激越效应。