微量元素铬的研究进展

微量元素铬的研究进展 ? 372?国外医学卫生学分册2006年第33卷第6期 [15] [16] [17] [18] [19] HajjarIM,GrimCE,KotchenTA.Dietarycalciumlowers theage-relatedriseinbloodpressureintheUnitedStates: theNHANESIIIsurvey[J].ClinHypertens(Greenwich), 20o3.5(2):l22.126. ZhaoL,StanderJ,YanLL,eta1.Bloodpressure differencesbetweennonhemandsouthernChinese:roleof dietaryfactors:theInternationalStudyonMacronutrients andBloodPressure[J].Hypertens,2004,43(6):1332. 1337. CharhonKE,SteynK,LevittNS,eta1.Dietandblood pressureinSouthAfrica:Intakeoffoodscontaining sodium,potassium,calcium,andmagnesiuminthree ethnicgroups[J].Nutr,2005,21(1):39.50. GiilmanMW,Rif缸一ShimanSL,K1einmanKP,eta1. MaternalcalciumintakeandoffspringbloodpressurelJJ. Circul,2004,110(14):1990—1995. 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374?国外医学卫生学分册2006年第33卷第6期 chmmodulin稳定性很差,在温度升高的条件下极易 被水解. 1.3.3chromodulin的生物学功能和作用机制 大鼠脂肪细胞的胰岛素剂量反应研究已经证实 了chromodulin的生物活性.动力学试验表明n: chmmodulin最显着的特点是加强胰岛素对葡萄糖向 二氧化碳和脂肪的转化,这种升高胰岛素活性的作 用是在没有增加胰岛素浓度的前提下发生的. chmmodulin对胰岛素的刺激作用与其铬含量成正 比.膳食中补铬后,对葡萄糖在大鼠脂肪细胞内的 转运以及胰岛素剂量效应两方面的研究暗示了铬在 chmmodulin信号转导方面的作用?.通过 chmmodulin对大鼠脂肪细胞磷酸酯酶和磷酸激酶活 性的激活和抑制的全面观察得出了它的两个方面的 作用,一方面是对细胞膜上的磷酸酪氨酸磷酸酶微 弱的激活作用;另外一个更有意义的作用是对胰岛 素受体酪氨酸激酶的胰岛素敏感性刺激作用?. 特别应该指出的是,在胰岛素浓度为100nmol/L的 条件下,把chromodulin加到大鼠脂肪细胞膜或分离 的胰岛素受体上会引起蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性 的剂量依赖性刺激作用增强8倍,而在没有胰岛素 的情况下就不能观察到此现象.在解离常数 (Km's)为250875pmol/L范围内,这种剂量依赖性 刺激作用可以使chmmodulin与胰岛素受体结合的 非常紧密.通过一个已经催化激活的胰岛素受体8. 亚单位的片断可以观察到chmmodulin结合位点可 能定位在激酶活性位点上或其附近u'.因此在激 活胰岛素受体蛋白激酶的活性过程中,研究者认为 chmmodulin中的铬起到了非常重要的作用.比较特 殊的一点是:chromodulin通常是以脱辅基不含铬的 形式(apoehromodulin)存在于胰岛素依赖型细胞的胞 质和胞核中,且有极强的结合能力(结合常数k=1 ×10,希尔系数n=3.47)?,很容易与铬离子结 合.当它与4个铬离子结合后,形成holochmmodulin (全铬调素),达到最大活性.当用滴定法在 apoehromodulin中加入铬时,可以完全恢复其激活激 酶活性的能力. 上述研究结果以及对chromodulin在葡萄糖应 答方面的研究使人们认识到,chromodulin可能是以 胰岛素信号自身扩增机制的一部分来起作用的.该 机制是:为了适应血糖水平的升高(例如餐后),胰岛 素迅速释放人血.人血后胰岛素结合一个外周的跨 膜蛋白胰岛素受体a亚单位,引发胰岛素受体的构 象改变;受体对它的8.亚单位内部上的酪氨酸残基 自身磷酸化?后使受体激酶活性增强,激活的胰岛 素受体引起铬从血液向胰岛素依赖型细胞的方向移 动,之后铬与细胞内的apoehromodulin发生结合,这 导致了活性holochmmodulin具有多核的铬携带体的 产生.新产生的holochmmodulin能够结合胰岛素受 体,帮助其维持活性构象,进一步增强了受体激酶活 性,放大了胰岛素的信号.铬在血液中转移时是由 转铁蛋白(transferrin,Tf)携带的,并且apochmmodulin 自身不能结合胰岛素受体也不能激活受体激酶活 性.当血液中胰岛素浓度降低同时受体信号传导必 须被终止时,受体的构象产生松弛现象,导致 holochromodulin从胰岛素依赖型细胞中消失.实验 检测过程发现,当机体摄人糖类和胰岛素后,尿铬浓 度升高,表明尿铬主要是以chromodulin的形式从体 内排出]. 2铬在体内的转运机制 研究认为,转铁蛋白可能在铬的转运过程中起 到了决定性作用.转铁蛋白是一类分子量大约为 80kDa的血清蛋白,它有供Fe3结合的金属位点,因 此对Fe3有特异的选择性.在中性或偏碱性的环 境下可以与2个铁离子紧密结合.然而转铁蛋白携 带30%左右的铁离子后就会饱和,因此还可以携带 其它的金属离子?.放射性研究发现,在血液中加 入放射性铬后,可以发现转铁蛋白携带了cr3,其 它蛋白如白蛋白也出现了携带铬的情况,因此, 转铁蛋白与铬的转运有关.近来关于胰岛素对铁转 运的影响和血色素沉着症,肝铁超负荷,糖尿病三者 之间关系的报道提示,转铁蛋白是铬的最主要转运 载体.转铁蛋白受体在细胞膜上循环时对胰岛素非 常敏感,胰岛素水平升高可以刺激转铁蛋白受体从 小囊泡到细胞膜上运动.细胞表面的这些受体 可以结合饱和的转铁蛋白,之后会经历一个吞噬作 用的过程,吞噬过程发生在新形成的小囊泡内的酸 性条件下,并伴随着金属的释放.在这些研究结果 的基础上,学者们提出了一种铬转运的可能机制:胰 岛素水平的升高会增加转铁蛋白的转运,结合铬的 那部分转铁蛋白的转运也随之增加,铬转运的过程 是从血到胰岛素敏感型细胞最终结合到 apochmmodulin上.成人糖尿病患者常常发生肝铁 国外医学卫生学分册2006年第33卷第6期?375? 超负荷的现象,肝铁超负荷引起了转铁蛋白携带铁 能力的增强,这就使之携带的铬大大减少,因此患者 血铬水平降低,尿铬损失增加,最终导致了胰岛素抵[1O] 抗和糖尿病的发生. 3结语 从分子水平考察铬的营养机制已经取得了很大 进展,但还有许多问题亟待解决.例如,对于 chromodulin的兰维结构还不是非常清楚,在体内探 讨它对胰岛素受体激酶活性的激活作用也需要进一 步证实;关于chromodulin在胰岛素信号扩增机制中 所起的关键作用方面的假设还需要更多的理论研究 来支持,这些研究成果可以帮助人们更好地理解铬 与糖脂代谢之间的关系. 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