艾滋病治疗药物的研究进展

                艾滋病治疗药物的研究进展                             摘 要： HIV整合酶是病毒DNA复制所必需的3个基本酶之一,是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir(MK-0518,Isentress)的分子靶标.HIV整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物.对HIV整合酶抑制剂的研究进展进行了综述,为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考.      关键词 ： HIV 蛋白酶抑制药;；H IV 整合酶抑制剂; H IV 融合抑制剂; 新作用机制药物； 新结构药物；综述 在当今社会,严重危害人类健康、 令人谈之色变的传染性疾病莫过于艾滋病。艾滋病的全名为  获得性免疫缺陷综合征!是由人类免疫缺陷病毒感染引起的全身性免疫功能丧失综合征。自美国 1981 年诊断出首例艾滋病病人以来,艾滋病病毒在全球范围内的传播速度惊人,已有200 余个国家和地区受到艾滋病的严重威胁。根据联合国艾滋病规划署公布的最新统计数据, 仅2007 年一年, 艾滋病就造成了 210 万人死亡, 并新增250 万HIV 感染者。目前全球艾滋病病毒携带者和艾滋病病人总数达3 320 万, 其中南亚和东南亚成为继撒哈拉以南非洲之后的第二重灾区,防艾抗艾形势严峻。 20 世纪 90 年代以来,随着人类对病毒及其感染过程的分子生物学研究的不断深入, 以及药物研发技术的不断创新, 抗病毒药物有了突飞猛进的发展,尤其是抗HIV 的药物。自 1987 年第一个治疗HIV 感染的药物齐多夫定被美国FDA 批准上市以来, 迄今为止疗艾滋病的药物已发展到31个品种, 是抗病毒药物发展史上进展最迅速的药物。尤其是近两年,新型抗艾滋病药物不断问世,为已产生抗药性或感染变异病毒的艾滋病病人提供了新的治疗途径和更多的选择,有效地控制了艾滋病的发展进程。 1  艾滋病治疗药物的作用机制 抗艾滋病药物的作用机制是阻断H IV 生命周期的某一个或几个关键步骤,从而抑制病毒的复制和感染。HIV-1感染的第一步是病毒粒子与宿主细胞面受体结合并穿透细胞膜,在靶细胞的细胞质中脱去蛋白质外壳,释放出基因RN和逆转录酶( r everse t ranscriptase, RT ) , 然后在逆转录酶的催化作用下, 病毒RNA 逆转录成前病毒DNA。前病毒 DNA 与病毒编码的整合酶( inte _gr ase, IN) 结合, 形成前整合复合物( preintegr at ioncomplex, PIC) ,并被移位进入细胞核。病毒 DNA在细胞核内被整合酶整合进入宿主细胞的染色体,利用宿主细胞已有的基因复制和蛋白表达系统进行复制。病毒的蛋白酶( protease, PR)将基因表达产生的多聚蛋白裂解, 变成各种有活性的结构和功能蛋白,与复制的遗传物质 RNA 组装成为成熟的子代病毒,释放出来进一步感染更多的体细胞。 2  全新作用机制的抗艾滋病新药——HIV -1 进入抑制剂和整合酶抑制剂 目前,全球研究得最热并获得成功的、 具有新作用机制的抗艾滋病新药主要集中在 HIV-1 进入抑制剂和HIV-1 整合酶抑制剂两个领域。2003 年第一个融合酶抑制剂恩夫韦地( enfuvirt ide, 又称T_20,商品名 Fuzeo n) 问世, 打破了 10 多年来抗艾滋病药物市场由逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂一统天下的局面, 为越来越多产生抗药性的 HIV 感染者带来了福音。2007 年辉瑞公司的 CCR5 抑制剂maraviroc , 以及默克公司的整合酶抑制剂ralteg ravir相继获得 FDA 的上市批准,成为具有全新作用机制的抗艾滋病新药,它们将显著改善现有的HIV 晚期治疗效果, 且很可能会由此引发和带动更多的联合治疗新药的产生。HIV-1 与细胞的融合或称 HIV-1进入细胞的过程分为 3步, 首先病毒需要与宿主细胞表面的受体 CD4 结合以附着在细胞上( v i r al at_tachment ) ,再与细胞的跨膜辅受体相互作用( core_ceptor interact ion) , 然后与细胞膜融合( fusion) 后才能进入细胞。打个形象的比方,这就像 HIV 首先抓住一个叫 CD4 受体的门把手, 再抓住另一个叫CCR5受体的门把手, 之后它就可以开门进入细胞了。那些作用于开始两个步骤的药物被称为进入抑制剂( ent ry inhibi tor) ,作用于第三个步骤的药物则被称为融合抑制剂( fusion inhibito r)。HIV-1 进入抑制剂由于在细胞外起作用, 具有毒性小、 疗效高、不易产生抗药性等优点, 因此是目前研究最活跃的新型抗艾滋病药物。迄今为止,已有7 种 HIV-1 进入抑制剂进入临床研究,其中融合抑制剂恩夫韦地 已于 2003 年 3月被FDA 批准上市, 成为第一个商业化的 HIV_1进入抑制剂。它通过与病毒被膜上的糖蛋白 g p41结合,从而阻断融合的发生。业内人士广泛认为,恩夫韦地的问世是艾滋病治疗机制的一大进步,其独特的作用机制是阻止HIV-1 粒子与宿主的CD4+受体结合, 从而阻止细胞融合。由于它在细胞外发生作用,因此没有一般抗艾滋病药物所具有的副作用,是比较安全的,而且对于那些对其他抗 HIV 治疗产生多重抗药性的病人显示非常好的疗效。但恩夫韦地是一个含36 个氨基酸的合成多肽,因此其不足之处有3 点:一是注射给药, 使用不方便;二是大部分病人会产生注射位点反应, 即在注射区域出现红肿和疼痛;三是价格昂贵,它是迄今为止最贵的抗HIV 药物。趋化因子受体( chemokine receptor) CCR5 属于跨膜G 蛋白偶联受体,它是HIV-1 进入宿主细胞必需和主要的辅受体( corecepto r) , 而CCR5_32 缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应, 并对HIV_1 的感染表现出显著的抵抗能力, 因此 CCR5抑制剂的研究已成为当前开发抗艾滋病新药的一大研究热点。美国辉瑞公司开发的小分子 CCR5拮抗剂 maraviroc  于 2007_08_06 被FDA 批准上市, 美国先灵葆雅研究所研发的小分子化合物vicriviroc( SCH_D) 作为 CCR5 拮抗剂具有非常好的口服活性,也进入III期临床研究中。CCR5抑制剂的作用不是在白细胞中直接对抗HIV,而是通过阻断病毒进入细胞的主要途径( 辅受体CCR5) ,从而阻止病毒进入未受感染的细胞。 Bristo l _Myers Squibb 公司的研究者则发现了可以抑制病毒进入细胞的第一步骤的小分子化合物——BMS_488043,该药物可以特异性地与病毒被膜上的 g p120 蛋白关键位点相结合, 阻断病毒gp120 蛋白与靶细胞 CD4 受体的结合,达到阻止病毒进入人体免疫细胞的目的。Tanox 公司研发的进入抑制剂T NX_355 也是一个 CD4 受体抑制剂, 是一个单克隆抗体,目前处于%期临床研究阶段。与以往的抑制病毒自我复制的药物不同, 这种HIV-1 进入抑制剂可以阻止艾滋病病毒进入人体细胞。专家称, 新药物比起现在使用的药物具有明显的优势:它们使用方便, 毒性更低,而且特别适于那些已对现有药物产生抗药性的病人。另外, 这种药物有可能用于预防 HIV 感染。抗艾滋病化学疗法的另一研究热点是以HIV-1复制所必需的3 大基本酶之一的整合酶作为靶向目标。逆转录病毒DNA 在整合酶的催化下插入宿主染色体内,利用宿主细胞基因复制的机器和原料完成H IV 的复制和感染。而且HIV-1 整合酶以单一的活性部位与病毒和宿主两种不同构象的DNA 底物作用,有可能限制HIV 对整合酶抑制剂药物产生抗药性。加之整合酶只存在于病毒中, 哺乳动物类均无对应酶,因此整合酶成为大有前景的抗HIV 药物设计的新型靶向目标。 在大量合成的小分子H IV-1 整合酶抑制剂中,芳基二酮酸结构是最有前景的药效团, 第一个进入临床研究的 HIV-1 整合酶抑制剂S_1360 就是一个芳基二酮酸化合物。为了提高生物相容性和代谢稳定性,已研究衍生出多种多样的芳基二酮酸生物电子等排体结构化合物。最终,默克公司发展的基于芳基二酮酸生物电子等排体结构的整合酶抑制剂ralteg ravir获得美国 FDA 的批准,于2007年10_月12日 正式作为抗艾滋病药物进入临床使用。与以往抗艾滋病药物不同的是, raltegravir是通过抑制整合酶达到抗HIV 效果的。尽管现有的蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂同样可以抑制HIV 复制,但对这些药物产生抗药性或感染变异病毒的艾滋病病人来说, r altegr avir 无疑提供了一种新的治疗途径和选择。目前, 另一个整合酶抑制剂eliv i tegravir ( GS_9137, 由 Gilead Scienses 开发) 也已处于%期临床研究阶段。 除此之外, 靶向病毒成熟环节的 HIV 成熟抑制剂( maturat io n inhibitor) 也是大有前景的新型抗艾滋病候选药物。美国 Panacos 公司的H IV 成熟抑制剂 bev i r imat ( PA_457) 目前已完成了%期临床研究,有望进入∃期临床试验。Bev i r imat 就是通过抑制HIV 的 Gag 蛋白切割的最后一步来阻止 HIV的成熟,导致生成的病毒粒子在结构上有缺陷, 因此不具有传染能力。这些新型抗艾滋病药物由于拥有不同于以往抗艾滋病药物的全新作用机制,因此在一定时间内会有效抵抗对其他药物抗药的HIV 感染。       总之,对抗HIV 感染的化学治疗在最近几年获得了突飞猛进的发展, 尤其是新作用机制的全新结构抗HIV-1 药物的问世, 为越来越多经历长期药物治疗而产生抗药性的病人带来了新的治疗希望。它们实现了机制上的突破, 扩大了抗艾滋病药物的选择范围,可能在其他药物的辅助下更好地控制艾滋病病毒在人体中的复制, 从而完善艾滋病的治疗。可以预期,这些新结构、 新机制药物品种的问世, 将会引发和带动更多的联合治疗新药的产生。因为包含这些新型药物的多重组合疗法可以靶向不同的蛋白质或者同一蛋白的不同位点, 不但具有协同作用而提高疗效,而且可以大大降低病毒发展抗药性的风险, 并降低治疗剂量, 减少毒副作用。所以,利用这些新型药物开发固定剂量多组分复方制剂,将是 未来抗艾滋病药物的一个重要发展方向。 [参考文献] [ 1] Joint Uni ted Nat ions Program me on HIV/ AIDS and World H ealth Orgniz at ion. 2007 AIDS epidemic updat e [ EB/ OL ] . 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