福莫司汀的合成及其无菌粉的制备

福莫司汀的合成及其无菌粉的制备 福莫司汀的合成及其无菌粉的制备 潘波 (上海新亚药业有限公司上海201209) 摘要本文概述了抗肿瘤药物福莫司汀的理化性质及其临床应用和药物动力学特 征,并介绍了福莫司汀 的合成和无菌精制得到注射用福莫司汀粉末的过程.所得产品符合药品质量. 关键词福莫司汀合成无菌精制抗肿瘤 中图分类号:R97文献标识码:B文章编号:1006—1533(2006)07—0316—02 福莫司汀是由法国施维雅公司研制开发的亚硝基脲类 抗肿瘤药,商品名为"武活龙"…,化学名称为(土)一二乙 基{1_[3一(2一氯乙基)一3一亚硝基脲]乙基}磷酸酯,分 子量315.69,外观为淡黄色结晶性粉末. 福莫司汀具有烷基化,氨甲酰化以及实验性广谱抗肿 瘤的活性,其化学结构含有一个丙氨酸的生物电子等配体 (氨基一1一乙基磷酸),因此药物分子容易穿透细胞及通 过血脑屏障,用于治疗原发性恶性脑肿瘤和播散性恶性黑 色素瘤(包括脑内部位).人体静脉输注本品后,血浆消除 动力学呈单指数或双指数消除,终末半衰期短,药物分子几 乎完全被代谢,血浆蛋白结合率低(25%一30%). 本文介绍福莫司汀的合成和无菌精制的工艺过程. 1福莫司汀的合成? 福莫司汀的合成路线如图1所示. 一 . /叫IICH {COClC 2H50一! OCI o\//()(J P一CH—NH—C--SH--CH2Ctt2C1 cjo/ I.\一 }0一 一 cHjo/i.一 图1福莫司汀的合成路线 1.1乙酰基磷酸二乙酯(I)的制备 将2kg(13.2mo1)亚磷酸三乙酯投入置于水浴中的 3000mL三颈瓶,开启搅拌,于(35土2)?缓慢滴加1036g (12mo1)乙酰氯.滴加完毕,在20—25~C搅拌24h.反应完 316 全后搅拌下减压蒸馏,收集78—84oc/(4oo土50)Pa的馏 分,得淡黄色油状物1084g(6.02mo1),收率为50.17%. 1.21一肟基乙基磷酸二乙酯(?)的制备 将1048g(15.1mo1)盐酸羟胺,719mL(8.9mo1)吡啶, 1506mL无水乙醇投入3000mL三颈瓶,搅拌下将1084g (6.02mo1)乙酰基磷酸二乙酯缓慢滴加到上述反应混合液 中,控制反应液温度在20—25?.滴加完毕,于20—25? 搅拌48h.反应完全后于40—45?减压蒸馏除去溶剂.将 一 定量的稀盐酸缓慢加入到油状物中,用二氯甲烷分3次 提取,合并有机层.将有机层在30—35?减压蒸馏除去溶 剂,得浅黄色油状物763g(3.91mo1),收率为65%. 1.31一氨基乙基磷酸二乙酯(?)的制备 将1017g(15.55mo1)锌粉,7825mL甲酸投入101300 mL反应瓶,搅拌下将水浴升温至60?,再将763g(3.91 mo1)1一肟基乙基磷酸二乙酯滴加到上述反应混合液中,控 制反应温度60—65?.滴加完毕,保温搅拌1h,于55— 60~C减压蒸馏除尽甲酸,加入一定量饱和碳酸氢钠水溶液, 调节pH=9.用二氯甲烷提取3次,合并有机层,在30— 35~C减压蒸馏除尽溶剂,得红色油状物425g(2.59mo1),收 率为66.24%. 1.4(?)1一[N一(2一氟乙基)一N一亚硝基脲]乙基 磷酸二乙酯(福莫司汀)的制备 将425g(2.59mo1)1一氨基乙基磷酸二乙酯投入三颈 瓶,开启搅拌,以冰水冷却反应液至0?,滴加239mL (2.802mo1)2一氯乙基异氰酸酯,控制反应温度在0—5?. 滴加完毕,于8—10?搅拌反应2h.反应完全后将反应液 冷却至0—5?,滴加1890mL无水甲酸,控制反应温度在0 — 5?.滴加完毕,在0—5?条件下将638g(9.25mo1)亚硝 酸钠加入至反应液.加毕,用一定量二氯甲烷提取3次,合 并有机层,于30—35~C减压蒸馏除尽溶剂,得深黄色油状 物,将其冷却至5?以下使析出结晶,用布氏漏斗过滤,抽 干,放入真空烘箱干燥,得浅黄色福莫司汀粗品56g (0.1774mo1),收率为6.85%. 2福莫司汀的精制 上海医药2006年第27卷第7期 一 O \c ; 一 叶? D\^ 一 \/ _二 2.1福莫司汀粗品精制 将56g(0.1774mo1)福莫司汀粗品投入三颈瓶,加 224mL丙酮,搅拌下加热至35,40~C使福莫司汀溶解,加 入767炭粉1.12g,保温搅拌30m/n,趁热用布氏漏斗过滤, 滤液于30,35'12减压蒸馏,析出的结晶用布氏漏斗过滤, 放人真空烘箱干燥,得淡黄色福莫司汀有菌粉50.4g (0.1596mo1),收率为89.97%. 2.2福莫司汀无菌精制 将福莫司汀50.4g(0.159mo1),无水乙醇1000mL加 入到三颈瓶,搅拌下加热至(40士2)?使福莫司汀溶解,加 入767炭粉1.08g,搅拌保温30min.溶液经布氏漏斗过滤 后再经0.221a,m平板过滤器过滤,滤液于30,35'12减压蒸 馏除尽溶剂,得淡黄色粉末,放入真空烘箱干燥,得淡黄色 福莫司汀无菌粉49.9g(O.158Imo1),收率为99%.产品 符合药品质量标准. 参考文献 1张英,杨萍.武活龙[J].中国新药杂志,2001,10(8):624. 2LavielleG.ChdenneeC.Nitrosoureasubstitutedphosphonatesand pharmaceuticaluse[P].Fr2536075,1982. 3张万金,罗艳,张燕梅.福莫司汀的合成[J].化工时刊.2005, l9(4):510. (收稿日期:2Oo6一O5—15) 揭开毒素改变离子通道结构之谜 德国马克斯?普朗克生物物理化学研究所和 德国,法国的研究员们结合磁共振波谱学(固态核 磁共振)原理,观察了某些特殊蛋白质的合成过程, 希望藉此揭开毒素对钾通道结构改变作用之谜. 该研究使得开发高血压及与钾离子通道失活有密 切关系的疾病的治疗新药成为可能. 人体的细胞外有膜,许多由特殊蛋白质构成的 离子通道镶嵌其中,仅让特定的离子穿过.这种通 道存在电化学梯度,允许神经和心肌细胞的信号通 过,当神经或心肌细胞兴奋时,离子通道结构就会 发生改变,打开小孔让离子进入. 就如钾离子通道仅允许钾离子通过一样,不同 的通道仅对不同的离子开放.一些有毒动物用非 常特殊的毒素侵入目标通道,使毒素堵塞通道导致 电信号不能穿越膜——由此经常杀死细胞.此前 尽管科学家运用x射线结晶学在研究离子通道方 面取得了巨大进展,但尚未能从结构水平方面很好 地研究这种相互间的作用. 马克斯?普朗克生物物理化学研究所的研究 员和汉堡神经信号处理学院及法国马赛布大学的 同行们一起,用一种新的固态核磁共振仪观察特定 蛋白质的合成过程和非洲肥尾蝎毒素对离子通道 上海医药2006年第27卷第7期 的影响,以确定原子水平上的细菌钾离子通道如何 和毒素相互作用. 研究人员首先检测了已中毒通道蛋白的电生 理特征.他们将其中的一些蛋白进行标记并用固 态核磁共振仪进行检测(那些有标记的蛋白包含具 有内在旋转磁力矩的碳和氮原子,能增强核磁共振 的信号). 通过对毒素侵袭离子通道前后光谱数据的分 析,发现毒素能附于离子通道的某特定区域(毛孔 部位)并改变这个区域的结构.但这种毒素对离子 通道的作用只有在它能够识别离子通道中一段特 殊的氨基酸序列时才能奏效. 此外,毒素结合对象固有的可变通性对相互作 用也非常重要,因为只有双方能够改变分子结构 时,强劲的交互作用才能发生. 应用这种新的光谱方法,科学家们现在已能较 好地了解钾通道的药理学和生理学特征,这为今后 开发更好,更具特效的药物疗法打开了一扇天窗. 郝文德丁鼎乐编译自{Biology/Biochemis- tryNews}AI:Iril16,2006 (收稿Ft期:2006—04—30) 317