新型头孢菌素类抗生素

新型头孢菌素类抗生素 ? 信息广角? 2006年第30卷第7期第334页 药学进展 应减少本品的剂量.又一项在36名健康受试者中进行,本 品与P-450CYP3A4抑制剂联用的试验中,受试者在接受本 品300mg(bid)基础上,加用P-450C'~T3M抑制剂洛匹那韦/ 利托那韦(400/100mg,bid),治疗7天后,本品AUC及C一分 别增加了3.9和2倍,而再加用efavirenz(600mg,qd)时,则本 品AUC及Cl的增加有所减弱;本品与沙奎那韦/利托那韦 (11300/100.nag,bid)联用时,其AUC及c一值也分别增加9.8 和4.7倍,当再加用efavirenz时,其AUC及c.x值的增加则减 少了约1/2. 在经常规抗逆病毒治疗后病情至少稳定3个月的病人 中考察了本品与其他抗HIV药物的相互作用,结果明,含 efavircnz的联合治疗(efavirenz+拉米夫定/齐夫多定或 efadmnz+地丹诺辛+~ndodr)会影响本品的药动学,与先前 l0天的本品单一疗法试验相比,该联合疗法使本品血药浓 度下降约50%;而含nevirapine的联合治疗方案(nevirapine+ 拉米夫定+tenofovir)仅使本品c略有增加,对AUC则没有 影响;含洛匹那韦/利托那韦(KaletmTM)的联合治疗方案 (Kale矗m+司他夫定+拉米夫定)致使本品血药浓度翻倍. 以上这些试验结果与先前的健康志愿者试验结果相一致,提 示联合用药时应依据不同的加用药物调节本品剂量. 毒性啮齿类动物试验中,当mara~roe的血药浓度大大 超过ICoo时,其对中枢或周围神经,肾及呼吸系统,血流动力 学参数以及心肌复极化均仍无影响,证实本品对人CCR5具 有选择性抑制作用. 一 项涉及61名健康受试者的随机,安慰剂对照及交叉 临床试验进一步证实本品具良好的心脏安全性,受试者分别 接受单剂量本品(1(30,300或900mg)和莫西沙~(400mg)治疗 后,未发现对心脏复极化有明显的临床作用.本品各剂量组 与安慰剂对照组相比,.其Q.Te间期平均差值均小于4ms,而 莫西沙星组此差值则提高了12—14ms;本品治疗组所有受 试者的Q.间期较治疗前基础值的提高均未超过60ms,其 中男性和女性受试者的Tc间期最大值分别不超过450和 470ms;本品未见有严重不良反应,报告的不良反应有头痛, 体位性低血压,恶心及膀胱炎等,但在高剂量组最常见的为 眩晕. 另一项在54名健康志愿者中进行的双盲,安慰剂对照, 多剂量试验也考察了本品的安全性,受试者分别接受本品 (100或300mg,bid)或安慰剂治疗,持续28天.结果也表明, 本品耐受性良好,受试者实验室检查(血液学,lI缶床化学和类 脂特性),心电图,血压及心率均无影响,无严重不良反应报 告. 另一项旨在考察本品对口服甾类避孕药药动学的影响, 在年轻女性中进行的临床研究表明,本品安全且耐受性好, 对甾类避孕药药动学没有影响. 临床研究一项评价inaraviroe短期(1O天)单一治疗效 3342伽l6,Vo1.30,No.7 ProgressinPharmaceuticalSciences 果的临床试验中,25名经R5向性病毒感染而HIV阳性的无 症状病人分别接受本品100(bid)或25mg(qd)或安慰剂.结 果,本品所达血药浓度与健康受试者用药后的水平相当,且 100mg剂量组病人血药浓度超过所有受试病人平均抗病毒 的Ic90;在治疗的10天里,100mg剂量组病人的CCR5饱和 度大于90%,而低剂量组则降至小于80%;携有亲CCR5病 毒的病人接受本品高剂量治疗至第l1天,其病毒负荷较治 疗前基线水平平均减少了1.42(1g病毒数),而25mg剂量组 该类病人的病毒负荷下降了0.42(1g病毒数);元严重不良反 应报告. 另一项在80名HIV感染者中进行的本品单一治疗试验 中,病人分别接受本品(25,100和300nag,qd;50,100,150和 300mg,bid)或安慰剂治疗,持续10天,考察了连续给药以及 饮食对病毒的减少,药效学与药动学参数的影响.结果显 示,各剂量组耐受性均良好,且病毒负荷也都呈剂量依赖性 减少,即每日1次给药的25,100和300mg剂量组病人病毒 负荷分别减少0.43,1.13和1.35(is病毒数),每日2次给药 的5O,10o,150和300mg剂量组病人病毒负荷则分别减少 0.66,1.42,1.45和1.6(1g病毒数);病人血药浓度与相同治 疗的健康志愿者相似;150mg(bid)剂量组病人高脂肪饮食 后,未见对本品抗病毒疗效产生影响. 在一项涉及79名病人的本品短期单一治疗研究中,病 人分别接受本品25—600ms/d或安慰剂治疗,持续10天,用 数学模型描述治疗效果.该模型显示,病人病毒负荷减少率 与有效的蛋白酶抑制剂单一治疗结果相似,但不及联合疗 法;给药剂量越大,病毒负荷减少得越多.因此,建议在长期 联合疗法研究中,使用高于lOOmg(bid)剂量的本品. 除了顾虑耐药性外,使用CCR5拮抗剂治疗HIV感染时 值得关注的是,治疗过程中可能会出现更多的致病性x4变 异株.试验发现,最初仅携有R5病毒的65名病人经本品的 10天单一治疗后,有2名病人被测出带有双向性病毒.然 而,对2名病人的HIV包膜序列分析结果显示,亲CXCR4病 毒的出现极可能是由于治疗前即有双向性病毒贮主存在,而 不是因使用CCR5拮抗剂治疗后病毒改变结合共受体所致. 辉瑞公司将成为申报CCR5拮抗剂用于治疗HIV的第 一 家公司,可望于2O06年底前向美国FDA提交maraviroc的 报批申请. (张鸽编译,范鸣审校) 新型头孢菌素类抗生素 Ceftobiprole/CeflbiproleMedocaril [中图分类号]1L078.11[文献标识码]D 近10年来,抗生素耐药性问题日趋严重.头孢菌素类 抗生素因具广谱抗菌活性和低毒性而常被用于治疗细菌感 2006,"Co1.30,No.7335药学进展 染,而且能安全地用于那些对青霉素过敏而依赖于此类抗生 素的病人,但由于其耐药菌株的不断增加,这类药物用于一 线常规治疗已明显减少,甚至许多医疗机构已弃用,而改用 其他抗生素替代则往往达不到理想疗效且毒性增加.因此 研究者们正致力于开发能有效作用于耐药菌株的新型内 酰胺类抗生素,其中较突出的是Basilea制药公司开发的 ceftobiprole(BAL-9141,R63.9141),它是新一类广谱注射用头 孢类抗生素,第4代头孢菌素,与导致葡萄球菌,肺炎球菌和 其他革兰阳性及阴性致病菌产生耐药性的青霉素结合蛋白 (PBP2a和PBP2x)具有强亲和性,并耐受多种13-r~酰胺酶,对 革兰阳性及阴性菌均有抗菌作用,对甲氧西林耐药金葡菌 (MRSA)具杀菌活性.体外试验证明,本品具广谱抗菌(包括 耐药菌)活性,极少引起耐药性.体内试验显示,本品水溶性 前体药物ceftbiprolemedocaril(BAL-5788,Ro-55.5788)给药后, 在血浆中很快裂解转化为本品,联乙酰和co2.ceftbipmle medocaril在动物感染模型中表现出强效治疗作用;在?期临 床试验中,用于治疗并发性皮肤和皮肤结构感染安全有效. 目前ceftbiprolemedocaril已进入?期临床开发阶段,用于治 疗细菌感染,尤其是MRSA引起的细菌感染. Ceftobiprole的CAS:209467-52-7 CeftobipmleMedoearil的CAS:376653-43-9 化学结构式: N/OH S—NO CeflobiproleMedoc~ri 药理作用体外试验表明,ceftbiprole可与一些主要的 PBPs结合,如表皮葡萄球菌的PBP2(Ic50=0.87/anoVL),肺 炎球菌的PBP2x(IC50=0.27/anoVL)及枸橼酸分支杆菌的 PBP1b(IC~o=0.16vmol/L),但与粪肠球菌的PBP5结合具低 亲和性.本品对若干革兰阳性及阴性菌的抗菌活性优于头 孢噻肟,头孢吡肟,美罗培南和环丙沙星,其对77种MRSA 菌株的MIc90是4ms/L,且未见产生耐药性,而头孢噻肟,头 孢吡肟,美罗培南和环丙沙星的mc90分别大于64,32,32及 8mg/L;它比头孢噻肟能更有效地抑制20种对青霉素耐药 的肺炎球菌菌株,mC90分别是2和4ms/L;且能同样有效地 ? 信息广角? 2006年第3O卷第7期第335页 抑制对头孢他啶敏感的20种绿脓杆菌菌株(mc90=16ms/L) 及肠杆菌,但对普通变形杆菌和一些能产生广谱内酰胺酶 (ESBI.s)的分离菌株无效.这些体外试验结果在体内试验中 得以应验.本品对由甲氧西林敏感金葡菌(MSSA),MRSA, 酿脓链球菌,肺炎球菌,大肠杆菌,肺炎杆菌,枸橼酸分支杆 菌,黏质沙雷菌及奇异变形杆菌引起的小鼠败血症模型产生 极佳疗效,甚至对由青霉素耐药的肺炎球菌菌株(23F-CTR) 引起的败血症模型较第3代头孢菌素更为有效.体外试验 中本品,头孢曲松和头孢噻肟的MICgo分别为1,4和8ms/L, 而体内试验中三者的?分别是1,8.8及大于12ms/kg (sc).另外,大鼠皮下脓肿模型实验显示,本品(10mg/kg, ip)对金葡菌中万古霉素敏感菌株的杀菌作用优于万古霉素 (10ms/kg,ip)及利奈唑胺(1inezolid,20ms/kg,ip). 小鼠肺炎模型试验结果表明,ceftobiprolemedoearil与头 孢吡肟,头孢曲松一样有效.对由流感嗜血杆菌,肠球菌, ESBL(.)或(+)肺炎杆菌感染的小鼠模型,分别用这3种药 物进行治疗,给药剂量分别为71(sc,qid)',50(ip,qid)和50 (im,bid),结果,所有3种药物除了对ESBL(.)肺炎杆菌感染 无效外,可使其他菌株活菌数均明显减少. ceftobipole的疗效在MRSA(COLBla菌株及P8.Hom菌 株)致大鼠心内膜炎模型及MRSA(76菌株)或万古霉素介导 金葡菌(v碍A,新泽西菌株)致家兔主动脉瓣心内膜炎模型中 得到了进一步证实.大鼠在接种菌株12小时后开始输注 ceftobiprolemedoearil,连续给药3天,给药剂量分别为72,144 和288mg/(kg?d),(?d),并使其血药浓度相应达到稳态靶水 平,即5,10及20ms/L,结果,ceftobipmlemedocaril对两种菌 株均有效,并使90%以上的心脏赘生物消失,其作用明显优 于阿莫西林/克拉维酸钾(5:1;1.2g,iv,每6小时1次)及万 古霉素(1g,iv,每12小时1次).ceftobiprolemedoearil(25ms/ kg,削,持续4天)用于家兔模型也产生同样疗效,治疗组两 种菌株赘生物比对照组明显减少(对于MRSA,(1.69?2.36) 伪(6.84?0.39)lgCFU/g;对于?SA,(1.17?1.65)傩(6.83 4-0.39)lgCFU/g),而万古霉素(30mg/kg,iv,bid)只对MRSA 感染动物有效;给予ceftobiprolemedoearil和万古霉素治疗的 MRSA感染动物的死亡率均为50%,而同样治疗的VISA感 染动物其死亡率分别为8%和67%.且未见对cefiobiprole medocaril产生耐药性. 药动学分别涉及4JD和16名健康男性受试者的两项 eeftobipmlemedocaril单剂量和多剂量试验考察了ceftobiprole 的安全性和药动学特性.单剂量试验中,于30分钟内输注 给药200mL,剂量相当于125,250,500,750及1000mg ceftbiprole,而多剂量试验中,输注给药剂量相当于500和700 mgceftbiorole,第1和第8天每天给药1次,第2和第7天每 天2次.结果显示,各剂量组耐受性良好,无严重副作用,实 验室检查,生命体征及心电图检查都未发现有明显改变或异 . o 川\_,^\z. ? 信息广角? 2006年第3O卷第7期第336页药学进履 常;常见副作用有味觉障碍,暂时性恶心及头痛;在试验剂量 范围内,c一及AUC与剂量呈比例性相关,消除半衰期约为 3h;稳态分布容积()与成人胞外液腔室容积相近;多剂量 试验中未见有明显的药物蓄积现象,游离的ceftobiprole主要 通过尿排泄(>70%),其肾清除率与正常成人肾小球滤过率 相当;两项试验中,输注给药750mg后,受试者平均血药浓 度高于MESA分离株100%抑制的MIC(4mg/L),并可维持7 — 9小时,而给药间隔为12小时时,其血药浓度仍可保持原 先的58%和75%.总之,输注剂量750mg(bid)将是本品治 疗MRSA感染的最佳方案. 一 项在12名男性和12名女性受试者中进行的 ceftobiprole药动学比较试验显示,单剂量给予ceftobiprole medocaril(相当于ceftobiprole750mg,30分钟输注)后, ceftobiprole药动学存在性别差异,在男,女受试者中c一分别 为65.6和79.3mg/L,AUC为137和157mg?h/L,消除半衰期 为3.4和2.8h,总的系统清除率为5.5和4.9L/h,而的 差异更明显,分别为17和12L;但如果根据体重来校正总清 除率和,并通过调节给药剂量为1n而调整c一和 AUC,则和c一就不存在性别差异;游离的ceftobiprole在 男,女性受试者尿液中的回收率分别为92%和96%.由此 可见,女性受试者血药浓度比男性高15%,这与其体重轻有 关,致使值较低,但这种差异被认为并无II缶床意义,所以 女性受试者不必调整剂量. 在另一项研究中,20名肾功能正常及轻,中,重度肾损 伤(肌酐清除率分别为大于80,51—80,31—50和小于30 mL/min)的男性受试者单剂量30分钟内静注ceftobiprole medo~ra(相当于ceftobiprole250mg),结果表明,肾功能障碍 者需根据肌酐清除率调整给药剂量;且发现系统药物清除率 与肌酐清除率相关,受试者肾功能状况直接影响游离药物的 清除率,半衰期及尿排泄,若要使靶血药浓度(即MIC值 4t,s/mL)至少维持6tJ,n,-t,则轻,中,重度肾功能损伤者的给 药剂量应依据肌酐清除率分别调整为750(bid),500(bid)和 250(qd)ms. 来自一项药动学研究数据显示,20名并发性革兰阳性 菌(包括MRSA)致皮肤及皮肤结构感染病人接受ceftobiprole medocaril(相当于ceftobiprole750ms,30分钟内输注,d,至 少持续7天)治疗后,其第2和第7天的血药浓度相当,无药 33620O6,Vo1.30,No.7 物蓄积现象,第7天稳态平均c一值为(64.4?31.9)mg/L, 与其他试验中健康受试者所测值[(60.6?9.99)mg/L]相似, 且AUC值为(136?34)rag?h/L,也与健康受试者所测值相似; 开始给药后10tJ,n,-j"(即12小时给药间期的80%)的平均血 药浓度为(2.31?1.31)mg/L;个体间和个体内差异小,为 30%,与健康受试者相当. 临床研究一项涉及4JD名并发性皮肤和皮肤结构感染 病人的?期II缶床试验考察了ceftobiprolemedocaril疗效和安全 性,其给药剂量为750ms(bid),30分钟输注,治疗持续7一I4 天,甚至可延长至21天,其中大多数病人为链球菌和葡萄球 菌感染,有4例为M陋感染.结果,本品耐受性良好;有35 名病人可临床评估并均治愈,其中28名病人治疗前细菌检 查,分离出致病菌,23例可微生物学评估,治疗后报告有21 例病菌根除,推测根除或移生(无感染体征或症状);感染 MSSA的15名病人和感染MRSA的4名病人均产生疗效,其 中分别有12名和4名治愈,3名和0名不可评估;感染链球 菌的6名病人中5人治愈,1人不可评估;感染葡萄球菌和枸 橼酸分支杆菌的病人全部治愈;治疗前所有致病菌对本品都 敏感,且治疗期间未见MIC增加. 一 项名为STRAUSS(ceftobiprole用于耐药金葡菌所致皮 肤和皮肤结构感染的研究)的多中心,随机,安慰剂对照?期 II缶床试验,旨在评价与万古霉素比较.ceftobiprolemedocaril的 有效性和安全性,397名病人分别接受500ms本品或1g万古 霉索治疗(bid),持续714天,其主要疗效指标是治疗结束 后第7—14天间II缶床随访检查痊愈.结果显示,本品的疗效 并不劣于万古霉素,临床治愈率分别为93.3%和93.5%;治 疗前,可微生物学评估的受试病人中25%以上被证实感染 了MRSA,他们对本品和万古霉素的反应率分别为91.9%和 90.0%;两种药物治疗组的不良反应相似.这第一个?期临 床数据表明,本品治愈率高,耐受性良好. 目前,本品已经获得FDA的快速审批资格,用于治疗 MRSA所致并发性皮肤和皮肤结构感染及医院内肺炎.本 品正在进行第2个STRAUSS试验(STRAUSS2).旨在考察对 革兰阳性及阴性菌感染包括糖尿病足感染的疗效,且其用于 治疗医院内肺炎的?期II缶床试验(CHOPIN研究)亦正在进行 中. (张鸽编译,范鸣审校)