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氯吡格雷抵抗研究进展_临床医学论文

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氯吡格雷抵抗研究进展_临床医学论文氯吡格雷抵抗研究进展_临床医学论文 氯格雷抵抗究氯展吡研_氯床氯文医学 氯格雷抵抗究氯展吡研_氯床氯文医学 作者,新兵刘,氯六六,周明成 【氯氯氯】 急性冠氯合征脉   【摘要】 氯格雷已立氯急性冠氯合征患者急性期到氯期的保吡确脉从 氯作用。但氯格雷抗血小板作用不能使所有患者受益~部分患者氯氯吡并 吡吡即吡格雷的心血管保氯作用存在氯格雷抵抗氯象~氯用氯格雷的患者 仍氯生心血管血栓事件。会   【氯氯氯】 氯格雷~抵抗~急性冠氯合征吡脉   【Abstract】 Clopidogrel has short- and long-...
氯吡格雷抵抗研究进展_临床医学论文
氯吡格雷抵抗研究进展_临床医学论文 氯格雷抵抗究氯展吡研_氯床氯文医学 氯格雷抵抗究氯展吡研_氯床氯文医学 作者,新兵刘,氯六六,周明成 【氯氯氯】 急性冠氯合征脉   【摘要】 氯格雷已立氯急性冠氯合征患者急性期到氯期的保吡确脉从 氯作用。但氯格雷抗血小板作用不能使所有患者受益~部分患者氯氯吡并 吡吡即吡格雷的心血管保氯作用存在氯格雷抵抗氯象~氯用氯格雷的患者 仍氯生心血管血栓事件。会   【氯氯氯】 氯格雷~抵抗~急性冠氯合征吡脉   【Abstract】 Clopidogrel has short- and long-term protective role for patients of acute coronary syndrome.But unfortunately clopidogrel can not make all patients be benefited,some patients have clopidogrel resistance phenomenon.For example,some patients can still occur the thrombosis events  【Key words】 clopidogrel;resistance;acute coronary syndrome   氯代已定氯格雷氯急性冠氯合征患者急性期到氯期的保氯作确吡脉从 用。但是存在部分患者氯氯格雷的心血管保氯作用存在氯格雷抵抗氯吡吡 象~氯氯此氯象的究及氯展氯述如下。将研   1 氯格雷的作用吡   氯格雷是一氯新型氯吩氯氯衍生物~其活性代氯氯物可氯氯性不可逆吡吡 地血小板面二酸腺;与磷苷ADP,受体P2Y12氯合~少减ADP氯 合位点~阻断ADP氯腺氯化氯的抑制作用~促氯苷cAMP依氯的舒血管 物氯酸蛋白的酸化~抑制氯氯蛋白原血小板糖蛋白磷磷与GPIIb/IIIa受体氯合及氯氯的ADP介氯的糖蛋白GPIIb/IIIa氯合物的活化~氯而抑制血小板的聚集,1~2,。   在抗血小板治氯中~氯格雷代表了一重要的氯步吡个~ CAPRIE,3,、CURE,4,、PCI-CURE,5,、CREDO,6,都氯氯了氯氯急性冠氯合征患者~氯格雷氯用或阿司匹林氯合使用的氯效和安脉吡与 全性。2005年在ACC上公布的CLARITY,7,究氯一步肯定了氯研吡 格雷氯急性ST段高心肌梗死的氯床益氯~立了氯格雷氯所有的急抬确吡 性冠氯合征患者急性期到氯期的保氯作用。但不幸的是氯格雷抗血脉从吡 小板作用不能使所有患者受益~部分患者氯氯格雷的心血管保氯作并吡 用存在氯格雷抵抗氯象~氯用氯格雷的患者仍氯生心血管血栓事吡即吡会 件。   2 氯格雷抵抗的氯床氯氯定氯吡与   2.1 氯格雷抵抗的氯床氯氯 阿司匹林抵抗氯象已被氯床生熟知~吡医 但是氯格雷的抵抗氯象氯道甚少。吡2003年Muller,8,在105例PCI患者中氯氯5%;ADP 5μmol/L,~11%;ADP 20μmol/L,的患者氯氯吡 格雷无反氯~无反氯的患者中2例氯生了血栓形成~提示氯格雷抵抗吡 可能血栓的形成直接相氯。与Paul等,9,氯96例氯氯性冠氯氯支架植状脉 入氯在氯后氯予氯格雷吡300mg~氯持75mg/d~持氯30天~分氯于服用氯吡 格雷前、支架氯后2h、24h、5天、30天采血~氯氯氯血小板聚集的反氯存在个体异差。使用5μmol/L ADP作氯激氯氯氯~支架氯后2h、24h、5天、30 天氯氯格雷抵抗者的比例分氯氯吡63%、31%、31%、15%~以20μmol/L ADP作氯激氯氯氯~比例分氯氯53%、35%、32%、21%。Lau等,10,的究研中~氯予健康者和患者氯格雷无反氯及低反氯的氯生率分氯氯吡16%、12%及22%、32%。   2.2 氯格雷抵抗定氯 氯然氯床氯氯氯氯氯格雷抵抗的存在~但目前氯氯吡吡 吡格雷抵抗缺乏一致性的氯准。Paul等,9,多者用百分比氯算血 小板聚集率~使用5μmol/L ADP作氯激氯氯~基氯氯使用氯格雷后与吡 最大血小板聚集的差氯~若?10%判定氯氯格雷抵抗或无效吡~10%~30%氯低效~,30%氯氯有效。Barragan等,11,氯氯格雷抵抗定将吡氯氯在治氯的任何氯氯血小板反氯性均相氯氯高;,内50%,。最近有者学,12~13,提氯~氯格雷抵抗氯氯是氯格雷不能到氯期的氯效作用吡吡达学~而患者在接受氯格雷治氯中仍有氯床事件氯生氯氯氯氯氯格雷治氯失氯。吡称吡   3 氯格雷抵抗的氯床意氯吡   氯格雷抵抗普遍存在于健康患者、外周血管吡疾病、冠心病等患者群中~尤其是冠心病患者。抗血栓在冠心病治氯中的重要作用已氯始更多地被氯床生所氯医脱注~目前冠心病的治氯已氯入氯物洗支架的新氯代。但氯急性支架血栓形成仍是冠氯支架氯后一氯内状脉个主要的危及生命的并即吡医氯症。使阿司匹林氯合氯格雷治氯~在氯合院仍有5%的氯生率~其中部分原因可能由于氯格雷抵抗。存在氯格雷抵抗患者代表吡吡着一氯高危患者~具有氯高的心血管死亡、再梗死或氯重缺血的氯点事件氯生率。Matetzky等,14,的究氯示~研40,的氯格雷抵抗患者氯生了缺吡 血性心血管事件~而其他患者中氯6.7%。Muller等,8,的氯道~氯格吡雷抵抗患者中有2例氯生支架氯急性血栓形成。内吡通氯氯格雷氯血小板抑制作用的氯价~有助于氯氯氯格雷抵抗的患者~及氯采吡并取相氯的措施以求达减到氯高的抗血小板氯效~少血栓栓塞的氯生率。  4 氯格雷抵抗的可能吡机制   氯格雷抵抗的原吡很个因多~涉及多方面。Nguyen等,13,氯氯了氯格雷抵抗和效吡内果低下的可能原因~包括外源性和源性机制;氯表1,~下面介氯一些最近的究氯展。研   表1 氯格雷抵抗或无效的可能吡机制;略,   4.1 氯氯氯 氯格雷抵抗存在与异吡个体异异之氯的差~氯氯差的存在可能是氯氯个体异信息的不同或氯所致。Hechler等,15,氯氯基因鼠的究研氯氯P2Y12受的氯分表可体达吡引起血小板反氯性的增加~故可氯致氯格雷的抗血小板氯效下降。Larson等,16,者在氯学研行血小板聚集的究中氯氯氯氯因素在抗血小板氯物氯效的差中个体异异与起重要作用~氯氯差P2Y12基因多氯性或受体号达信表系氯的缺陷相氯。Fontana等,17,研究氯氯~ADP氯氯的血小板聚集与P2Y12受基体因型有氯~H2氯倍型者氯ADP氯氯的血小板聚集反氯性氯高~推氯氯抗血小板氯物的反氯不佳~可能氯致氯格雷抵抗。吡Hardy等究,研18,氯提示受后体号信氯氯通路也可能与吡氯氯格雷的抗血小板效果有氯。Lau等,19,氯氯氯格雷抗血小板吡强度肝与氯氯胞CYP3A4活性相氯~而CYP3A4活性的氯氯与个体因素密切相氯。基因氯可能使异mRNA氯生更大的氯定性~氯致血小板表面受体密度更大~氯一步氯致氯准氯量的氯格雷作用不吡吡足~氯生氯格雷抵抗。Wheeler等,20,氯氯GP?a氯氯位PIA2等位基因和血小板的高反氯性 有氯~且PIA2等位基因易氯生突氯~氯后血小板表面受氯氯氯格雷氯异体吡 合能力下降~氯生氯格雷抵抗。吡   4.2 氯物氯的相互作用 氯格雷是氯氯氯氯的抗血小板氯物~吡吡必氯在肝氯氯化、氧水解反氯氯化氯活性的代氯氯物。其代氯氯程必氯有肝氯CYP3A4参与。故在体内通氯肝氯CYP3A4代氯的氯物可能影响吡氯氯格雷的活性。他汀氯氯脂氯物是氯氯性的三氯基三甲基氯氯A;HMG-CoA,氯原氯抑制氯~是胆固醇合成途径体内内的早期限速氯。阿托伐他汀是一氯氯基氯~在可氯化氯氯。而阿托伐他汀内氯是肝氯的CYP3A4的底物~其与具有氯强的氯和力~可氯CYP3A4途径清氯化氯氯水性的代氯氯物而氯氯氯除,21,。氯格雷的激吡活和阿托伐他汀的代氯均与CYP3A4相氯~作氯CYP3A4底物特定的他汀氯氯物~以氯合能力强及氯度高的氯氯氯性抑制氯格雷的代氯~氯而争吡 影响吡氯氯格雷氯血小板的抑制氯效。Lau等,22,者氯道阿学与托伐他汀氯格雷合用~可吡吡降低氯格雷抗血小板聚集的效力~且氯削弱作用具有氯量依氯性~而水溶性的他汀氯氯格雷抗血小板聚集的活性氯无吡响影。  但在患者~体内丰由于肝氯有富的CYP3A4表~氯床氯达量的阿托伐他汀和氯格雷的血氯氯吡没达度氯有到CYP3A4氯和氯度~而且他氯均不是CYP450的特异另来研性强的激氯氯或抑制氯。外~目前越越多的究,23~24,表明~氯格雷在吡肝氯的代氯氯程中是多氯CYP450的同工氯系氯~例如参与CYP3A4、CYP1A、CYP2B等。CAPRIE,3,和 CURE,4,氯究氯两研吡行回氯性氯氯表明~氯氯格雷和阿托伐他汀氯合氯用不并增加心氯缺血事件的氯生率~也未增加死亡率。最近氯表的ARMYDA-2,25,(antiplatelet therapy for reduction of myocardial damage during angioplasty)氯氯中~氯格雷氯合使用吡他汀氯氯物~氯手氯期心血管事件氯一步少;减危氯性由80%降至50%,。   Lau等,19~22,氯道了作氯CYP450 3A4的抑制氯,大氯氯氯抗内生素;如氯霉吡真素,、格氯抗菌氯;如伊曲康氯,、氯氯性的免疫抑制氯;如氯氯菌素,、二氯氯氯氯吡离吡子拮抗氯等能削弱氯氯格雷抗血小板聚集的能力~而CYP450 3A4氯氯氯如利福平氯增强了氯格雷的抗血小板的能吡 力。32例支架置入氯的患者口服常氯氯量氯格雷~吡25位健康受氯者口服450mg氯荷氯量~氯果氯氯氯格雷抗血小板作用吡与CYP3A4活性之氯存在明氯的正相氯~增强CYP3A4活性的氯物如利福平可以明氯改善氯格雷吡抵抗;10位健康受氯者~同氯服用利福平300mg~2次/d和氯格雷吡75mg/d氯持6天后~3例氯格雷抵抗和吡1例反氯低下的患者氯氯氯氯格吡雷敏感,。   4.3 高氯胰胰素血症或氯素抵抗 2型糖尿病患者或存在高氯体内胰素血症或有氯胰素抵抗的患者可明氯抑制血小板聚集和活化,26,~并胰体吡氯氯氯素抵抗和机氯氯氯格雷的低反氯性相氯。Westerbacka等,27,氯氯在存有氯胰胖吡素抵抗的肥症患者中氯格雷抗血小板的作用明氯受限。  4.4 疾病危氯程度 Soffer等,10,究表明~研根据多氯量分析~心氯痛危氯程度与IPA;inhibition of platelet aggregation,密切相氯;P=0.018,。在不氯定型心氯痛;unstable angina,UA,Braunmald 2氯 和3氯患者中~氯格雷吡引起的血小板集聚的抑制;IPA,明氯低于氯定型心氯痛及不氯定型心氯痛Braunwald 1氯的患者。原因氯氯UA 2氯和UA 3氯患者氯定型心氯与痛及UA 1氯的患者相比~有更高的血小板活化程 度和聚集度。Gurbel,28,氯氯氯氯,基氯血小板的活性程度与吡氯氯格雷抵抗密切相氯。   5 氯格雷抵抗的氯吡理措施   冠心病的治氯已氯入氯物洗脱脱支架的新氯代~氯物洗支架使氯皮冠状脉狭极很氯介入治氯后的再窄率大地降低~在氯大程度上改氯了冠心病的治氯策略。但是~氯物洗脱状脉内支架置入可以抑制冠氯氯氯皮化以及增加血小板聚集~造成支架氯急性血栓形成仍是冠氯支架氯后一氯内状脉个 主要的危及生命的氯并吡症~其中部分原因可能由于氯格雷抵抗。因此早期氯氯氯并吡减行氯防氯格雷抵抗就可少心血管事件的氯生。但氯憾的是由于缺少氯氯格雷抵抗氯生吡数机制的深入氯氯和大氯模的氯床据~目前氯没确有氯有效的治氯氯策。   5.1 增加氯格雷的氯吡吡量 由于氯格雷的抗血小板作用有氯度依氯性,29,~因此增加氯格雷的氯吡会荷氯量可能氯得更快、更强的抗血小板作用~可少氯格雷抵抗的氯生率~减吡国改善氯床氯后。新近在法PCR会氯上氯道了ALBION;assessment of the best loading dose of clopidogrel to blunt platelet activation,inflammation and ongoing necrosis,氯氯~在103例NSTE ACS患者中氯察了 300mg、600mg、900mg氯格雷氯吡荷氯量的抗血小板作用~氯果氯示900mg氯荷氯量能更快、更有效地抑制血小板聚集~氯氯患者氯生的不良氯床事件也相氯氯少~3氯氯荷氯量的出血氯并国学症相似。我者Yaling HAN等,30,在急性冠氯合征患者冠氯氯支架氯前氯予脉状脉600mg高氯荷氯量氯格雷~氯以吡75mg/d氯持氯量~可明氯氯防氯急性血栓的氯生~并降低30天死亡、心肌梗死和氯急血管重靶建氯合氯点的氯生率。  5.2 氯合使用抗血小板的其他氯物 GPIIb/IIIa受体断拮抗氯直接阻了血小板活化、黏吡附、聚集的最后通路。在氯格雷治氯的基氯上~氯合使用GPIIb/IIIa受体拮抗氯可氯一步抑制血小板的聚集作用~但氯床氯用的氯果目前氯不能氯患者氯意,31~32,。   5.3 避免使用氯CYP3A4代氯的他汀氯氯物或其他CYP 3A4的抑制氯 脂溶性他汀氯氯物或其他CYP 3A4的抑制氯可能存在不利影响~削弱了氯格雷的抗血小板的氯效~吡吡尽故在服用氯格雷期氯~氯量避免使用氯CYP 3A4代氯的他汀氯氯物或其他CYP 3A4的抑制氯氯氯物。 5.4 新型ADP拮抗氯 新型ADP拮抗氯Prasugrel(Lilly公司生氯)的?期氯床氯氯氯示~氯氯氯血小板活性的抑制是氯格雷的吡2倍~且个体异氯氯氯小~氯生无反氯或低反氯的率氯低~氯氯几正在氯行的?期氯床氯氯;TRITON TIMI-38氯氯,有望氯得氯氯极果。   5.5 减减胰极肥、氯氯素抵抗和氯氯控制血糖 冠心病患者氯行有效的控制血糖、降低重、氯氯体减胰减吡素抵抗~可少氯氯格雷抵抗的氯生率。  6 氯氯   氯格雷抵抗氯象目前已成氯氯吡吡注的焦点。但氯格雷抵抗存在氯多氯氯亟决待解,;1,氯格雷抵抗无吡尚确切定氯。;2,氯格雷抵抗氯床吡与 缺血事件的氯氯程度如何。;3,能否氯氯氯便可的血小板靠来功能氯氯方法氯氯氯格雷抵抗。;吡4,氯格雷抵抗患者氯如何氯吡理~能否氯行早期氯防。;5,氯于氯格雷使用,最吡吡佳氯格雷氯荷氯量是多少~氯持氯量是多少~氯氯氯持多氯氯氯。氯之~尽吡减早氯氯、氯防和治氯氯格雷抵抗~可少氯性心血管 事件的氯生~提高此氯患者的生存氯量。   【参献考文】   1 Savi P, Pereilio JM, Uzabiaga MF, et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost,2000,84:891-896.   2 Hollopeter C, Jantzcn HM, Vincent D, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature,2001,409:202-207.   3 CAPRIE steering committee. A randomized blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet,1996,348(9068):1329-1339.   4 The CURE Investigation. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med,2001,345(7):494-502.   5 Mehta SR, Yusuf S, Peter RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term theray in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet,2001,358:527-533.   6 Steinhubl SR,Berger PB,Mann JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial. JAMA,2002,288:2411- 2420.   7 The CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for mkyocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med,2005,352:1179-1189.   8 Muller I, Besta F, Schulz C, et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost,2003,89(5):783-787.   9 Paul A,Gurbel MD. Clopidogrel for coronary stenting: response varisbility, drug resistance, and the effect of pretreatment platel-et. Circulation,2003,107:2908-2913.   10 Soffer D, Moussa I, Harjai KJ, et al. Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention: do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina? Catheter Cardiovasc Interv,2003,59(1):21-25.   11 Paul Barragan,Jean-Louis Bouvier. Resistance to thienopyridines:clinical detection of coronary stent thyrombosis by monittoring of vasosdilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catherization and cardiovascular interventions,2003,59:295-302.   12 Wiviott SD, Antman EM. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast-moving story. Circulation,2004,109:3064-3067.   13 Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol,2005,45:1157-1164.   14 Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation,2004,109:3171-3175.   15 Hechler B, Zhang Y, Eckly A, et al. Lineage-specific overexpression of the P2Y1 receptor induces platelet hyper-reactivity in transgenic mice. J Thromb Haemost,2003,1(1):155-163.   16 Larson MG, Feng D, Donnell CJ, et al. Genetic and environmental contributions to platelet aggregation:the framingham heart study. Circulation,2001,103(25):3051-3056.   17 Fontana P, Dupont A, Gandrille S, et al. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects. Circulation,2003,108:989-995.   18 Hardy AR, Conley PB, Luo J, et al. P2Y1 and P2Y12 receptors for ADP desensitize by distinct kinase-dependent mechanisms. Blood,2005,105:3552-3560.   19 Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB, et al. Contibution of hepatic cytochrome p450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation,2004,109(2):166- 171.   20 Wheeler GL, Braden GA, Bray PF, et al. Reduced inhibition by abciximab in platelets with the PIA2 polymorphism. Am Heart J,2002,143(1):76-82.   21 Lea AP, McTavish D. Atorvastain: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidemias. 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Current Treatment Options in Neurology,2004,6(6):443-450.   27 Westerbacka J, Ykii-jarvinen H, Turpeinen A, et al. Inhibition of platelet collagen interaction:an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002,22(2):167-172.   28 Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KM, et al. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol,2005,45:1392-1396.   29 Taubert D, Kastrati A, Harlfinger S, et al. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb Haemost,2004,92:311-316.   30 Yaling HAN~Shouli WANG, Yi LI,et al. Short-term outcomes of high loading dose clopidogrel pretreated before coronary stenting in patients with acute coronary syndromes. Chin J Intervent Cardiol,2005,13(1):09-12.   31 Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation,2004,110: 3627-3635.   32 Claeys MJ, Van der Planken MG, Bosmans JM, et al. Does pre-treatment with aspirin and loading dose clopidogrel obviate the need for glycoprotein IIb/IIIa antagonists during elective coronary stenting? A focus on peri-procedural myonecrosis. Eur Heart J,2005, 26:567-575.
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