血清肿瘤标志物临床用途

血清肿瘤标志物临床用途 作者:Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB 学习目的: 通过通读本文，您将能够: 1(了解血清肿瘤标志物及其临床用途; 2(洞悉这些物时所遇到的实际问; 3(了解一个理想肿瘤标志物应有的特征; 4(比较影响检测结果的因素和局限性。 肿瘤标志物是人体内(如组织和体液)所发现的化学物质，主要用于新患癌症、怀疑有癌症或已经得癌症的病人的诊断、疗效监测和预后判断等。肿瘤标志物通常是由癌细胞过量产生的正常细胞组分所构成;但正常细胞在恶化时也会产生肿瘤标志物。此外，肿瘤的生长可能会引起正常组织的生长受阻和/或细胞崩溃——两者中的任何一种都会导致可作为恶化情况替代标记分析物水平的上升。这些肿瘤相关分子包括酶、结构蛋白、各种细胞面糖类抗原、受体和基因等。 许多分类学方法已用于对肿瘤标志物进行分类。一种方法是基于分子或功能描述进行分类(如糖蛋白或粘液素、癌胚蛋白、激素等)。一些肿瘤标志物是完整的组织蛋白(如受体)，通常采用活检组织切片免疫组化染色检查，而另一些则经尿液排泄并以此检测。另一组标志物、一般指遗传或分子肿瘤标志物，是由原癌基因、肿瘤抑制基因和受体组成——这些分子普遍通过分子生物检测方法进行检测，如PCR或其它扩增技术。血清肿瘤标志物是一个术语，通常指血清样品中可用免疫化学方法检测的分子;然而，这个术语稍微有点用词不当，因为几乎所有的肿瘤标志物都能在血清样品中检测。本文是两部分综述的第一部分，将会讨论使用最多的肿瘤标志物检测项目(在以后的分类中)。这些检测项目包括甲胎蛋白(AFP)、CA125、CA15-3、CA27.29、CA19-9、癌胚抗原(CEA)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、PSA和甲状腺球蛋白。第二部分将集中讨论有关它们使用中的实际价值和局限性。 肿瘤标志物的通常用途 这些癌症相关检测在临床上有许多用途;然而，不是所有的标志物都适用于每一种用途。表1列出了它们最常见的临床用途。由于肿瘤标志物一般在所有正常人体中都可检测到，因此不是它们在血清中存在与否、而是它们的数量使其具有价值。此外，非癌细胞一般产生低水平的肿瘤标志物分子，其临床特异性通常较低，因而如果这类肿瘤标志物被用于筛查大量人群的话则会出现许多假阳性结果。所以只有极少数血清肿瘤标志物被推荐用于筛查。在癌症诊断中，这些分析物不应该被孤立的使用，其在数月或数年中浓度的变化情况才可被用于评估疾病的发展和治疗反应、监控病人的复发和提示肿瘤的恶化等。不幸的是，显示癌症复发的早期迹象常常对临床结果鲜有帮助。因为癌症复发时常常会比原发肿瘤具有更强的侵入性。虽然下降至“正常”参考值范围的肿瘤标志物水平不一定能够排除癌症的依然存在，但连续升高的水平则是一个很好的肿瘤复发指示。此外，依照临床表现，肿瘤标志物可有助于鉴别诊断并可作为转移性恶性肿瘤的原发位点指示物。 美国临床生化学会的肿瘤标志物实用指南罗列了大约150个分析物和目前正在研究它们作为各种恶性肿瘤标志物用途的方法。在撰写本文时，所有的指导文献尚处于起草阶段，17份文件中有6份仍未做出决断。虽然标志物的数量可能继续有相当大的增长，但只有很少数的检测项目已得到FDA的批准可用作肿瘤标志物。除hCG以外，这篇综述的两部分所提及的分析物都已被FDA批准可用作肿瘤标志物，虽然有迹象显示它们在这方面的使用可能会受到一定的限制。 使用最多的检测项目 图1 显示了2005年上半年我们实验室的相对检测量。在所有我们检测的分析物中，这些检测项目代表了使用量最多的肿瘤标志物。降钙素(在本文中未讨论)以只有CA15-3检测量 ,。由于检的15,列于其次;其他每个血清肿瘤标志物的检测量都少于总PSA检测量的0.1测需求并不能表示其应有的用途，因而hCG作为肿瘤标志物的检测量不易估计;然而鉴于其在癌症评估中的效用，按检测量它有可能跻身“前十名”之列。 图1. 表2 是一个估计2004年医院检测量的总结，其数据来自《市场监控》的姊妹刊物《临床实验室之声》。AFP和hCG没有包括在内，因为这两项检测的用途不只限于癌症检测;另外甲状腺球蛋白的数据也没有收集。“每家医院平均年检测量”一栏是按“医院每年总检测量”计算而得(5134ד进行检测的医院百分比”)。5134是美国短期急救医院的估计数字。 请注意有趣的是虽然在我们的参考实验室CA27.29的检测量大约是CA15-3的四倍(图1)，但可提供CA15-3检测的医院实验室的数量却是CA27.29的约2?倍。按照每家医院平均年检测量(表2)可以推测大医院或那些为医疗团体进行大多数检测的医院可能拥有检测诸如CA19-9和CA27.29的设备，因为这些分析物的年平均检测量比其他肿瘤标志物要高得多。对于CA27.29，这可能是因为只有一个供应商可以提供自动化的检测方法。因此，如果小医院不用那个供应商的免疫检测试剂，则那些地方的CA27.29检测需求可能会被转送至参考实验室。这可能也解释了为什么参考实验室进行的CA27.29检测会比CA15-3检测要多得多。 因为PSA被推荐作为50岁以上男性的常规筛查项目，所以其检测量要比其他标志物高出许多(图1，表2)。迄今为止其他肿瘤相关标志物都未获得可用于筛查的批准。 表1 血清肿瘤标志物的常见临床价值 应用 范例 诊断 虽然不能单独用于诊断，但标志物可协助诊断及定位转移癌的原发处。 监控复发 病人成功治愈后，可定期检测一些标志物以确定有无癌症的复发。 预后和分级 作为疾病发展和浸润的指示物或转移相关的指示物，帮助估计肿瘤体积。 检测残余病变 手术后，标志物的检测可提示整个肿瘤是否被完全切除。 筛查 用于检测无症状病人。除PSA外，筛查人群通常涉及的是某一特定癌症的高危人群。 (例如与遗传有关的癌症) 监控治疗 通过监控病人对各种治疗方法的反应来评估治疗是否成功。一般来说，如果治疗有效 则标志物水平会下降;如果治疗不理想，其水平会不变或升高。 表2 每年医院检测量* 肿瘤标志物 医院年检测总量 进行检测的医院百分比 平均每家医院每年检测量 PSA 308400 70.5 852 CA15-3 958000 4.7 3970 CEA 955000 36.2 514 CA125 913000 13.7 1298 CA27.29 873000 1.8 9447 CA19-9 763000 2.4 6192 *数据引自《临床实验室之声》的统计资料。 临床实用指导 表3 总结了现有可参考的最全面的癌症指南中的两本——由欧洲肿瘤标志物组织(EGTM)和美国临床生化学会(NACB)发表——以及一些癌症特殊推荐。对肿瘤标志物用途的建议并不是在每个情况下都很清晰。对一些肿瘤标志物来说，特殊推荐用法总伴随有防止误解的说明(例如“如果没有其他检测可用，这个标志物可用于监控治疗反应。”)。至于进一步的分类，请参考表3 引用的资料。由于hCG还没有得到FDA批准用作肿瘤标志物，因而它没有被包括在表3内。对大多数肿瘤标志物来说，虽然实用指南上尚没有充足的证据证明其可以用于治疗后的疾病残余检测，但在某些情况下一些标志物正在被用于该目的。 临床用途总结 甲胎蛋白(AFP) 在正常胎儿体中，循环AFP以较高水平存在;然而，在出生后约18个月 的浓度会降至成人水平。由于AFP可通过胎盘漏出，因而母亲血清中的AFP水平会升高内，AFP (依赖于妊娠年龄)，其值可以远远超过未怀孕个体的参考值范围。通常在母亲血清中检测AFP可以作为胎儿开放神经管缺陷和三倍体紊乱疾病的标志物。至于在肿瘤学上，AFP主要用于检查肝癌以及睾丸和卵巢的生殖细胞恶性肿瘤。它也经常与hCG联合用于监控患非精原生殖细胞肿瘤的病人。虽然在美国AFP没有被常规用于癌症筛查，但在世界上的肝癌高发地区(如非洲和亚洲部分地区)它已显示出这种用途。 癌抗原125(CA125) CA125主要用于卵巢癌和子宫内膜瘤的检测。令人遗憾的是，它的灵敏度不足以用作检测这些癌症的早期阶段;对无症状女性而言，它也不是有效的筛查工具。然而，有50,的I期卵巢癌患者的CA125水平会升高，而在疾病晚期这一比例可上升至90,以上。CA125最大的用途是作为一种评估癌症治疗和监控病人复发的方法。治疗后，CA125水平的显著升高意味着与令人沮丧的不良预后相关联。对于盆骨附近有不明确肿块的女性来说，CA125能有助于鉴别恶性肿瘤和良性肿瘤。迄今为止没有任何医学组织推荐将CA125作为对卵巢癌的常规筛查。然而，Smith等人新近的一篇报告指出由于医生未能及早地为那些有说不清“目标症状”的病人实施合适的检测、如CA125等，一些卵巢癌患者的早期诊断可能被明显延误。 癌抗原15-3和癌抗原27.29(CA15-3、CA27.29 )这两个标志物被列在一起是因为它们实际上检测的是同一抗原的不同抗原决定簇。尽管在其他癌症中它们的水平可能也有升高，但它们的主要用途是监控乳腺癌病人的治疗。虽然它们的主要效用是监控治疗方法，然而它们在病人的乳腺癌复发、评定预后和手术后检查疾病残余中也具有一定价值。虽然CA15-3的检测总量比CA27.29稍微高一点，可这似乎主要是由于前者的生产销售商较多所致;从两者在用作恶性肿瘤标志物这一点来讲好像都没有显现出比对方更有优势。 表3 特定癌症的肿瘤标志物用途临床指南总结 标志物(癌症类型) 其他 EGTM NACB AFP(生殖细胞瘤) D, M, P, T D, M, P, T AFP(肝癌) 未列入 D, M, P, T CA125(卵巢癌) M, P, T M, P, T ?CA15-3/CA27.29(乳腺癌) M, T T T CA19-9(胰腺癌) D D, M, P ?CEA(结肠直肠癌) M, P, T M, P, T M, P, T ?PSA总量(前列腺癌) D, P, S, T D, M, P, S, T D, M, P, R, S, T ‡?甲状腺球蛋白(甲状腺癌) 未列入 R M 缩写 其他参考读物 协助诊断 D ? ASCO 监控疾病复发 M ? AUA 预后和分级 NACB2002年实用指南 P ‡ 检测残余疾病 甲状腺癌 R ? 筛查 S 监控治疗 T 癌抗原19-9(CA19-9) 这个糖蛋白是一个Lewis血型抗原。在Lewis阴性个体(不同人群中的比例约为5,,20,)中不表达，因此它对那些Lewis阴性的病人无用。它的主要用途是监控胰腺癌病人，但它在肝癌、直肠结肠癌、胃癌和乳腺癌病人体内可能也会升高。胰腺癌病人的CA19-9水平与疾病的发展阶段有紧密联系，并与能否成功接受手术治疗的能力有关——CA19-9水平超过1000U/ml的病人很可能无法切除肿瘤。 癌胚抗原(CEA) 在所讨论的癌症标志物中，只有CEA是自20世纪60年代中期发现后不久就开始用于检测的。由于它被用于检测的时间要比更特异的标志物早许多，因而已被用于评估多种癌症。在直肠结肠癌、肺癌和乳腺癌病人中CEA通常都会升高。这个标志物的灵敏度相对较低，它主要用于监控已经接受或正在接受治疗的直肠结肠癌病人。 总之，血清CEA值似乎是最好的响应预测肿瘤标志物，而CA19 - 9的水平是在晚期大肠癌最好的预后指标之一。 人绒毛膜促性腺激素(hCG，βhCG) hCG的主要用途是确定女性是否怀孕。虽然它没有得到FDA批准用作肿瘤标志物，但有文献支持其作为肿瘤标志物使用;另外，它用于此目的的时间比本文所列出的任何分析物都长。通常，hCG水平升高时可见于患有滋养层肿瘤和睾 的病人。它常常与AFP联合用于监控病人的非精原生殖细胞肿瘤。hCG一般也用于监控病丸癌 人的妊娠滋养层疾病(如molar pregnancy)。由于现在使用的hCG检测试剂具有较高的分析特异性，因此即使有共同异二聚体α亚基激素(如LH、FSH和TSH)的干扰也无关紧要——这在过去是要关注的。由于一些肿瘤主要产生β亚基，所以检测βhCG总量(整体和游离)可能会比只检测整体hCG与肿瘤负担的关联更好。 前列腺特异性抗原(PSA)这是少数几个器官特异性标志物中的一个， 但可惜它不是癌症特异性的。许多人认为这是一个有希望的和近乎理想的前列腺癌标志物。虽然15年前或更早年前的研究显示其具有很大潜力，但那可能大部分是由于患有未确诊的后期前列腺癌的男性数量增加的原因。由于PSA已使用多年，分析特征曲线显示其在灵敏度所需的水平上缺少特异性，因此它的用途就显得普普通通。有人也做了许多努力试图提高PSA的效果，包括随时间水平增加(PSA增速)的评估、估计每单位体积前列腺组织的PSA量(PSA密度)和使用年龄特异的参考值范围等。PSA的主要用途是筛查前列腺癌病人，推荐材料建议它应与针对前列腺的数字直肠检查一同进行。 对于总PSA浓度在4ng/ml至10ng/ml之间的病人提倡进行游离PSA检测。在这组病人中，通过报告游离PSA的比例(游离PSA/总PSA)可提高检测的特异性——比例值?25,建议进行活 组织切片检查。游离PSA>25,的病人应继续每年进行PSA和数字直肠检查。 这是另一个器官特异性肿瘤标志物。它的用途主要是检测患有甲状腺球蛋白(Tg) 分化 的病人。手术前确定甲状腺球蛋白的浓度是很重要的，这主要有两个目的——评性甲状腺癌 估肿瘤是否产生甲状腺球蛋白以及在根治恶性肿瘤时用这个值作为判断手术和放射消融疗法效果的参考。如果肿瘤没有释放明显数量的甲状腺球蛋白进入循环系统，它将不会成为评价治疗方法的有效工具。对于已经成功接受甲状腺完全切除和/或放射消融的病人而言，其甲状腺水平实际上应该检测不到;只要疾病没有残余或复发，甲状腺球蛋白应维持那种水平。 检测Tg时，在所有样品中同时检测抗甲状腺球蛋白抗体也很重要。这些抗体不一定属于病理结果或指示。然而，如果它们存在于病人的血清中，会导致甲状腺球蛋白的检测结果失效，这是因为病人的抗Tg抗体可能干扰Tg的检测。当临床医生评价病人状况时应考虑到这个重要因素。 总结 现今使用的大多数肿瘤标志物都是通过常规免疫测定技术检测的糖蛋白。血清肿瘤标志物的主要用途是评价晚期癌症病人的治疗效果;另外，它们还可用于监控“治愈”病人的癌症复发。遗憾的是，在复发早期进行检查时，后一用途并没有使病人的预后有明显改进。 大多数肿瘤标志物缺乏灵敏度和/或特异性，因而在作为早期癌症的筛查工具时其效果受到了极大限制。在很大程度上，基于这些癌症相关分子浓度的结果判断经常是根据病人整体临床表现而做出的。癌症研究的一个不朽目标就是寻找对早期癌症检查具有更高的灵敏度和特异性的标志物， 本文第二部分将会阐述有关肿瘤标志物实验室检测的实际价值和局限性。 参考文献(略) 作者简介:Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB, 美国北卡罗来纳州Burlington实验室临床科学评估主任 Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB, is corporate director of Clinical Science Assessment for Laboratory Corporation of America. Burlington, NC. Daniel M. Hoefner, PhD, DABCC, MT MARSHFIELD CENTER 1000 N OAK AVE MARSHFIELD, WI 54449 Primary: Pathology - Clinical Secondary: Clinical Chemistry Wisconsin Graduate School: University of Kentucky - College of Arts & Sciences, Lexington, KY, United States, Ph.D. 1995 Fellowship: Mayo Clinic - Mayo School of Health Sciences, Rochester, MN, United States, Clinical Biochemistry 1999 American Association for Clinical Chemistry American Board of Clinical Chemistry American Society for Clinical Pathology Canadian Society of Clinical Chemists National Academy of Clinical Biochemistry , Cancer Biomarkers , Clinical Chemistry , Laboratory Medicine , Laboratory Standards and Quality Control , Pathology - Clinical