浅析羟氨苄青霉素的发展趋势

浅析羟氨苄青霉素的发展趋势 S@ 方便使用.好的包装装磺会给患者带来信任感和安全感.包装是产品给人的第一印象,包装 也是竞争力的一个重要方面. 市场开发能力一个企业对产品的市场开发能力是竞争力的一个重要方面.竞争力的重 要体现是产品的市场占有率.由于我国多年实行产品经济,市场开发是国有火中型企业的一 个薄弱环节.市场经济,就必须了解市场,研究市场,开发市场,最后达到占领市场的目的. 药品除0Tc外,大多数要经过医生处方使亓_】,新品种要做好医生和医院药房人员的工作.几 个主要的中外合资企业营销工作的经验值得我们舀有企业借鉴.要把营销工作放在企业工作 突出的位置上. 技术进步医药工业是世界性比较强的一个行业,竞争也是国际性的.竞争主要是品种, 质量,价格等的竞争,归根结底是科学技术的竞争,是人才的竞争.要 充分发挥科学技术是 第一生产力的作用,把企业办成科技先导型,质量效益型和资源节约型.我国某些抗生素这 些年来技术水平提高较快,如青霉素,链霉素,四环素盐酸盐等在国际市场有一定竞争力,红霉 素等还有较大差距.台成药中VB.,VC有一定竞争力,VC育要发展钙盐,钠盐,C90C95,VC 磷酸酯镁等进一步提高竞争力.扑热息痛,VA,VE等由于中间体没有根本解决,浃乏竞争 力.采用先进工艺解决重要的医药中间体是一些合成药提高竞争力的迫切任务.通过改进工 艺,节约化工原料,节约粮食,节能,节水,是医药工业提高竞争力的重要任务. 规模经济发展规模经济是提高竞争力的一项重要措施.医药工业多数产品低水平小规 模重复生产正是缺乏竞争力的重要表现.规模经济主要指市场占有率.发展规模经济,调整 规模结构是医药工业的一项重要任务.发展规模经济必须在技术先进的基础上.发展企业集 团,组织同品种联合也是发展规模经济的一种作法,可以探索. 信誉和般务建立企业良好的信誉和做好售后服务,也是竞争力的重要体现.企业要有 良好的信誉,严格履行,按时交货,确保产品质量等都体现一个企业的信誉.一些骨干 企业”出口产品免检”,这就是信誉.企业还要经常听取用户的意见,达到用户的要求如包 装,批量大小等,这也是提高竞争力必需的. 信息掌握正确及时的信息,包括市场信息,生产信息,技术信息,政策信息,发展 趋势信息,知己知彼,从而采取正确的决策,这也是提高竞争力的一个重要方面. 我国是有十一亿人口的大再,国内市场是大的,我们还要面对国内,丽际两个市场.从 各方面努力提高竞争力,医药工业实现持续,快速,健康发展是完全可能的,但要做大量艰 苦,踏实的工作. ? 经济资料与分析? 浅析羟氨苄青霉素的发展趋势 谢大黔’ 羟氨苄青霉素为广谱半台成青霉素,能 抑制细菌外层细胞壁的合成,使之迅速为球 形而破裂溶解,故在杀菌速度上优于青霉索 和头孢菌素,尤其对革兰氏阳性和阴性菌有 较强的杀菌作用.FI服羟氨苄青霉素后吸收 迅速,血药浓度是氨苄青霉素的2倍以上,约 75~90由胃肠道吸收,血清蛋白结台率低, 且不受食物影响,在临床上可广泛用于呼吸 道,泌尿道,消化道,口腔,耳鼻喉,皮肤及软 组织等方面的感染.尤其对支气管分泌管具 期嗜鞴绻《化学医药工业信息1994年第2期 ,?, . 卫 ,(一一 , 有极强的渗透牲,是支气管炎患者最直接的 治疗药物,且疗程结束后不易复发.对儿童 肺炎具有很高疗效及吸收性.因此,世界卫 生组织(w.H.O)推荐为首选的3一内酰胺 类口服抗生索,迄今在口服抗生素中毋占重 要位置. 一 ,国外发展趋势 在国际上,6O年代羟氨苄青霉素已成为 重点发展品种,70年代进入品种发展的全盛 时期,8O年代又由于羟氨苄青霉素与日一内酰 胺酶抑制帮组成的复合制剂澳格门汀(Au— gmentin)在临床上取得显着效果,不仅降 低了羟氨苄青霉素单独使用副作用发生率, 对耐羟氨苄青霉素细菌显示了与敏感菌同等 的抗菌活性,而且扩大抗菌谱,提高药物生 物利用度.固而促使羟氨苄青霉素年均以 44.92速度增长,迄今仍然是常用的一线药 物.在1989年和1990年世界最畅销5u种药品 申,Beechem公司的羟氨苄青霉素均居第25 位,1991年世界范围内轻氨苄青霉素的总销 售额为14亿美元,仅次于氨苄西林,1992年 在美国按处方量计算羟氨苄青霉素居头lO类 药物的第三位.近几年Beechem公司的澳格 门汀销售额亦增长较快,可见表(1)所示 表1近年来澳格门丁销售发展概况 项目1990芷1991正1992年1993年1季度 销售额(亿美元)7.938.921O.33.8l 位次l515l6| 由于澳格门汀销售额的迅速增长.新型 的日一内酰胺酶抑制剂(如美国辉瑞开发的CP - 72193和史克比开发.的BRL一42715等)同 世,与羟氨苄青霉素联用在临床上取得显着 效果以及羟氨苄青霉素口服制剂的发展等促 使羟氨苄青霉素将以1O递增,预计9O年代 格局不变,仍是临床应用广泛的抗生素.据 报导预计羟氨苄青霉素随着6一APA的发展 和新型剂型的开发上市,1995年和2000年市 场需求预测见表(2)所示: 表2轻氨苄青霉素与其它几种半合成青霉素的市场需求量预测 哿霉素工业盐6一APA产量羟氨苄青霉素氨苄青霉素其它半合成青其它日一内酰 年份氨抗生素产量 耗用量(吨)(吨产量(吨)产量(吨)霉素产量(吨)(吨) ,, 1995芷180008lO050006000l100300 2000芷19O0089008000200l1005O 耗用青霉素工业盐和6一APA增长幅度 不大情况下,羟氨苄青霉索的总需求量仍将 较大幅度增长,相反氨苄青霉素却下降,逐 步被羟氨苄青霉素所取代. 随着需求量的增长,近几年生产厂家亦 相应增加,以1992年为何,国外羟氨苄青霉 索的主要生产厂家和产量见表(3)所示: 据不完全统计近年来新建的羟氨苄青霉 《化学医药工业信息1994年第2期 素生产企业较多.如S.B.公司已完成在法国 投资0.58亿法朗建立生产能力为lOO吨羟氟 苄青霉索车间}该公司在巴西亦投资建立 1O0吨,年羟氧苄青霉素车间,巴基斯坦Me— mico~lj药厂在伊斯兰堡建设140吨/年氨苄 青霉素和6O吨羟氨苄青霉素半台成青雩素原 料药工厂.此外,S.B.公司在1992年投资2000 万荚磅扩大澳格门汀和替门丁的生产,用 3’ 表3丽外羟氨苄青霉素的主要生产厂家和产量(1992年) 生产厂家(公司)产量(吨)生产厂家(公司)产量(吨) Beechem920Fermenta500 Bristo1400Woopyung200 Biochemiel50Gel21al20 Antlbiotics400其它各公司的生产量约30—,50 1300万英磅在英国依尔文地区AyscMre厂 的棒酸盐的生产|在苏格兰爱尔文地区投资 900万英磅开发酶工艺,可替代化学法生产澳 格门汀和羟氨苄青霉素的中间体,提高了生 产能力,且降低了成本,具有竞争力.AND— END公司为适应90年代的新形势,已将该公 司的羟基苯甘氨酸的产量提高一倍达到l000 吨/年的能力. 二,国内发展现状 我国自1976年开始试生产羟氨苄青霉 素,1979年正式生产,当年产量仅320公斤, 十几年来,虽然国家”七五”规划中该品种 也被列入化学医药重大技术改造项目,但未 能有较大的增长. 生产羟氨苄青霉素原有厂家有上海第四 制药厂,太原制药厂,东北第六制药厂,哈尔 表4羟氨苄青霉素历年来生产产量(吨) —— , , , 年份 19939\产量\1987l989l99l19921979l9801983l985 上半 产品名称\ 羟氨苄青霉素0.320.230.3021.4631.501.4775.5225.352l1.0 滨制药二厂,广东制药厂等五家.目前仅有三 家,据1992年统计,太原制药厂4.3吨,上海第 四制药厂0.68吨,哈尔滨制药二厂0.33吨. 1993年上半年产量有较大幅度增长,全国总 产量为儿吨,其中太原制药厂这8.6咤,几乎 翻了两番.但与国外发展速度仍存在悬殊的 差距. 羟氨苄青霉素在国内十几年来发展速度 缓慢的主要原因分析如下; 1.国内生产技术水平低,规模小,成本 高.缩台工艺中两个主要原料6一APA和对 一 羟基苯甘氨酸价格均比进口价格高j在工 艺上国内大部份采用混合酸酐法,与国外采 用的酰氯盐酸盐法的收率和质量存在一定的 差距,导致羟氨苄青霉素三水酸的价格比进 ‘4’ 口高,从而限制了发展. 2.我国羟氨苄青霉素的剂型和品种少是 影响产品发展的关键.在国外羟氨苄青霉索 的剂型多至针剂,片剂,胶囊,混悬剂,糖 浆剂,干糖浆,液滴剂,近年来在英国和欧 洲等国又上市了咀嚼片.而国内前几年仅有 片剂和胶囊.1981年英国S.B.公司生产的复 合制剂澳格门汀由针剂又发展了片剂,混悬 剂及儿科用制剂等.国内华北药厂于1989年 与英国Beechem公司才签订了许可证, 由该公司提供原料药,华北药厂生产澳格门 汀针剂(安灭菌)和片剂两种. 3.国内生产厂根据9O版中国药典的说 明,在产品说明书中注明”对青霉素过敏者 禁用.用前需做青霉素钠的皮内敏感试验, 《化学医药工业信息》I994年第2期 阳性反应者禁用.这给临床医生和患者都 带来不便,使临床用量不大,亦影响了该品 种的发展. 三,国内外技术水平的比较 我国羟氨苄青霉素生产的技术水平与国 外尚有一定的差距.若以6一APA为起始原 料缩台生产羟氨苄青霉素三水酸为例,其收 率,单耗,质量等技术指标见表(5)(6) 所示: 表5国内外羟氨苄青霉素主要技术质量指标对照表 收得量含量销售市场羟氨苄三水 国名或地区lkg6-APA所获得(无水状颜色稳定性酸销售价格 羟氨苄三水酸量态下)主要地区$US/kg (kg) 欧洲和美国1.60,1.6,597.5,98%白或淡黄正常,好欧洲,美国72,78 韩国1.75,1.8097,98白或淡黄中等,差亚洲72,75 申国1.6O,1.7095,96%类白色或淡黄较差亚洲68,72 表6羟氨苄青霉素三水酸主要原料单耗对照表(kg/kg) 对羟基苯甘氨酸二氯甲烷丙酮原料成本 国名6-APA酰氯醋酸盐特戊酰氯三乙胺元/kE (邓盐)回收率80回收率80(美元,kg) 韩国0.5710.8450.5940.604O.3490.3l558US$/kg 1 , 巾国0.5920.877l_0O2.1OO.368O.33650~700 从表中可看出欧洲和美国产品质量最 好,韩国的收率最高,成本低.产品质量好, 销售价格亦高a , 四:我国发展羟氨苄青霉素的有利条件 与建议 羟氨苄青霉素在9O年代j5-~2ooo年在国 际上仍是稳定发展的品种,在国内属重点发 展的品种.近几年来已形成发展的有利条件: 1.青霉素产量有了较大增长.1991年 1983~,1992年22851i~,1993年上半年1380 吨.同时青霉素工业盐发展较快,1991年415 吨,1992年888吨,翻了一翻,1993年上半年 产量相当于1g92年全年产量.工业盐的发展 为6一APA提供了原料保证,为发展半合成 青霉素奠定了基础.据国家有关单位预浏到 甄萄五丽丽 2000年青霉素总产量可这6400,7O00吨/年, 氮苄类半台成青霉素总产量可~1500T/年. 2.酶洼工艺制备6一APA和对羟基苯甘 氨酸已先后通过国家级鉴定,并用于工业化 生产,这为降低羟氨苄青霉素的原料成本取 得了重要进展.近年来,华北药厂,天津史 克,江西东风制药广和啥尔滨制药广都先后 完成新建或扩建6一APA的生产车间,”八 五期间,济宁抗生素厂和东北制药集团公 司引进国外先进技术建:立6一APA生产车 问.预计”八五”期末国内6一APA总生产 规摸达1000吨以上,能满足我国半台抗的发 展需要,可解决长期依赖进口的状况?预计 羟氨苄青霉素的总生产规模达300吨以上? 3.羟氮苄青霉素的口服剂型近年来在园 ‘ 5’ 内有较大的进展.自1991年华北药厂生产 的”安灭菌”针,J}剂投放市场后,在临床 上已开始应用,取得较好的效果.近来,昆 明贝克诺顿制药公司利用国外先进技术和原 料,研制出羟氨苄口服混悬剂,广东海富制 药公司研制出”再林”儿童口服羟氨苄于糖 浆等都已投入临床应用,成为儿童专用的抗 生素.这亦会促使羟氨苄青霉素的发展. 此外,据报导美国药典编委会药物标准 部高级主管w一威廉先生认为:”将青霉素皮 试的做法套只]于羟氨苄青霉素口服制剂是不 适宜的.用这样的皮试方法既不能对任何个 体确立可能过敏的清楚标志,却有对易敏体 质的人诱发严重过敏反应的恶果.美国药典 菇不认为有任何需要用皮试去甄选使用这类 口服制剂,故没有规定皮试作为该类制剂品 质标准.同样在英国药典也未作出此规定. 在国内医院调查中,也发现有许多医生在临 床应用中已不做皮试.因此这些观点和事实 也有利于这类口服制剂的发展 综上所述,羟氨苄青霉素是一种比较理 想的半台成青霉素品种,发展前景广阔,有 利条件成熟,近年内在我国会出现新的高峰, 为此建议t 】.发展羟氨苄青霉素必须依靠技术进 9 步.拟引进国外先进技术和品种,其中包括 羟氨苄青霉素口服制剂及其复合剐剂,并努 力提高我国生产工艺水平,降低成本,提高 质量,才能参与国际竞争. 2.发展规模经济,创造规模效益.羟氨 苄青霉素在国外专利期早已过,并以普药参 与市场竞争,随着技术水平提高,其价格仍 可能向下浮,只有形成一定的生产规模,才 能获l』.据测算以年产200吨氨苄(或羟氨 苄)青霉素生产能力为宜. 3.努力开拓国内市场,并注重于农村市 场.目前一些发达国家在临床上早已不用或 极少用注射青霉素,都以半台成青霉素为主, 其中7O%以上为一内酰胺类抗生素.而我国 仍吼青霉素为主,由于其耐药性,临床上青 霉素每人每日用量已达640~800万单位,产 生副作用较大.羟氨苄青霉素口服制剂及典 复台制剂将是取代青霉素之品种,应予在临 床上推广应用,扩大市场. 4.羟氨苄青霉素在国际上主要消费地区 是北美,日本,东欧和拉丁美洲,若能遵循 GMP规范实施建设,加强GMP管理,提高 产品质量,力争通过FDA检查,进入美国 市场,其价格可提高到85美元/kg,可获更 佳经济效益. 厂 8重视开发叶酸的新用途 峙辩 叶酸是B族维生素,存在于豆类,菠菜, 番茄,胡萝等水果和蔬菜中,同时也存于 肝,肾和酵母中.因叶酸与B共同促进红细 胞的生成和成熟,多年来我国一般用于各种 巨幼细胞性贫血,特别是妊娠期及婴儿期巨 幼细胞性贫血;同时也用于因化学物质(如 铅,苯等)引起的贫血.近年来,国外对叶酸 研究非常重视,并发现了一些新用途. 一 . 叶酸的最新用途 1-叶酸能预防和降低新生儿先天性畸形 772_2 据新英格兰医学杂志”报道(1992年 12月24日),匈牙利的两名博士让计刘怀孕 的4753名妇女分别服用含有叶酸0.8rag的单 剂量维生素或者只服用微量元素,结果表明 服用微量元素组妇女生的婴儿先天性畸形明 显高于服用维生素组(22.9/lOOO比13.39/ 1000).服用微量元素组中有6倒神经管缺 陷,而服用维生素组却无此症.在”英国医 学杂志(1993年1月19日)报道的另一项在 匈牙利的对照研究中,对4000多名妇女分别 ‘‘ , , 业信息*1994年第2