磁性微球靶向栓塞食管胃底曲张静脉的实验研究——食管胃底静脉

磁性微球靶向栓塞食管胃底曲张静脉的实验研究——食管胃底静脉 磁性微球靶向栓塞食管，胃底曲张静脉的实验研究 中文摘要 磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉 实验研究 一一食管,胃底静脉曲张动物模型及,,,,微球的研制 专业普通外科 硕士生刘池拽 导师许瑞云教授 摘 要 食管,胃底曲张静脉破裂出血是门静脉高压症最主要且最严重的并发症，在 肝硬化病程中常常是导致死亡的主要因素。大量研究明，大约有,,,肝硬化病 人会出现门静脉高压和食管,胃底静脉曲张，其中,,,有曲张静脉破裂出血的危 险。曲张静脉一旦破裂，首次出血死亡率高达,,(,,,。 针对如何止血和降低死亡率临床上出现了各种治疗方法，包括手术治疗、药 物治疗、内镜治疗、介入栓塞以及肝移植等方法，但各种方法的应用都有一定的 局限性和并发症。分流术和断流术虽然止血效果满意，但对于食管，胃底曲张静 脉破裂出血的病人来讲创伤大，并发症多，死亡率高，尤其急诊手术时，死亡率 更高。内镜治疗不管是套扎术还是硬化栓塞术，其急性止血效果满意，尤其是套 扎术，但由于仅从食管腔内对曲张静脉治疗，对于己形成的肌层及食管旁曲张静 脉无能为力，而且为了防止出血，往往需要多次反复套扎。药物治疗是临时止血 。肝移植虽然是最理想的治疗手段，但在我国，肝硬化门静脉高压症主要病 因为肝炎，术后肝炎易复发，并且费用昂贵，供体来源困难，目前还不能作为治磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉的实验研究 中文摘要疗肝硬化门静脉高压症的主要手段。 在探索各种止血方法过程中，人们将介入放射技术也引入到门静脉高压症的治疗中，最常用的是经皮穿肝食管曲张静脉栓塞术或胃冠状静脉栓塞术，该方法具有创伤小的优点，但异位栓塞率极高。磁性载物微球靶向治疗肿瘤的出现为解决异位栓塞提供了一个很好的方向，并且以聚甲基丙烯酸甲酯(,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,简称,,,,)为包覆材料的磁性微球栓塞血管已经在动物实验中取得成功。 据此我们了磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉的实验研究，即通过穿刺或在直视下将导管放置于胃冠状静脉，经导管注射研制的磁性微球，在磁场的作用下，使磁性微球定位于食管,胃底曲张静脉，促进血栓形成，使食管,胃底曲张静脉栓塞，从而达到止血的目的。本研究主要是寻找一种理想的制作实验动物(犬)食管,胃底静脉曲张模型的方法，力求模型死亡率低，成模率高，结果稳定可靠，并通过对,,,,磁性微球(简称,,,,微球)的制作、理化性质、磁响应性、安全性的及血管栓塞的可行性研究，为今后进一步开展门脉高压症的实验和临床研究提供简便、可靠的研究工具。 研究目的: ,(寻求一种理想的制作食管,胃底静脉曲张动物模型的方法。 ,(研制,,,,微球，对其形态特征、理化性质、磁响应性和安全性进行 检测。 ,(通过血管内,,,,微球栓塞实验以及对栓塞血管的病理检查，探讨磁 性微球栓塞血管的可行性及引起血栓的可能机制。 材料和方法: ,(食管,,底静脉曲张动物模型的制作: 以杂种犬为实验动物，利用门 腔吻合加门静脉球囊渐进缩窄法制作动物模型，通过胃镜检查、胃冠状静脉造影 及病理检查观察食管,胃底静脉曲张情况。 ,(磁性微球的制作:用,,,,为包裹材料，,,,,,为磁性材料制作磁性微 ?磁性微球靶向栓塞食咎,胃底曲张静脉的实验研究 中文摘要球，用光镜、扫描电镜对其形状、粒径进行观察，测定其粒径分布，并进行磁响应性和通针性的检测。 ,(血管内,,,,微球栓塞实验:将自制的磁场放置于实验动物犬腹壁曲张静脉附近，磁场强度为,,,,,,，确保曲张静脉位于磁场中，将按一定比例配制的,,,,微球混悬液沿血流方向注入血管内，分别磁控,分钟，,分钟，,,分钟，,, 分钟，术中观察栓塞血管的情况，术后,天行栓塞静脉病理检查。 结果: ,(食管，胃底静脉曲张动物模型: 门腔吻合前后及完全缩窄门静脉后门静脉压力升高明显，经统计学，,,,(,,，有显著差异。术后,,,,天检查，食管、胃底未见明显曲张静脉形成，粘膜无出血，溃疡。术后,,？,天形成较稳定的曲张静脉，形成率,,,,，静脉突向食管腔内，共,—,条，从食管贲门连接部沿伸至食管中下段,,,,;,，胃底亦可见瞌张静脉。 ,条犬观察,个月曲张静脉仍未消失。术后,,,,,天行胃冠状静脉造影，见血流缓慢并返流入胃冠状静脉，再经食管下段汇入奇静脉，食管、胃底曲张静脉显影。病理检查可见食管中下段及胃底粘膜下静脉明显扩张淤血。 ,(,,,,微球的特性:用上述材料制得三种不同粒径的,,,,微球，粒径分布均匀。光镜下观察为球形，中央透明杂有黑色磁粉颗粒。扫描电镜观察,,,,微球呈大小相对均匀的圆形球体，表面粗糙，磁性颗粒位于微球中央，,,,,包覆于磁性颗粒外层，磁响应性良好，通针性好，安全。 ,(栓塞结果:将,,,,微球注射到实验动物犬的腹壁曲张静脉后于磁控区立即形成磁栓，磁控,,分钟，静脉内形成完全且稳固的血栓，病理检查见血管腔内有血栓形成。 结论: ,门腔吻合加门静脉球囊渐进缩窄法可制备出较为理想的犬食管,胃底静脉曲张模型。 ,(采用,,,,。为磁性材料，,,,,为包覆材料制备的,,,,微球无毒、安 ，，，磁性微球靶向栓塞食钎胃底曲张静脉的实验研究 中文摘要全、在配制的溶液中性质稳定。 ,(,,,,微球在磁场作用下注入静脉血管后可促进血栓形成，可望用于食管,胃底曲张静脉的栓塞研究。 关键词:高血压,门静脉， 动物模型， 磁性微球， 栓塞磁性微球靶向栓塞食管，胃底曲张静脉的实验研究 英文摘要 , ,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,; ,,,,;,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,; ,,;,,,,,,,,, ,,,,,,,, ;,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,; ,,,,;,, ,,, ,,,,,,,; ,,,, ,,;,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,，, ,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,; ,,,,;,, ,, ,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,, ,,, ,,,;,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,, ;,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,(,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,;,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,;,,,,, ,,,,,;,, ,,,,,,,,,，,,,,,,;,,,,,;,,,,,,，,,,,,;,,,; ,,,,,,,,,，,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,，,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,，,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,, ;,,,,;,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ;,,,,,;,, ,,,,(,,;, ,, ,,,,,;,,,, ,,,,, ;,,,,,,,,;,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,，,,, ,,, ,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,,,,,);,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,,;,,,, ;,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,;,，,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,，,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,，,,, ;,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,, ,;,,,,，,,;,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,;,,,;,,,,,,,,,，,,,,;,,,,, ,,,,,;,,,; 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,,,,,,,,,,,,;,,,,,，,，,,)。前者虽然有创伤小、适应症广、曲张静脉栓塞完全的优点，并且随着操作者熟练程度增加及,超的引入，成功率有了很大提高，胆汁性腹膜炎等并发症也随之下降，但异位栓塞仍是不能有效避免,“,,、,”。后者确有损伤小、死亡率低、一旦掌握，成功率高，降低门静脉压力明显，急性止血控制率可达,,,，腹水消失率为,,,的优点，但也有肝组织血供减少，引起肝性脑病等缺 ,磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉的实验研究点，最为严重的是术后支撑架分流道逐渐发生狭窄、闭塞，引起再出血，远期效果差，因此,，,,现在的最佳适应症是为肝移植病人作术前准备，为等待供肝的到来赢取时间。、”,。 由此可见，门静脉高压症在临床上仍是一大难猓 扒笠恢植僮骷虻ァ?瓷诵 ????佟? 镀谥寡 Ч 非械闹瘟品椒ㄊ 直匾 ?自从,,,,年,,,,,,用鼠尾巴作靶器官，证实磁性白蛋白微球的药物靶向治疗的有效性，国内外对磁性微球的研究迅速兴起，主要是应用于肿瘤治疗的载药磁性微球。其原理为将磁性超微粒子(如,,,,,)和抗肿瘤药物一起包裹于特定的高分子材料(如白蛋白、明胶)中，制成载药磁性微球，然后在肿瘤体表相应部位安置外磁场，将磁性微球注入相应血管后，在磁场的作用下即可定位于靶部位，从而提高药物在病灶的浓度，减少用药剂量及药物的副作用，减少对正常组织的损害“”。近年来对磁性微球的研究也逐渐应用于血管疾病的治疗，并有避免异位栓塞的优点。研究表明,,，表面粗糙、携带正电荷、具有疏水性的生物医用材料(如,,,,)具有促进血栓形成的作用，因而以此为包覆材料的磁性微球应具有促进血栓形成的特性，已有实验证明，在磁场作用下，以,,,,为包覆材料的磁性微球无论在动脉血管还是在静脉血管内均可促进血栓形成““,,、,,、,,】 据此，我们设计了磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉的实验研究，本方法是以自制的双气囊永磁胃管“”为磁场，该胃管的双气囊可在食管,胃底曲张静脉破裂出血时起到压迫止血的作用，更重要的是管腔内有分节的钕铁硼永磁铁填充，使用时该磁场在食管周围呈梯度变化，越接近胃管，磁场强度越大，这就利于磁性微球聚集于粘膜下层，起到靶向栓塞的目的。具体操作为将双气囊永磁胃管放置于食管,胃底静脉曲张动物模型食管贲门以下，通过穿刺或在直视下将导管放置于胃冠状静脉，经导管注射研制的磁性微球，在磁场的作用下，磁性微球定位于食管,胃底曲张静脉，促进血栓形成，使食管,胃底曲张静脉栓塞，从而达到止血和消除曲张静脉的目的。本实验最基本的要求是需要一种食管静脉曲张动物模型及可促进血栓形成的磁性微球。我们已经对食管,冒底静脉曲张动物模型和磁性微球做了初步研究工作,,,,分别采用门静脉丝线慢性栓塞法、门腔吻合磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉的实验研究 前言联合门静脉渐进性缩窄法和门腔吻合加水囊一金属环渐进缩窄法制作动物模型，虽然术后门静脉压力明显升高，但未出现理想的食管,胃底静脉曲张，而且动物模型制作周期长，死亡率高，重复性差。在磁性微球的研制中，采用液中干燥法制得的微球最为满意，但粒度分布不均匀，也未曾对磁性微球的特性进行深入探讨。因此，为 了使本实验顺利进行，仍需对食管,胃底静脉曲张动物模型的制作、磁性微球的研制和特性的检测进行进一步研究。本研究主要是在前人研究的基础上，寻找一种较为理想的食管,胃底静脉曲张动物模型的制作方法，力求模型死亡率低、成模率高、结果稳定可靠。并以,,,,为包覆材料制作磁性微球，通过对其形态特征、理化性质、磁响应性、安全性检测及血管栓塞的可行性研究，为磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉提供一种定位准确、作用持久的栓塞剂。 ,磁性微球靶向栓塞食管,胃底曲张静脉的实验研究 正文 第一部分食管,胃底衄张静脉动物(犬) 模型的制作 引言 研究食管,胃底静脉曲张破裂出血的防治方法，动物实验研究是基础，因而建立理想的动物模型是实验的关键。几十年来，国内外学者根据门静脉高压症的发生机制，通过增加门静脉阻力或,和增加门静脉血流量，建立了不同的门静脉高压症食管静脉曲张模型，如国外,,,,,, , ,,,,,,等门腔吻合加琼脂环逐渐缩窄门静脉术;国内的李宗芳等的缩窄门静脉主干二分之一加丝线慢性栓塞术;张太平等、卢焕元等门腔吻合加丝线逐渐收紧缩窄门静脉术。每种模型曲张静脉出现的早晚、稳定性、出现率、重复性都不尽相同。国内外学者大部分认为,,,,,, ,,,,,,,的制作模型方法较其他方法更优，但该方法制模不稳定，并且约三分之一需二次手术结扎门静脉，增加手术操作。因此为了更好的研究门静脉高压症食管,胃.