抗病毒药

抗病毒药 (接上期) 姚光弼等对拉米夫定治疗429 例慢性乙型肝炎疗效进行了评价, 入选患者治疗前血清HBeAg持续 阳性6个月以上,班点杂交法血清 HBVDNA均为阳性,ALT高于正 常.患者随机分为2组,分2个阶 段治疗,拉米夫定治疗组每日晨口 服3TC100mg.治疗前12周分治 疗组及对照组,12周以后全部用 3TC100mg治疗,直到52周.拉米 夫定治疗12周,78.5%患者HBV DNA阴转,而安慰剂组的阴转率 只有11.1%,差别非常显着.当安慰 剂组亦加用3TC,12周后,HBV DNA阴转率两组相同,分别为 85.0%及85.9o,6.近年来对3TC治 疗慢性乙型肝炎(c衄)国内外作 了大量临床研究,结果显示3TC 可迅速降低HBVDNA载量,用药 2周,可见HBVDNA水平下降,继 续用药一年,大多数患者HBV DNA可降到检测水平以下,ALT 恢复正常,肝组织学炎症及纤维化 有不同程度改善,部分患者HBeAg 血清转换.I-IBeAg的血清转换率受 3TC治疗时间及治疗前ALT水平 影响.亚洲多中心研究显示,58例 慢性肝炎患者用3TC治疗5年, 衄eAg在1,2.3,4及5年的累积 血清转换率分别为22%,29~,6,40%, 博士课堂 病毒药 ?主讲陶佩珍教授 47%及50%.治疗前ALT水平>正 常值高限2倍的患者,I-IBeAg的血 清转换率分别增加为38%,42%, 65%,73%及77%.关于I-IBeAg血清 转换的持续性各家报道结果不一 致,近期VanNunen报道,对14个 国家,24个医疗中心的130例 I-IBeAg血清转换患者(59例为 3TC治疗,49例为IFN治疗,22例 为二者联合治疗)停药后进行三年 追踪研究,比较HBV复发(HBeAg 再现)率.结果显示3TC组复发率 最高,为54%,IFN组为32%,二者 联合治疗组为23%.治疗前血清 HBVDNA水平高,ALT水平低者 易复发,与人种无相关性.作者认 为3TC治疗HBeAg复发率高与 3TC缺乏免疫调节作用有关.复发 者用3TC治疗仍有反应.3TC治 疗不论HBeAg是否转阴,均可改 善患者肝脏病理,肝组织学炎症及 纤维化有不同程度改善,减缓肝硬 化进展.Dienstag报道用3TC治疗 三年,56%患者(35/63)肝病理表 现32点改进,33%(21/63)无变化 及11%(7/63)恶化.无YMDD变 异患者较有YMDD变异患者肝病 理改进较多,[77%(17/22)对44% (18/41));恶化者少(5%(1/22) 对15%(6/41)].YMDD变异患者 继续用3TC治疗2年,肝病理改 进只有36%(8/22),YMDD的存 在影响肝病理的改善.3TC治疗对 HBV前c区变异患者及肝移植患 者亦有治疗效果,对HBeAg阴性 患者治疗12月,有65%’-06%患者 HBVDNA转阴,ALT恢复正常, 60%患者肝病理改善,但治疗一年 后,有48%~74%患者复发,且治疗 反应率随时间降低.3TC与IFN不 同,东西方人治疗效果相同.3TC 临床应用患者耐受性好,毒副反应 低,常见者如:轻度头痛,头昏,恶 心,腹痛,腹泻及上呼吸道感染症 状,偶有皮疹.一般服药早期短暂 出现,且很快自行缓解.1日服药1 次,患者依从性佳.临床研究发现 3TC加IFN联合用药不能增加各 自单独用药疗效,但有报告二者序 贯用药有增加疗效作用,确切疗效 有待临床近一步验证. 慢性乙肝治疗的难点是如何 清除HBVcccDNA(共价闭合环状 DNA),HBVcccDNA存在感染细 胞核内,是HBVDNA复制的模 板,不受药物的影响.当停药后,只 要有残存的HBVcccDNA,就可恢 复HBVDNA的复制.HBVCC— cDNA的半衰期很长,一般随着 HBV感染细胞的清除而清除.感 染肝细胞的半衰期为10~100d,因 此病毒的清除需长时间治疗,最少 20O4”?囊首都压药 .一. 博士课堂 需1~10年,甚至终身用药.3TC长 期用药的最大问题是耐药突变,突 变株对3TC敏感性降低,病情出 现反复,甚至失效.亚洲研究报导, 3TC用药1,2.3,4及5年,其耐药 发生率分别为15%,38%,55%,67~/6 及69~/6.对HBeAg阴性患者,3TC 的耐药发生率更高.耐药突变常发 生在HBVDNA聚合酶c基序高 度保守区YMDD(酪氨酸一蛋氨 酸一天冬氨酸一天冬氨酸)内,蛋氨 酸被异亮氨酸(YIDD)或缬氨酸 (YVDD)取代.最常见的组合为 L526M+M550V,其次为单一取代 M550I,其它各种取代主要在HBV DNA聚合酶的B及c基序.通过 HBVDNA聚合酶立体模型的研 究,发现不论是异亮氨酸或缬氨酸 取代,均可改变dNTP结合口袋的 大小,降低3TC三磷酸的结合亲 和力.出现耐药后,90%患者病毒载 量及AI水平上升,其上升程度 低于治疗前水平.慢性肝炎特征为 反复出现肝炎复发或病情加剧,对 已出现YMDD耐药并继续用3TC 治疗的患者,其发生肝炎复发或病 情加剧较肝炎自然过程者重,20~/6 肝炎病情加剧患者可发生肝功衰 竭,甚至死亡.选择适当病例,坚持 用药,严格监测,或采取联合用药 (免疫调节剂与抗衄V药物,作用 机制不同的抗HBV药物,抗耐药 株药物等),尽可能防止耐药株的 发生.3TC耐药株对其他L型核苷 类抗HBV药物有交叉耐药,但对 阿德福韦二吡呋酯及恩替卡韦仍 敏感. 三,阿德福韦二吡呋酯 (AdefovirdiPiVOX.1.Hepse— ra.bis-POM-PMEA) 阿德福韦二吡呋酯为阿德福 韦(adffovk,_A_DF)前药,Hc1)Sem为 其商品名,由美国GileadSdenc~, Inc.开发.阿德福韦是无环腺嘌呤 单核苷酸衍生物.2002年9月被 首都压药删4tjig23囊 FDA批准治疗慢性HBV感染,是 第二个被FDA批准上市的抗HBV 药物.PMEA本身为核苷单磷酸, 可绕过第一步磷酸化,第一步磷酸 化常常是核苷类药物在细胞内转 化的关键步骤,影响药物的效果. ADF在细胞内由细胞激酶逐步催 化为其活性代谢物阿德福韦二磷 酸,后者为HBVDNA聚合酶(逆 转录酶)正常底物dATP竞争性抑 制剂及DNA链终止剂.其抑制 HBVDNA聚合酶(逆转录酶)的 l【i为0.1~mol?Lq,抑制细胞DNA 聚合酶OL及的l【i分别为 1.18~mol?Lq及0.97~mol?L~-1o AFD具有抗疱疹病毒,逆转录病毒 (人免疫缺陷病毒,H?)及嗜肝 DNA病毒的广谱抗病毒活性,曾 在临床进行抗H?感染试验.体外 在HBV转染的人肝癌细胞系内抑 制HBVDNA的Ic50为0.2— 2.5~mol-L,,抑制鸭肝炎病毒 DNA(DHBVDNA)的IC50为 0.01ganol?Lq.在土拨鼠肝炎病毒 感染的土拨鼠模型及鸭肝炎病毒 感染的鸭模型中,AFD均显示显 着的抗二种肝炎病毒的治疗活 性.AFD对重组的HBV拉米夫定 耐药株(L528M,M552I,M552V, L528M+M552V)及临床分离的拉 米夫定耐药株仍敏感,迄今由临床 尚未分离到AFD耐药株,二药无 交叉耐药.ADF在体外可诱导鼠淋 巴瘤细胞及人外周血淋巴细胞染 色体畸变,Ames试验阴性.对小鼠 及大鼠无致癌作用. bis—POM—PMEA10mg单剂 口服的生物利用度为59%,食物不 影响其吸收.T一为0.58~4.00h, C为18.4?6.26ng/m/,AuC.—+蕾 为220+70.0ng?h/rrd,t1/2为 7.48?1.65h.对肾功正常患者, 10mgqd口服7d对药动学特征无 影响.蛋白结合率为?,iv1.0 或3.0mg/kg/dVd分别为392+ 75及352+9ml/kg.bis—POM— PMEA口服后迅速转化为阿德福 韦,口服bis—POM—PMEA单剂 10mg,24h后45%的剂量以阿德福 韦形式由尿排出,后者由肾小球过 滤及活性肾小管共同排泄.对肾功 有障碍的患者,需调整剂量.ADF 不影响人细胞色素CYP450酶,也 不是该酶底物.对肝功有障碍的患 者,不需调整剂量.bis—POM— PMEA与拉米夫定(100mgqd),与 甲氨苄氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑 (trimethopm/s-lfamethoxazole, 160/800mgbid),与乙酰氨基苯 (acetaminophen1000mg,每日4 次),及异丁苯丙酸(ibuprofen, SO0mgdd)同服,不影响这些药的药 动学,除异丁苯丙酸外,这些药也 不影响AFD的药动学.异丁苯丙 酸增加阿德福韦的口服利用度,使 c增加33%,AUC增加23%及尿 中排泄量增加. bis—POM—PMEA临床随机, 双盲,安慰剂对照试验结果显示:来 自全球78个医学中心515例 FmeAg阳性患者,血清HBVDNA 不少于1百万拷贝/IIll,随机分为 三组(10mg/d(172例),30mg/d (173例)及对照组(170例)),用药 48周,各组肝组织病理改善分别为 53%,59~/6及25%,HBVDNA下降 拷贝数分别为3.52log(10),4.76 log(10)及0.55log(10),HBVDNA 下降到检测水平以下分别为21%, 39~/6及0~/6,ALT正常分别为48%, 55%及16%,衄eAg血清转换分别 为12%,14%及6%.另一项临床试 验为185例HBeAg阴性患者,以 2:1分为10mg/d组及对照组,肝 组织病理改善分别为64%(77/ 121)及33%(19/57),HBVDNA 下降到检测水平以下分别为51% (63/123)及0%(0/61),ALT正 常分别为72%(84/116)及29o/6(17 /59).两项临床试验均未发现耐药 突变,以10mg/d组副反应低,与 对照组相似.在肝移植患者的临床 试验中也取得相似疗效.10rag/d 用药96周,对不伴有H?感染的 慢性肝炎患者可抑制HBVDNA, 使肝转氨酶正常,肝病理改善,但 不能根治病毒.患者可耐受治疗, 耐药发生率为2.5%.25%患者停药 后有肝炎加重,严重者可致命,患 者不宜随意停药.用药过程中注意 监测肾功及乳酸酸中毒(伴肝脂肪 变性的肝肿大)的症状与体症. PMEA肝靶向前药HepavirB可降 低肾毒性,小鼠试验显示肝药浓度 比PMEA大4o倍,已完成I期临 床. 四,广谱抗病毒药利巴韦 林(病毒唑,三氮唑核苷, Ribayirin.VirazoIeRBV) 利巴韦林是嘌呤三氮唑化合 物,为鸟苷,次黄嘌呤核苷类似物 (1一B—D—ribofuranosyl一1,2,4-tri— azole-3-carboxamide),类似物, 1972年合成,分子量244.2,无色无 味,水溶,稳定.结构式见附图4. 利巴韦林1986被美国FDA 批准,用以喷雾吸人治疗流感病毒 和呼吸道合胞病毒感染.2001年被 FDA批准治疗HCV,商品名为 Rebetol.利巴韦林为广谱抗病毒 药,对多种DNA或RNA病毒体 内外都有抑制作用.抑制甲,乙型 流感病毒的最小抑制浓度为O.O5, 2.5ug?mL,抑制乙型脑炎及西尼 罗脑炎病毒的最小抑制浓度为 H2N H Ribavirin 附图4利巴韦林结构式 1.5,3.2ug?mL,抑制呼吸道合胞 病毒的Ic50为101~g?mL.对副流 感病毒,麻疹病毒,拉萨热病毒,出 血热汉坦病毒及甲型肝炎病毒都 有抑制活性;DNA病毒的疱疹病 毒及腺病毒对其不敏感,最小抑制 浓度为100-1000ug?mL;对逆转 录病毒的鼠,猫白血病病毒及艾滋 病毒也有抑制活性.体内对小鼠流 感病毒肺炎,副流感病毒,西尼罗 病毒,立谷热病毒,疱疹病毒及鼠 白血病病毒感染都有疗效;在鼠体 内对出血病毒感染有效;对疱疹病 毒及痘苗病毒引起的兔角膜炎也 有效.利巴韦林在土拨鼠肝炎病毒 模型内,腹腔给药4周,显着抑制 病毒复制.利巴韦林抑制病毒复制 有间接及直接作用机制,间接作用 是通过免疫调节诱导I型细胞因 子(IFN一,TNF一仅及IL一2)表达, 抑制II型细胞因子(iz一4及IL- 10)表达,激活T细胞介导的免疫 反应,抑制病毒复制.直接作用有 多种机制,利巴韦林在细胞内被腺 苷激酶磷酸化成利巴韦林单磷酸, 可干扰肌苷单磷酸脱氢酶活性,为 其竞争性抑制剂,使肌苷单磷酸不 能转化成次黄嘌呤单磷酸,影响鸟 苷酸合成,降低细胞核苷酸库内 GTP水平,从而阻断DNA和 RNA病毒复制.利巴韦林三磷酸 可抑制病毒RNV聚合酶(RNAP) 活性,影响病毒RNA合成.利巴韦 林还可抑制病毒mRNA5端依赖 GTP的加帽过程,影响病毒n1R— NA的正常翻译.近期提出利巴韦 林为RNA诱变剂,使RNA病毒 迅速发生变异,抑制病毒复制.利 巴韦林对某一病毒的主要抑制机 制还有待进一步研究.利巴韦林对 静止期细胞毒性低,100-200ug? mL无毒,但lug?mL对繁殖细 胞就有毒性. 利巴韦林口服吸收50~/6.利巴 韦林口服2.8-3.1mg?kg,,1,1.5h 达血峰浓度1-2ug?mL,血奖t/2 博士课堂 为24h.静脉注射500mg后血峰浓 度为12-20ug?mL,.吸人雾化的利 巴韦林可迅速沉着于呼吸道上皮 细胞,包括鼻腔和肺泡,并可达到 抑制流感病毒及呼吸道合胞病毒 的浓度.利巴韦林主要以原型由尿 排出. 利巴韦林口服预防或治疗甲 型流感曾进行多次临床试验,预防 效果不明显,治疗结果矛盾.我国 学者首先用喷雾,滴鼻(1Ong?mL一 )局部给药治疗上呼吸道病毒感染 及静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎, 均取得较好疗效.1983年美国报道 气溶胶气雾给药治疗流感和呼吸 道合胞病毒肺炎,有确切疗效,成 人,婴儿都能耐受这种疗法,无毒 副反应,对肺功能,血象,生化指标 等都无影响.常用为每天气雾 治疗12-18h,连用7d.利巴韦林 是治疗肾病综合症出血热的首选 药,我国学者报道,so0-7so~g/一 日3次静点的随机双盲对照临床 试验,都证实病毒唑可显着减少死 亡,对发热,尿蛋白,少尿,低血压, 出血等症状过程都有显着的治疗 效果,以早期治疗效果好.据报道, 治疗拉萨热可降低死亡率,治疗组 死亡率30-32%,对照组为76%.病 毒唑与IFN联合治疗丙型肝炎已 被FDA批准,可显着增加IFN疗 效,在HCV治疗中已加以叙述.利 巴韦林也曾进行临床治疗H?/ AIDS患者,疗效不肯定,不如 AZT.近期报道用该药治疗18例 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者, 接收24周治疗,每日口服800, 1000或12OOmg,分二次口服.所有 患者完成了24周治疗及停药后24 周随访,除有轻度可逆性溶血性贫 血外,无其他显着副作用.结果显 示可降低血中HBVDNA量及血 清丙氮酸转氨酶(ALT)水平,与对 照相比有显着性<O.05).有2名 患者HBVDNA消失,HBeAg也消 失.随访24周后,HBVDNA仍保 删丰?_首都压药 搏?课堂 持在低水平,舡T水平于停药4周 后反跳.说明利巴韦林单独治疗可 抑制病毒繁殖,降低ALT水平,但 疗效不充分.近期报道用病毒唑与 IFN联合治疗丙型肝炎,可显着增 加IFN疗效.利巴韦林适应证及治 疗方案见附表12. 利巴韦林可致动物畸胎,故妊 娠期禁用,且妊娠妇女不应直接护 理接收利巴韦林气雾剂治疗的患 者.据报道患有支气管痉挛的儿童 或成年人使用气雾剂后,呼吸功能 急性恶化.利巴韦林全身用药主要 付反应为与剂量相关的可逆性溶血 性贫血,口服或静脉滴注一周以上, 均可发生.滴鼻,滴眼,气雾吸入时 很少发生,亦无明显刺激症状.口服 偶见肝功能改变.用药期间需密切 注意血象,随时调整剂量. 五,抗肝炎病毒新药 研制抗肝炎病毒药物是国际 热点之一,合成核苷类衍生物,尤 其是L型核苷类衍生物受到广泛 关注.目前正进行?期临床试验的 抗HBV新药有Entecavir03MS一 200,475,Bristol—MeyersSquibb)及 famciclovir(抗疱疹病毒药一泛昔洛 韦)均为核苷衍生物,前者抑制 FIBVIC5o为0.00375umol?L, FCV抑制HBVIC钟为1.6umol?L一 .两个口服HCV蛋白酶抑制剂一 Viramidine(TM)(鸟苷衍生物)及 VX一950正进行三期临床试验. HCVRNA聚合酶抑制剂一系列 1-benzofuran-3-carboxamide衍生 物显示良好的体外抗HCV活性. 国内研制抗肝炎病毒药物也非常 活跃,尤其是由我国传统中草药中 发掘抗肝炎病毒药物.相信在不远 将来,会有抗肝炎病毒新药上市. I三I抗麓患?鞠自 流行性感冒(流感)是对人类 健康威胁最大的急性呼吸道传染 病之一,每年全球约有5亿人感染 流感,其中危害极大的流感大流行 每10~20年暴发一次,造成严重的 附表12利巴韦林适应证及治疗方案 死亡率及巨大的社会负担与经济 损失.最严重的是1918至1919年 第一次世界大战的流感大流行(西 班牙流感),在全世界造成2千万一 4千万人的死亡,欧洲军队损失惨 重,美国军队80%死亡由流感所 致.上世纪就暴发了五次世界流感 大流行(1918,1957,1968,1977, 1997).世界卫生组织(WHO)2002 年11月26日公布:2002年全世界 有6~12亿人感染流感,病死率为 8”/~10%,死亡人数为25~50万.美 国统计在三次不同流感流行所造 成经济损失达10N30亿美元.由于 流感病毒很易发生变异,给疫苗研 究带来很大困难,现有流感疫苗需 每年监测抗原变化,含有当年流感 病毒流行株抗原性的疫苗才有保 护作用,目前尚不能满足市场需 要,且保护率在60~/~80%.有成千 上万的患者需要药物治疗.但抗流 感病毒药物发展较慢,长期以来只 有金刚烷胺,金刚乙胺两药,且应 用不广泛.直到1999年才有两个 首都医药删牛2”d.Q 作用于流感病毒神经氨酸酶的新 药上市(附图5),现分述如下. 一 ,金刚烷胺(Amantadine, SymmetreI)及金刚乙胺 (Rimantadine) 金刚烷胺为对称三环癸烷, 1966年上市的抗流感病毒药物.21 年后其0【甲基衍生物一金刚乙胺于 1987年上市.二个化合物的分子式 分别为c0H7N及cHN,分子量 分别为151.26及179.31,为结晶状 粉末,均水溶,无色,非常稳定,临 床用盐酸盐形式.二药只抑制流感 甲型病毒,用噬斑减少法,对 HIN1,H2N2及H3N2亚型的抑 制Ic50为0.2~0.4g/ml,体外实 验金刚乙胺抗病毒活性对某些流 感甲型病毒株比金刚烷胺强4,10 倍.二者作用机理相同,二者为笼 状化合物,作用于病毒四聚体穿膜 H 金刚烷胺 H 2 蛋白M2离子通道,阻碍H离子由 酸化的内体通过M2离子通道进 入毒粒内部,不能降低毒粒内部 pH,从而不能诱导酸依赖的HA构 型改变,阻碍病毒外膜与内体膜 (浆膜)融合,使病毒基因组复合体 不能进入胞浆.二者作用于病毒吸 附后到病毒外膜与内体膜融合这 一 时间段.在病毒复制晚期,另一 作用为阻碍HA的成熟(H7亚 型),HA通过高尔基氏体时,pH改 变诱导HA发生利于装配的构型 改变.在金刚烷胺存在下,管腔内 pH降低,诱导HA在成熟前发生 构型改变,降低感染性毒粒的释 放.体内,外流感甲型病毒均易产 生耐药及交叉耐药,耐药与编码 /V12蛋白基因的单个核苷酸突变有 关,与抗性有关的突变主要发生在 位于跨膜域0【螺旋区的26,27,30, 31及34位氨基酸,以31位突变最 COOH 簿士课堂 常见,该区域为金刚烷胺类药物作 用靶点.突变株的毒力不降低,可 在人群中引起感染,约30%的成人 及儿童在治疗的第五天可分离耐 药株,耐药株对扎那米韦,奥司他 韦及利巴韦林仍敏感. 二药口服均迅速吸收,金刚乙 胺的高峰血浓度为金刚烷胺的 44~--46%左右,排出半衰期前者为 28h比后者(12-17h)长约2倍.口 服金刚烷胺200mg,2-4h达血浓度 高峰,高峰浓度为0.5mg?L,.金刚 乙胺达血浓度高峰的时间为2~6h, 高峰血浓度为0.3mg?L一.金刚乙 胺中心分布体积比金刚烷胺大2.5 倍.金刚烷胺渗透入肺组织较好, 在呼吸道分泌物中浓度约为血浓 度2/3.金刚乙胺血浓度虽较低, 但能在呼吸道分泌物中浓集,使其 水平接近或超过血浆.约95%金刚 烷胺以原型由尿排出,金刚乙胺在 I~/H2.HCI l NH 奥塞米韦 附图5抗流感病毒药物结构式 O H 金刚乙胺 HN 扎那米韦 H 肝脏中广泛代谢为正,对, 间位羟基化的三种代谢产 物由尿排出,占剂量250/0~ 40%,1%以原型经肾排出. 金刚烷胺及金刚乙胺 剂量为200mg?d口服, 患者可耐受.两药预防成 人及儿童甲型流感效果 达7?的保护率,与 疫苗预防效果相当,可作 为流感流行期间高危人群 的预防用药.对轻症流感 早期用药(两天内)可降低 热度,减轻症状,缩短病程 1~2天,有治疗效果.老年 人建议用100mg?d口 服,肾功障碍患者,需减少 金刚烷胺剂量.196人接 收300mg?d金刚烷胺或 金刚乙胺或安慰剂,对比 研究毒副反应.金刚烷胺 组33%有中枢神经反应, 后两组仅9~/6,故金刚乙胺 的神经毒性较低,患者耐 受较佳.副作用有厌食,恶 2004牛23囊j-都压药 一 耩?课堂 心,焦虑,失眠,精神集中困难及轻 微头痛.这些副作用一般在用药第 1周中消失,停药后也可迅速消失. 长期用药可引起视网膜炎,外周水 肿,直立性低血压,充血性心力衰 竭,视力丧失和尿潴留.金刚烷胺 200哪;?d长期(数年)口服治疗帕金 森氏病,1/3患者可出现水肿,网 状青斑;65岁以下患者有1/4,65 岁以上患者有一半可发生神经错乱 或幻觉.两药有胆碱能作用,与抗胆 碱能药物同用时须慎重.禁用于癫 痫,血管硬化或服用中枢兴奋药患 者.该药在动物中可致畸胎,因此妊 娠期禁用. 二,扎那米韦(ZanamiVir, ReIenza,GG167) 扎那米韦的化学名为4一胍 基一2,4一二脱氧2,3一二脱氢一N一 乙酰神经氨酸(4一guanidino一2, 4一dide0xy一2,3-dehydro-N-aeetyl neuraminicacid),分子式为 C12HN,分子量为333.2,为白 色至类白色粉末,20?时在水中 溶解度为18rag/ml.1999年9月 上市,为第一个抑制流感病毒神 经氨酸酶的药物.1991年由澳大 利亚Monash大学的Markvon Itzstein等发明,由美国葛兰素威 康推向市场.流感病毒神经氨酸 酶是病毒复制的关键酶,该酶协 助子代毒粒由感染细胞表面释放, 防止毒粒聚集,促使毒粒通过呼 吸道黏液,有利于其在呼吸道粘 膜扩散.神经氨酸酶广泛存在动 物及微生物中,是一种甙水解酶, 可将细胞表面以甙键连接在糖蛋 白和糖脂上的唾液酸水解掉,破 坏细胞表面HA受体,在微生物 的感染和传播中发挥重要作用. 1983年报道了流感病毒神经氨酸 酶的晶体结构,1985年报道了该 酶与其天然底物唾液酸的复合晶 体结构,扎那米韦就是利用计算 机辅助设计而开发的酶抑制剂. 它是慢结合酶底物可逆性竞争性 抑制剂,这种抑制模式只见于甲, 乙型流感病毒神经氨酸酶.扎那 米韦4位胍基的两个氮末端分别 与酶活性中心的Glu1l9和Glu 227结合,使扎那米韦对流感病毒 神经氨酸酶具有更强的亲和力及 选择性,对不同来源神经氨酸酶 附表13扎那米韦等4个药物对临床分离流感甲,乙型不同毒株的IC?(pa’nol?L一) 首都医药2OO4牛|23囊 所测定的值就充分说明这一 点.扎那米韦对甲型流感病毒A/ Brazil/1l/78(H1)及乙型流感 病毒B/HongKong/3/91神经 氨酸酶的I(i分别为0.075nm~?L 及0.7nm&?L,,而对人神经氨酸 酶的l(i为1.0mmol?L-,两者相差 百万倍以上,安全系数高.扎那 米韦与金刚烷胺及金刚乙胺不同, 对甲,乙型流感病毒均有抑制活 性.其在细胞内抗流感病毒实验 株和临床分离株的IC?为~0012- 16~m&?L,,附表13列出扎那米 韦等4个药物对临床分离流感甲, 乙型不同毒株IC?的比较.体内 小鼠实验感染甲型流感病毒A/ Singapore/1/57,感染后不同时 间扎那米韦滴鼻给药,0.4或 0.01mg?kg,,bid滴鼻,观察10 天.结果显示扎那米韦可降低死 亡率及鼠肺病毒量,口服及腹腔 注射途径给药无效;对1977年引 起香港流感暴发的HSN1小鼠感 染试验也有效.感染乙型流感病 毒小鼠,>0.4mg?kg扎那米韦滴 鼻给药,可降低鼠肺病毒量.雪 貂试验表明,感染前或感染后滴 鼻给药,扎那米韦在降低鼻内甲, 乙型流感病毒滴度及发热程度方 面是利巴韦林及金刚烷胺的100~ 1000倍. 扎那米韦的药动学参数见附 附表14扎那米韦及奥司他韦的药动学特征 博?课堂 表14.性别,年龄,种族及体重 的变化对扎那米韦的血药浓度及 药动学参数影响不大.扎那米韦 在人呼吸道有很高药物浓度,痰 内浓度>1000ng?ml,,24小时均可 发现药物.体外及临床均发现病 毒神经氨酸酶的耐药变异毒株 (附表15),耐药变异毒株对小鼠 及雪貂的毒力,致病性及传染性 均较野株弱,其临床意义不明. 扎那米韦无致突变,致癌,致畸 及生殖毒性.扎那米韦的口服吸 收不佳,临床应用需经滴鼻或口 腔吸入,发病两天内用药,剂量 为10mg,bidx5. (未完待续) 附表15扎那米韦及奥司他韦的耐药变株 ~OO4丰-?_首都压药