新剂型新技术在中药透皮给药系统中的应用doc

新剂型新技术在中药透皮给药系统中的应用doc 新剂型新技术在中药透皮给药系统中的 应用 (作者:___________单位: ___________邮编: ___________) 【关键词】 中药;外治法;透皮给药系统 外治法是中医药的传统特色和优势几千年来广泛应用于临床。现代经皮给药系统transdermal drug delivery system TDDS或称经皮治疗系统transdermal therapeutic system TTS是指药物在经皮肤给药后以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入循环而产生药效的一类制剂。该类制剂可避免肝脏的首过效应及胃肠道的破坏减少给药次数延长给药时间维持恒定的有效血药浓度降低药物的毒副作用提高疗效。近年来随着制剂技术的发展和药用新辅料的应用研制开发了许多经皮给药新剂型较传统剂型有显著优点。笔者现对该方面的研究进展进行分类论述。 1 中药透皮给药新剂型 1.1 涂膜剂 涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料及药物而制成的外用剂型。涂于患处时溶剂挥发后形成薄膜以保护创面同时逐渐释放所含药物起治疗作用。涂膜剂制备工艺简单在使用时亦有诸多优点。 吴氏等1以雄黄、冰片为主要成分制成雄冰涂膜剂治疗隐翅虫皮炎药物可缓慢释放作用持久。另外中药涂膜剂可快速起效。张氏等2运用藏药雪山金罗汉止痛涂膜剂治疗骨科疾病及软组织损伤止痛发生时间在 5,20 min止痛时间较长并且安全、有效、稳定患者适应性好。1.2 喷雾剂 与传统中药剂型相比中药喷雾剂有独特的优点:可直接作用于病变部位药物分散均匀吸收速度快药性稳定剂量和毒副作用小使用方便等因而得到广泛应用。 菏系?用叩刺梅花针加外擦由中药丹参等中药浸泡而成的万丝林喷雾剂治疗 88 例瘀血阻络型斑秃同时与单纯使用叩刺梅花针进行对照。结果治疗组有效率为 98.9对照组有效率为 81.2。研究表明将喷雾剂与其他中医技术联用显著提高疗效。 1.3 凝胶剂 凝胶剂能较长时间与作用部位紧密粘附有较好的生物粘附性制法简单、使用舒适。由于凝胶吸水溶胀后所形成的水化凝胶层对药物有一定的控制释放作用现已广泛用于缓释、控释系统。 蔡氏4研制成乳剂型凝胶基质并研究其机理发现蓖麻油作为油相在聚山梨酯 80、三乙醇胺作用下与水形成 O/W 乳化液同时蓖麻油作为卡波姆的脂溶性增塑剂能插入聚合物链间削弱大分子间相互聚集作用破坏了大分子链间的交联结点从而使聚合物骨架延展和软化增加了运动性和柔性;蓖麻油中硬脂酸等与三乙醇胺反应形成有机胺皂也有乳化作用与碱反应增加其水溶性;综合作用使形成的凝胶基质非常细腻和稳定。除此之外姜氏等5研制了斑蝥素脂质体LC进一步将其制成凝胶剂。所得凝胶剂与对照品相比皮肤刺激性显著减小24 h 后皮肤内斑蝥素的滞留量为对照组的 2.6 倍而透皮扩散的量极微。表明该脂质体凝胶制备工艺可行质量稳定高效、低毒。 1.4 巴布剂 与传统的中药贴剂相比巴布剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括多种水溶性和脂溶性成分的中药提取物并予以“凝胶化”成型。因药物 屎 懈叽?40,70的水分使该结构犹如一个“药库”能快速、持久地释放基质中所包含的有效成分具有给药剂量准确、吸收面积小、血药浓度稳定、作用迅速持久、使用舒适方便等优点。 赵氏等6以累积透皮百分率为指标运用仿 Fick’s 扩散装置研究雪上一枝蒿涂膜剂、凝胶剂、巴布剂的经皮渗透作用。实验表明3 种制剂均有不同程度的控释能力其中涂膜剂满足动力学 0 级释放过程而凝胶剂、巴布剂均能满足 Compertz 函数 0 级释放过程。万氏等7进行了痛块消巴布剂治疗癌症疼痛的临床研究结果治疗组持续止痛时间为18.10?5.93h明显优于对照组4.67?1.57h总有效率分别为 90.7和 84.8。 目前国内对巴布剂的研究多着重于给药基质材料、吸收促进剂的选择成型工艺研究及经皮释放等方面。 2 中药透皮给药新技术 2.1 脂质体lipsome 脂质体可通过与角质层湿化和水合作用、融合作用、穿透作用以及能经皮脂腺、汗腺甚至毛囊直接进入皮肤下层达到透皮作用从而达到良好的疗效8-11。脂质体用作皮肤给药的载体具有以下优点:?与皮肤角质层脂质有高度的相似性能增强药物进入角质层或表皮的类脂内增加药物在皮肤的滞留量和滞留时间;?其皮肤靶向作用使进入血液循环的药物量减少降低药物因全身吸收引起的不良反应;?提高药物稳定性;?无毒、可生物降解应用安全无刺激。 陆氏12采用薄膜超声法制备脂质传递体进行体外经皮渗透实验比较不同给药形式和给药体积对丹参酮经皮渗透的影响。结果脂质传递体 12 h 累积透过量高皮肤滞留量最小普通脂质体 12 h内接收介质中未检测到药物水醇混悬液仅在给药 8 h 后检测到少量药物随脂质传递体给药体积增大12 h 皮肤累积透过量提高透皮速率增加皮肤滞留量增加。说明脂质传递体可以促进丹参酮经皮转运。亦有人采用薄膜-超声分散法制备马钱子碱脂质体制品平均粒径150?25nm、包封率 61、载药量 6。体外透皮试验表明与乳膏相比制品透皮速率较慢皮肤层中药物贮存量较高13。 目前研究表明脂质体仍然存在包封率小、磷脂易氧化而不稳定等缺点。 2.2 环糊精包合技术cyclodextrinCD β-CD 呈闭合筒状结构是内部具疏水性、外部具亲水性的大分子物质。药物分子经其包合后可增加溶解度和溶解速率提高稳定性降低刺激性及毒副作用具有促进皮肤渗透的作用可进一步促进药物的释放。因此广泛应用于药物透皮吸收制剂。 狄氏等14采用小鼠离体皮肤渗透扩散试验比较麝香酮muscone在β-CD、HP-β-CD 分子包合物中以及脂质体载体中的透皮扩散特征。结果麝香酮 HP-β-CD 分子包合物以及脂质体化后的经皮渗透速率明显大于麝香酮β-CD 包合物则较低。说明麝香酮经 HP-β-CD 包合或脂质体化后能够促进其经皮渗透。并有实验挥发油β-CD 包合物具有一定的抗光解性、热稳定性和湿稳定性其稳定性明显优于未包合挥发油15。 2.3 微乳microemulsion 微乳与透皮载药脂质体相比具有如下特点:?热力学稳定体系;?粒径为 10,100 nm;?能自发形成。微乳具有良好的透皮吸收特性其促渗作用的特点为:增溶及提高渗透浓度梯度;增加角质层脂质双层流动性;破坏角质层水性通道;可经毛囊透皮吸收。目前微乳作为透皮给药制剂的载体是药剂学研究的热点。 宋氏等16研制马钱子碱微乳并考察对离体小鼠的透皮能力结果马钱子碱微乳促进了马钱子碱的透皮吸收显现出持续、延时的转运特点并可降低马钱子的毒副作用。吴氏等17用中药红花、川芎、乳香、没药、当归、樟脑、冰片等制成中药按摩微乳剂具有活血化瘀、疏风散寒、消炎止痛的功效对软组织挫伤、运动后肌肉酸痛、关节炎疼痛等酸痛症状有显著的治疗效果克服了原搽剂油腻感、不易清洗的弊端。 2.4 微针microneedles 皮肤的屏障作用使大部分药物无法以透皮给药方式达到治疗效果。近几年一种用于提高药物经皮渗透性的微针透皮给药技术被开发出来。微针阵列多由 10,2 000 μm 的微针组成此技术结合皮下注射与透皮贴片的双重释药优点不仅能够刺穿上层表皮创造出允许药物大分子甚至微粒通过的微米尺寸通道增加药物的渗透性又不致刺激神经产生疼痛及引起临床意义的损伤18特别是对于大分子药物经皮渗透性显著提高能够达到治疗效果。 国外对微针及其用于经皮给药的研究在 20 世纪末兴起美国一些研究机构先驱性地工作使其在这个领域占有绝对优势日本和欧盟也紧随其后。我国目前在这方面的研究已经有了一些进展但离应用及产业化还有一段距离19。 2.5 微囊microcapsule及纳米囊nanoparticle 微囊及纳米囊系用天然或合成的高分子材料将固态或液体药物包裹而成的小囊。按粒径的不同可划分为微囊5,250 μm和纳米 囊10,1 000 nm。纳米囊技术是近年来制剂新技术的一个突出代表。但在经皮给药 系统中的应用并不广泛可能与纳米囊技术的复杂性及经皮给药药物的性质有关。 2.6 促渗透技术 除制备新型载体外促进药物的透皮吸收还可以加入适当的透皮吸 收促进剂penetration enhancersPE。它是一种能可逆地改变皮肤角质层屏障功能又不 损伤任何活性细胞的化学物质。PE 种类繁多按其理化性质可分为两大类:?非极 性类如烃类、脂肪酸、油酸、月桂酸等;?极性类如乙醇、二甲基亚砜、甘油、月 桂醇硫酸盐和水等。常用的 PE 有氮酮、油酸以及一些天然的 PE如薄荷醇、冰片、桉叶油、川芎提取物白芥子提取物等。 除使用上述透皮给药新剂型、新技术外还常 借用现代医药技术和方法如离子导入法、磁场导入法、电致孔法、激光法、超声波 经皮给药、无针注射器等。 3 展望 药物经皮给药发展迅速是近几年药剂学研究的 热点。目前中药经皮给药系统中关于新剂型报道不如西药丰富透皮吸收促进剂也多 局限于对化学药物的作用对中药的促进作用记载相对较少。并且由于中药经皮给药 复方繁多处方量较大所以在新型载体、新技术应用方面虽然已经开展了一些有效的 研究但难度较大报道也较少。另外有许多国外先进技术在中药尤其复方领域未得到 应用。因此将新剂型新技术应用到中药有效成分及中药复方领域并对处方药物之间、PE 与药物之间相互作用进行深入研究将使中药经皮给药系统的应用发展前景更为 广阔。 【参考文献】 1 吴广侠赵玉海冯占铎.雄冰涂膜剂治疗隐翅虫皮炎 41 例疗 效观察J.中国皮肤性病学杂志20051912:760. 2 张 劲吴 征.雪山金罗汉止痛涂膜剂 2006283:16. 3 梁绿茵蔡敬宙何颖妉.梅花针加万在骨科的临床应用J.湖北中医杂志 丝林喷雾剂治疗瘀血阻络型斑秃临床研究J.辽宁中医杂志2004317:598. 4 蔡海敏. 乳剂型凝胶基质的配制J.中国医院药学杂志2001217:431. 5 姜义娜于香安焦海胜等.斑蝥素脂质体凝胶剂的研制与质量评价J.中国医院药学杂志2004244:199,202. 6 赵 颖林亚平.雪上一枝蒿涂膜剂、凝胶剂和巴布剂的体外经皮渗透实验比较研究J.重庆中草药研究20052:12. 7 万冬桂李佩文.痛块消巴布剂治疗癌症疼痛的临床研究 J.中国中医药信息杂志20051210:69. 8 Short SM Rubas W Paasch BD. Transport ofbiologically active interferomgamma across human skin invitraJ.Pharm Res 1995 128: 1140. 9 Kirjavainen M Urtti A Jaaskelainen I et al.Interaction of liposomes with human skin in vitro the influence ofliposomes composition and structureJ.Biochim BiophysActa19961304:179. 10 Mezei M Gulasekharan V. Liposomes:a selectivedrug delivery system for the topical route of administration:geldosage formJ. Pharm Pharmacol1982345:473. 11 Bernard E Dubois JE Wepderre J. Importance ofsebaceous glands in cutaneous penetration of an antiandrogen:target effect of liposomesJ.Pharm Sci1997865:573. 12 陆晓红刘建平赵 华等.丹参酮脂质传递体的制备及体外经皮渗 透研究J.中成药2005279:1000. 13 张 路简江波盛 燕等.马钱子碱脂质体的大鼠离体 透皮性能和兔皮肤刺激性研究J.中国医药工业杂志2006373:172. 14 狄留庆毛春芹 谢 辉等.麝香酮的 2 种不同包合物及脂质体载体经皮扩散比较研究J.中国中药杂志 2005304:260. 15 杨明霞温幼武毛新民.辛蒿凝胶滴鼻剂中挥发油包合物的稳定性考 查J.天津药学2004165:24. 16 宋金春王玉广.马钱子碱微乳的制备及其体外透皮吸收 的研究J.中国药学杂志20064112:928. 17 吴永良卢海燕.O/W 型中药按摩微乳的制 备研究J.海峡药学2000 121:20,21. 18 Kaushik S Hord AH Denson DD et al. Lack of painassociated with microfabricated microneedlesJ.AnesthAnalg2001922:502,504. 19 Zhang JY Zhao YJ Yang XL. Design andmanufacture of microneedles array for transdermal drugdeliveryJ.Chinese Journal of Medical Instrumentation2006301:32.