Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症50例临床分析

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症50例临床分析 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症50例临床分 析 中 文 摘要 背景和 目的 C i t r i n 缺陷病 C i t r i n D e f i c i e nc y , C D 是由于 S L C 25A 13 基因突变 , 导致主要表 达于 肝细胞 线粒体 内膜的 溶质载 体蛋白 C i t r i n 功能 不足形 成的遗 传代谢 病 ,而 C i t r i n 缺陷 导致 的新生 儿肝内 胆汁淤 积症 N e on a t a l I n t r a h e pa t i c C h o l e s t a s i s c a us e d b y C i t r i n D e f i c i e nc y , N I C C D , O M I M #605814 是 C D 在儿科主要的临床表现型 。 本文旨在研究 N I C C D 的主要临 床表现及实验室特 征,为本病临床识别提供科学依据。 对 象 和 方 法 研 究对 象 为 2005 年 7 月 至 2010 年 9 月 期间 暨 南大 学 附属 第 一医 院 儿科 接 诊 的 N I C C D 患儿 50 例,所有患儿的 N I C C D 诊断均经 S L C 25A 13 基因突变证实。 临床和实 验 室 收集除 了通过 本院 N I C C D 患 者的住 院病例 、生 化和影 像数据 库外, 还 通 过患儿 定期门诊随访和发放调查表的方式系统收集, 另有部分资料来自患者家长就诊时提供的当 地医院病例和实验室 检查报告的复印件或扫描件。本文采用临床横断面研究, 系统分析以 上 50 例 患者 的 症状 、 体征 和 临床 转 归, 及 其血 液 生化 学 、 肝 脏 病 理学 、 医 学 影 像学 和 代 谢组学改变特征。 结 果 1N I C C D 主要临床表现为黄疸、 凝血功能检查异常 、圆胖脸、生长发育落后、 脂 肪泻、 运动发育落后 、 肝/ 脾大、 贫血、 棘红细胞增多症、 陶土便等。 大部分患者临床表现 在 1 岁内消失 , 但有少数患儿可因严重感染 、 D I C 和肝性脑病等并发症而夭折。 2血液生 化学改变主要为直接胆红素 D - B I L 、 总胆汁酸 ( T B A ) 、 γ - 谷氨酰转肽酶 G G T 和碱性磷酸 酶 A L P 升高等肝内胆汁淤积表现 。 部分患者存在甘油三酯 T G 、 总胆固醇 T - C h o l 升高和 高密度脂蛋白胆固醇 H D L - C ho l 降低等血脂异常。 此外, 纤维连接蛋白 F N 、 视黄醇结合 蛋白 R B P 和铜蓝蛋白 C E R 降低和锌缺乏在本文 N I C C D 队列中也比较常见 。 3肝脏病 理检查可见肝细胞弥漫性脂肪变、肝细胞及毛细胆管胆汁淤积、 不同程度的炎症反应和纤 维 化 等 病 理 特 征 , 特 别 是 1 例 患 者 呈 现 典 型 的 门 脉 性 肝 硬 化 表 现 。 上 述 发 现 提 示 N I C C D 可 能是非 酒精性 脂肪性 肝病 N A F L D 的 一种特 定原因 。 4部 分患者 B 超 、C T 和 M R I 等 医学影像检查提示脂肪肝 。 5尿液 G C - M S 分析可见 4- 羟基苯乳酸和 4- 羟基苯丙酮酸等酪 氨 酸 血 症 I 型 指 标 和 半 乳 糖 、 半 乳 糖 醇 和 半 乳 糖 酸 等 半 乳 糖 血 症 指 标 并 存 。 血 液 M S - M S 或 H P L C 分析除了瓜氨酸、 苏氨酸、 蛋氨酸、 酪氨酸、 鸟氨酸和精氨酸等升高和谷氨酰胺、 C C 缬氨酸和亮氨酸降低等氨基酸水平变化外 , 还存在游离肉碱 ( 0) 以及肉豆蔻酰基肉碱 ( 14) IC 和棕榈酰基肉碱( 16 )等长链脂肪酸的升高。 结 论 通 过对 50 例 经 S L C 25A 13 突 变分析 证实的 N I C C D 患 者临床 资料的 横断面 研究, 本 研 究 1系 统描述 了本病 的临床 表现、 生化异 常、肝 脏病理 改变、 医学影 像学特 点及其 代 谢组学特征,从而为 N I C C D 的临床识别提供了科学依据; 2发现 N I C C D 患者具有运动 发 育落后 和纤维 连接蛋 白 F N 、 视黄醇 结合蛋 白 R B P 和 铜蓝蛋 白 C E R 降 低,以 及锌缺 乏等 新的 N I C C D 临床 表现和 生化改 变; 3以肝 脏组织 病理学 和 影像 学发现 为依据 ,本文 首 次提出 N I C C D 可 能是一 种特定 类型的 非酒精 性脂肪 性肝病 N A F L D , 并可以 进展为 严 重的门脉性肝硬化 ; 4串联质谱血标本脂酰肉碱谱的变化进一步扩展 了 N I C C D 的代 谢组学特征。 关 键 词 :C i t r i n 缺 陷导致 的新生 儿肝内 胆汁淤 积症, 运动发 育落后 ,纤维 连接蛋 白,视 黄 醇结合蛋白,铜蓝蛋白,锌缺乏,非酒精性脂肪性肝病,脂酰基肉碱 I IA A A A b b b b s s s s t t t t r r r r ac ac ac ac t t t t B B B B ac ac ac ac k k k k gr gr gr gr ou ou ou ou n n n n d d d d an an an an d d d d A A A A i i i i m m m m s s s s C i t r i n de f i c i e nc y C D , w hi c h i s r e s ul t e d f r o m S L C 25A 13 ge n e m ut a t i o n s , i s a n i nbo r n e r r or of m e t a bo l i s m due t o dy s f u nc t i o n of c i t r i n, a s o l ut e c a r r i e r pr ot e i n m a i nl y e x pr e s s e d w i t h i n m i t o c h o n dr i a i nne r m e m br a ne of h e pa t oc y t e sN e o n a t a l I n t r a h e pa t i c C ho l e s t a s i s c a us e d b y C i t r i n D e f i c i e nc y N I C C D , O M I M #605814 i s t h e m a j o r C D ph e no t y pe a t pe di a t r i c a ge sT h i s s t udy a i m s t o i nve s t i ga t e t h e m a i n c l i ni c a l m a ni f e s t a t i o n s a nd l a bo r a t or y f e a t ur e s of N I C C D , s o a s t o pr ov i d e s c i e nt i f i c e vi d e nc e s f o r i t s c l i ni c a l i de nt i f i c a t i o nS S S S u u u u b b b b j j j j e e e e c c c c t t t t s s s s an an an an d d d d M M M M e e e e t t t t h h h h od od od od s s s s T h e r e s e a r c h s ubj e c t s e nr ol l e d i n t h i s s t udy w e r e 50 N I C C D c a s e s di a gno s e d b y D e pa r t m e nt of P e di a t r i c s , T h e F i r s t A f f i l i a t e d H os pi t a l , J i na n U ni ve r s i t y , b e t w e e n J ul y 2005 a n d S e pt e m be r 2010, a n d a l l di a gno s e s w e r e c o n f i r m e d b y S L C 25A 13 m ut a t i o n a na l ys i sT h e c l i ni c a l a nd l a bo r a t or y i nf o r m a t i o n w e r e c o l l e c t e d f r o m t h e i r h o s pi t a l i z a t i o n r e c o r ds a nd b i o c he m i c a l a n d m e di c a l i m a gi ng da t a b a s e s i n our h o s pi t a l , r e s pe c t i ve l yM o r e ov e r , s o m e da t a w e r e c o l l e c t e d a t r out i ne c l i ni c f o l l o w i ng - up of t h e N I C C D s ubj e c t s , or b y que s t i o n - a i m e d i nve s t i ga t i o n f o r m pr ov i d e d b y t h e i r pa r e n t sI n a ddi t i o n , s o m e i nf o r m a t i o n w a s b a s e d on t h e c opi e d or s c a nne d c l i ni c a l r e c o r ds a nd l a bo r a t or y r e por t s i n t h e i r or i gi na l h o s pi t a l s , s uppl i e d b y t h e pa r e n t s a t t h e i r r e f e r r a l t o our h o s pi t a lT h e s y m p t om s , s i g ns a n d c l i ni c a l out c o m e s of t h e 50 c a s e s a n d t h e f e a t ur e s of b l o o d b i o c he m i s t r y , h e pa t opa t h o l o gy , m e di c a l i m a gi ng a n d m e t a bo l o m e w e r e s y s t e m a t i c a l l y a n a l yz e d , b y m e a ns of a c l i ni c a l c r os s - s e c t i o n a l s t udyR R R R e e e e s s s s u u u u l l l l t t t t s s s s 1T h e m a j o r c l i ni c a l pr e s e nt a t i o n s of N I C C D w e r e j a undi c e , a bno r m a l c o a gul a t i o n t e s t s , c hubby f a c e , f a i l u r e t o t h r i ve , s t e a t or r h e a , m o t or de v e l o pm e nt a l r e t a r da t i o n , h e pa t o/ h e pa t os pl e no m e ga l y , a n e m i a , e c hi no c y t o s i s , l i g ht s t ool , e t c , m o s t of w h i c h r e s o l ve d w i t h i n on e y e a r of a ge sH o w e v e r , a f e w pa t i e nt s pa s s e d a w a y due t o c o m pl i c a t i o n s of s e ve r e i nf e c t i o n , D I C a nd h e pa t i c e n c e pha l o pa t h y2B i o c h e m i c a l a b no r m a l i t i e s i nc l ude d e l e va t i o n of c ho l e s t a t i c i ndi c e s s uc h a s di r e c t b i l i r ubi n D - B i l , t ot a l b i l e a c i d T B A , γ - gl ut a m y l t r a n s f e r a s e G G T a nd a l k a l i ne ph o s pha t a s e A L P , a nd i ndi c e s of dy s l i p i d e m i a i n s o m e c a s e s , i nc l u di ng e l e va t e d t r i gl yc e r i de T G a nd t ot a l c ho l e s t e r ol T - C h o l w hi l e r e duc e d h i g h- de ns i t y l i p o pr ot e i n c ho l e s t e r ol H D L - C ho l A ddi t i o n a l l y , r e duc e d l e ve l s of f i br o n e c t i n F N , r e t i no l b i nd i ng pr ot e i n R B P a nd c e r ul o pl a s m i n C E R a l o ng w i t h z i nc de f i c i e nc y w e r e a l s o qui t e c o m m o n i n t h i s N I C C D c o h o r t3H e pa t opa t h o l o gi c a l f i nd i ng s i nc l u de d di f f us e d f a t de po s i t i o n i n h e pa t oc y t e s , I I Ic ho l e s t a s i s i n h e pa t oc y t e s a nd c a na l i c ul i , a n d v a r y i ng de gr e e s of i nf l a m m a t i o n a nd f i br o s i sI n pa r t i c ul a r , on e pa t i e nt pr e s e nt e d w i t h t y pi c a l por t a l c i r r ho s i sT h e s e f i nd i ng s s ugge s t e d t h a t N I C C D m i g ht b e a s pe c i f i c e t i o l o gy f o r n o n - a l c o h o l i c f a t t y l i ve r di s e a s e N A F L D 4C o l o r e d ul t r a s o un d, C T a nd M R I un c o v e r e d f a t t y l i ve r s i n s o m e c a s e s5U r i na r y a na l ys i s b y G C - M S r e v e a l e d c o e x i s t e n c e of i ndi c e s of t y r o s i ne m i a t y pe I , s uc h a s 4- h y d r o x y p he ny l l a c t a t e 4- H P L a nd 4- hy d r o x yp he nyl p y r uva t e 4- H P P a nd m a r k e r s f o r ga l a c t os e m i a , s uc h a s ga l a c t os e , ga l a c t i t ol a nd ga l a c t on a t eM S - M S a nd H P L C a na l ys i s of b l o o d c o m po n e nt s de m o n s t r a t e d a bno r m a l a m i no a c i d s pe c t r um w i t h e l e va t e d c i t r ul l i ne , t h e r on i ne , m e t h i o ni ne , t y r o s i ne , or n i t hi ne a nd a r gi ni ne a nd r e duc e d gl ut a m i ne , v a l i ne a n d l e uc i ne , a n d a bno r m a l a c y l c a r ni t i ne pr of i l e i nc l udi ng dr a m a t i c a l l y e l e va t e d f r e e c a r ni t i ne C 0 , m y r i s t y l c a r ni t i ne C 14 a nd pa l m i t y l c a r ni t i ne C 16C C C C on on on on c c c c l l l l u u u u s s s s i i i i on on on on s s s s B y m e a ns of c r os s - s e c t i o n a l s t udy of 50 c a s e s of N I C C D c o n f i r m e d b y S L C 25A 13 m ut a t i o n a na l ys i s , 1T h i s i nve s t i ga t i o n de s c r i be d s y s t e m a t i c a l l y t h e c l i ni c a l pr e s e nt a t i o n s , b i o c he m i c a l a bno r m a l i t i e s , h e pa t opa t h o l o gi c a l c h a nge s , m e di c a l i m a gi ng f e a t ur e s a nd m e t a bo l o m e c ha r a c t e r i s t i c s of t h i s di s e a s e e n t i t y , pr ov i d i ng s c i e nt i f i c e vi d e nc e s f o r i t s c l i ni c a l i de nt i f i c a t i o n ; 2T h i s s t udy r e v e a l e d m o t or de ve l o pm e nt a l r e t a r da t i o n a n d r e duc e d s e r um F N , R B P a nd C E R , a nd z i nc de f i c i e nc y a s w e l l , a s n o v e l c l i ni c a l m a ni f e s t a t i o n a nd b i o c he m i c a l c ha nge s i n N I C C D ; 3B a s e d on t h e h e pa t opa t h o l o gi c a l a n d i m a gi ng f i nd i ng s , t h i s pa pe r pr opos e d f o r t h e f i r s t t i m e t h a t N I C C D , w i t h t h e pos s i bi l i t y t o pr ogr e s s i nt o s e ve r e por t a l c i r r ho s i s , m i g ht b e a s pe c i f i c e t i o l o gy f o r n o n - a l c o h o l i c f a t t y l i ve r di s e a s e N A F L D 4T h e c ha nge s of a c y l c a r ni t i ne pr of i l e de t e c t e d b y M S - M S a n a l ys i s of b l o o d s pe c i m e ns i n t h i s i nve s t i ga t i o n f ur t h e r e x pa nde d t h e m e t a bo l o m e f e a t ur e of N I C C DK K K K e e e e y y y y w w w w or or or or d d d d s s s s : : : : I n t r a h e pa t i c c ho l e s t a s i s c a us e d b y c i t r i n de f i c i e nc y , F i br o n e c t i n, R e t i no l b i nd i ng pr ot e i n, C e r ul o pl a s m i n, Z i nc de f i c i e nc y , M o t or de ve l o pm e nt a l r e t a r da t i o n , N on - a l c o h o l i c f a t t y l i ve r di s e a s e , a c y l c a r ni t i ne I V目 录 中文摘要. I A bs t r a c t I I I 目 录V 1 前 言1 2 研究对象与 2 2. 1 研究对象. 2 2. 2 方法. 2 3 结 果3 3. 1 患者一般情况. 3 3. 2 主要临床表现. 4 3. 3 代表性血液生化学改变. 5 3. 4 肝脏病理形态学变化 7 3. 5 医学影像学特点8 3. 6 代谢组学特征 10 4 讨 论. 13 4. 1 主要临床表现 13 4. 2 血液生化学改变. 13 4. 3 肝脏病理形态学变化15 4. 4 代谢组学特征 15 5 结 论. 1718 参 考 文 献 英文缩略词表 一. 23 英文缩略词表 二. 24 V. 25 在校期间发表文章 致 谢 27 V I暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 1 1 1 1 前 言 C i t r i n 缺 陷 病 C i t r i n D e f i c i e nc y , C D 是 由 于 S L C 25A 13 基 因 突变 , 导致 主 要表 达 于肝 [ 1] 细胞线粒体内膜的溶质载体蛋白 C i t r i n 功能不足形成的遗传代谢病 。目前获得 O M I M 编 码 的 C D 临 床表型 已经有 两种, 分别是 成人发 病瓜氨 酸血症 I I 型 A dul t - on s e t C i t r ul l i ne m i a T y pe I I , C T L N 2, O M I M #603471 和 C i t r i n 缺 陷 导 致 的 新 生 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 ( N e on a t a l I n t r a h e pa t i c C ho l e s t a s i s c a us e d b y C i t r i n D e f i c i e nc y , N I C C D , O M I M #605814 ) 。 前者主要发病 于成年人或较大儿童 ,主要表现为意识障碍和行为异常等神经系统症状体征, 患者大多预 后不良; 而后者主要发病于新生儿或小婴儿, 以肝大、 黄疸和肝功能异常为主要临床表现, [ 2] [ 3- 5] 绝大多数患儿预后良好 。自从 2001 年日本学者首次描述 N I C C D 的临床特征以来 , 作 为 主要的 儿科 C D 临 床表型 , N I C C D 逐 渐引起 儿科界 高度重 视, 不 仅越来 越多的 N I C C D [ 6- 17] 患 儿在日 本、韩 国、中 国、马 来西亚 等东亚 国家和 地区被 成功诊 断 , 近年来 北美和 欧 [ 18- 20 ] 洲也发现了 N I C C D 患者 ,提示本病是一种世界性泛种族的遗传性疾病。 N I C C D 至今 没 有 成 熟 的 生 化 和 临 床 诊 断 标 准 , S L C 25A 13 突 变 分 析 被 公 认 为 本 病 确 诊 的 可 靠 依 据 [ 1 1,13,15] [ 21] 。国内文献中首例 N I C C D 患儿由本课题组在 2006 年报道 ,之后上海、广州、泉 州和南京等地也陆续开展本病诊断治疗工作, 不但在其分子诊断和临床特征研究方面取得 [ 22- 31 ] [ 13,16,32- 36] 进展 , 而且有部分研究成果为国际学术界所公认 , 从而为我国 N I C C D 患儿诊 治 作出了 积极贡 献。但 是,上 述文献 中有关 N I C C D 临 床和实 验室特 征的研 究报道 还相当 有限,且有限的此类文献中多数 N I C C D 患者并未经 S L C 25A 13 突变分析证实。截止 2010 [ 3 5 ] 年 9 月底 , 本课题组已经通 过 S L C 25A 1 3 基因突变分析确诊我国 C i t r i n 缺陷病患者 51 例 , 其中 含 N I C C D 患儿 50 例, 构成了 迄今为 止国内 外文献 中最大 的一个 国人 N I C C D 队列 。 本 研究回 顾性分 析这些 患者的 临床资 料, 归 纳总结 N I C C D 的 临 床和实 验室特 征 , 为本 病 临床识别提供 科学依据。 1暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 2 2 2 2 研 究 对象 与 方 法 2. 2. 1 1 2. 2. 1 1 研 究对 象 研究对象 为 2005 年 7 月至 2010 年 9 月期间暨南大学附属第一医院儿科接诊 的 N I C C D 患儿 50 例, 所有患儿的 N I C C D 诊断均经 S L C 25A 13 基因突变证实 。 详细临床信息见结果 部分患者一般情况 。 2. 2. 2. 2. 2 2 2 2 方 法 本 文 采 用临 床 横断 面 研究 , 系统 分 析以 上 50 例 患者 的 症状 、 体征 和 临床 转 归, 及 其 血液生化学 、肝脏病理学、 医学影像学和代谢组学改变特征。 临床和实验室资料收集除了 通 过本院 N I C C D 患 者的住 院病例 、 生 化和影 像数据 库外, 还 通 过患儿 定期门 诊随访 和发 放调查表的方式 系统收集, 另有部分资料来自患者家长就诊时提供的当地医院病例和实验 室检查报告的复印件或扫描件。 [ 37] 生长发育落后 F T T 诊断 : 9% 为脂肪肝 H F F S - S / 2S 。 M R I M R I i n out i n 2暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 3 3 3 3 结 果 3. 3. 1 1 3. 3. 1 1 患 者一 般情 况 50 例患者含男 33 例, 女 17 例 , 平均发病年龄 1. 5 月 (0- 1 岁) (38 例) , 本文末次随 访年龄 26. 0 月 (2. 5 月- 88. 0 月) 。 患者分别来源于 13 个省、 直辖市和自治区 , 其中广东 26 5 1 4 3 3 1 2 例、浙江 例、广西 例、 山东 例、湖南 例、江西 例、湖北 例、福建 例、上海 1 例、江苏 1 例、山西 1 例、河南 1 例、河北 1 例 图 1 。除了 2 例患儿在 N I C C D 临床表 现改善后因通讯和交通等原因失随访 ,3 例患儿分别因并发颅内感染 、D I C 和肝性脑病死 亡外,其余 45 例均获得家长信任和合作,资料收集相对齐全。 1. 1. 50 50 N N I I C C C C D D 图 1. 1. 50 50 例 N N I I C C C C D D 患者的来源地 3暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 3. 3. 3. 3. 2 2 2 2 主 要临 床表 现 50 N I C C D 1 例 患儿主要的临床表现如表 所示。 可见黄疸、 凝血功能异常、 圆胖脸 (图 2 ) 、 F T T 、脂 肪泻、 运动发 育落后 、肝肿 大 / 肝脾 肿大为 N I C C D 患儿 最常见 的临床 症状和 体征, 发生率均超出 50% , 贫血 、 棘红细胞增多症 、 陶土便 、 维生素 D 缺乏症、 宫内生长 迟缓在这个群体中也较为常见 。 另外尚有先天性畸形、食欲差、消化道出血、酮尿及合并 G - 6P D 缺 陷 病等 表 现 。 6 例 先 天性 畸 形的 发 生与 c i t r i n 缺 陷 的关 系 尚不 明 确。 合 并 G - 6P D 缺陷病 (10% )可能与 2 种疾病均在中国南方高发有关。截止 2010 年 9 月,有 33 例患者 超过 1 岁, 2 例(P 1482 ,P 1644)失访, 3 例(P 1443,P 1751,C 0013 )死亡,其余 45 例 临 床痊 愈 或改 善 。在 33 例 年龄 超 过 1 岁 的患 者 中, 偏 食或 食 欲差 15/ 33 例 , F T T 13 例 , 血 脂代谢 异常 25 例 ,另有 9 例 表现为 一种完 全不同 于 N I C C D 和 C T L N 2 的 C D 临 床表现 型, 即 C i t r i n 缺陷导致的生长发育 落后 及血脂代谢异常 (F a i l u r e t o T h r i ve a n d D y s l i p i de m i a c a us e d b y C i t r i n D e f i c i e nc y ,F T T D C D ) 。 表 1. 1. 1. 1. N N N N I I I I C C C C C C C C D D D D 患儿的主要临床表 现 临床表现 例数 阳性例数 阳性率 % 黄疸 持续性 / 迟发型 / 反复性 50 48 20/ 13/ 15 96. 0 凝血功能检查异常 45 42 93. 3 圆胖脸 32 28 87. 5 生长发育落后(F T T ) 44 29 65. 9 脂肪泻 35 20 57. 1 运动发育落后 15 8 53. 3 肝肿大/ 肝脾肿大 50 14/ 1 1 50. 0 贫血 38 16 42. 1 棘红细胞增多症 21 6 28. 6 陶土便 42 1 1 26. 2 维生素 D 缺乏症 36 8 22. 2 宫内生长迟缓 47 9 19. 1 畸形(先心病/ 腭裂/ 肉赘/ 鞘膜积液) 50 2/ 1/ 1/ 2 12. 0 食欲差 50 3 6. 0 消化道出血 50 3 6. 1 酮尿 37 1 2. 7 合并疾病(G - 6P D 缺陷病) 50 5 10. 0 4暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 图 2. 2. 2. 2. N N N N I I I I C C C C C C C C D D D D 患儿圆胖脸特征 双脸颊肥胖 : 以鼻唇沟顶点作为三角形顶点 , 以通过唇角的 水平线与双脸颊最外侧的交点为三角形的底点,以两侧眉毛尽端的连线长度除以该三角形 两侧边的长度之和为圆胖指数 c h ubby i nde x ,高于非 N I C C D 患儿。 3. 3. 3. 3. 3 3 3 3 代 表性 血液 生化 学改 变 本研究收集到 47例N I C C D 患儿在发病期的血液生化学检验数据, 检验时年龄2. 70 ? 1. 49 月, 最小0. 9月, 最大6. 4 月, 各指标改变总结为 表2。 其中

参数

转速和进给参数表a氧化沟运行参数高温蒸汽处理医疗废物pid参数自整定算法口腔医院集中消毒供应

A L P 、 G G T 、 T B A 、 D B i l 均 明显升高,反映患儿普遍存在胆汁淤积;血脂代谢也存在异常,甘油三酯(T G )及 总胆 固醇 (T - c ho l ) 升高, 而高密度脂蛋白胆固醇 (H D L - C ) 下降。 在本研究中, 尚有一些新 的发现:1. 患者血清锌普遍降低 ,考虑与其食欲差、肠道吸收功能受影响有关。2. 纤维连 接蛋白(F N ) 、铜蓝蛋白 (C E R ) 、视黄醇结合蛋白(R B P )下降率分别为75% 、41. 7% 、 45. 5% ,进一步支持肝脏合成功能受损。 5暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 2. 2. 2. 2. N N N N I I I I C C C C C C C C D D D D 表 患儿典型血液生化学变化 检测指标 (单位)x x x x ? ? ? ? s s s s 参考范围 检测例数 阳性例数 阳性率 % % % % A L T U / L 50. 1 ? 34. 6 5- 40 46 22? 47. 8 A S T U / L 132. 2 ? 98. 8 5- 40 46 44? 95. 7 A S T / A L T 2. 8 ? 1. 3 <1 46 46? 100 G G T U / L 203. 3 ? 94. 4 8- 50 42 40? 95. 2 A L P U / L 825. 1 ? 305. 9 20- 220 40 40? 100 L D H U / L 437. 5 ? 158. 2 50- 240 27 25? 92. 6 C H E U / L 7912 ? 2833 4000- 12900 16 2? 12. 5 A D A U / L 17 ? 7 4- 24 16 3? 18. 8 A F U U / L 41 ? 16 2- 40 12 4? 33. 3 T B i l m o l / L 170. 4 ? 71. 7 2- 19 47 47? 100 D B i l m o l / L 82. 8 ? 45. 5 0- 6 47 47? 100 I B i l m o l / L 87. 6 ? 53. 8 1. 7- 17 47 44? 93. 6 T B A m o l / L 227. 1 ? 96. 1 0- 10 40 40? 100 T P g/ L 47. 2 ? 7. 2 60. 0- 83. 0 44 41? 93. 2 A L B g/ L 32. 0 ? 6. 2 35. 0- 55. 0 44 31? 70. 4 G L B g/ L 15. 1 ? 3. 8 20. 0- 30. 0 44 40? 90. 9 A / G 2. 2 ? 0. 7 1. 5- 2. 5 44 1? 2. 3 F N (m g/ L ) 173 ? 34 180- 280 12 9? 75 A F P n g/ m L 2352 3- 15997 0- 28 15 7? 46. 7 R B P (m g/ L ) 27 ? 16 25- 70 1 1 5? 45. 5 C E R m g/ L 223 ? 82 200- 600 12 5? 41. 7 L a c t m m o l / L 4. 4 ? 1. 6 0. 5- 2. 0 8 8? 100 A m m o ni a g/ dL 90. 5 ? 54. 3 91 9 3? 33. 3 B S m m o l / L 3. 8 ? 1. 7 3. 9- 6. 1 25 13? 52 T G m m o l / L 1. 9 ? 1. 2 0. 39- 1. 10 17 7? 41. 2 T c h o l m m o l / L 4. 1 ? 1. 1 3. 12- 5. 20 19 3? 15. 8 H D L - C m m o l / L 0. 7 ? 0. 5 1. 00- 1. 55 16 12? 75 L D L - C m m o l / L 2. 3 ? 1. 0 0- 3. 36 14 0? 0 Z n m o l / L 7. 9 ? 2. 0 1 147 1 1 1 1? 100 < ? 高于参 考值范围 上限; ? 低于参 考值范围 下限 。 6暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 3. 3. 4 4 3. 3. 4 4 肝脏病 理形 态学 变化 50 例 N I C C D 患者 中有 6 例 P 1513 ,P 1751,C 0004 , C 0006, C 0013 ,C 0020 接受 肝 脏病理检查 ,其中 5 人为肝脏穿刺活检结果,另有 1 人为尸解病理发现, 具体病理改变见 表 3。值得注意的是,本文 1 例 N I C C D 患者 1 岁 10 月龄时因严重的肝硬化而 死亡,尸解 结果证实为典型的门脉性肝硬化病理改变, 大体形态观察见图 3。 上述病理检查结果提示, 并非所有 N I C C D 患者均预后良好。 表 3. 3. 3. 3. 肝脏病理形态学检查结果 病理变化 检查例数 阳性例数 阳性率( %) 6 5 83. 3 肝细胞脂肪变性 6 83. 3 炎症反应 门管区 / 肝小叶 5(4/ 2) 6 4 66. 7 肝细胞及毛细胆管胆汁淤积 6 4 66. 7 不同程度纤维化 6 2 33. 3 肝小叶结构异常(凌乱 / 假小叶形成) 6 2 33. 3 肝细胞坏死 6 1 16. 7 多核巨肝细胞 肝细胞水样变性 6 1 16. 7 6 1 16. 7 髓外造血灶 7暨 南大 学硕 士学 位毕 业论 文 C i t r i n 缺 陷导 致的 新生 儿 肝 内胆 汁淤 积症 5 0 例 临床 分析 图 3 3 3 3N N N N I I I I C C C C C C C C D D D D 患 儿( C C C C 0013 0013 0013 0013 ) 门脉性 肝硬化 肝脏大 体解剖 肝体积缩小,重量减轻,硬度 增加,肝表面( 上图)和切面( 下图)均可见弥漫性分布的小结节状病灶。 3. 3. 3. 3. 5 5 5 5 医 学影 像学 特点 3. 3. 3. 3. 5. 5. 5. 5. 1 1 1 1 肝脏 B B B B 超 本研究对1 1 例N I C C D 患儿进行了腹部 B 超的检查,发现其中5例肝 脏影像表现为前场 肝实质光点细密、回声增强,远场肝实质回声衰减,提示脂肪肝(45. 5% ) 。 3. 3. 3. 3. 5. 5. 5. 5. 2 2 2 2 肝脏 C C C C T T T T