抗孕激素米非司酮临床应用的进展

抗孕激素米非司酮临床应用的进展 耩《c 【北京肇竹药业J 鹜灞 抗孕激素米非司酮临床应用的进展 郑淑蓉 ZHENGShu—tong (北京大学第一医院妇产科100034 以对孕激素受体的作用来分,米非司酮为纯粹的抗孕 激素(PA),而非孕激素受体调节剂(PRM)是在受体 它与兔子宫孕激素 水平上的孕激素和糖皮质激素拮抗剂, 受体的亲和力比孕酮强5倍,与鼠胸腺糖皮质受体亲和力比 地塞米松强3倍.由于其特性,近年来,其临床应用日益广 泛目前已见报道的适应证如下: (1)短期:抗早孕,中期引产,调经,引产(不推荐), 死胎,紧急避孕,IVF中的应用. (2)长期:子宫肌瘤,子宫内膜异位症,子宫腺肌病,避 孕. (3)非妇科疾病的应用:Cushingssyndrome,抗皮 质激素,糖皮质激素依赖性高血压,关节炎,青光眼,病 毒感染,心理性抑郁,Alzheimersdisease,含甾体激素 受体的各种肿瘤(乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,子宫内膜 腺癌,脑膜瘤,肌肉瘤,神经胶质瘤). (4)转基因系统:其中米非司酮治疗子宫肌瘤,子宫内膜 异位症和腺肌病已在妇产科广泛使用 1米非司酮治疗子宫肌瘤 众所周知,雌激素是肌瘤生长的主要促进因素,通过 实验和临床研究证明,孕酮能促进体细胞突变和肌瘤细胞 的有丝分裂,从而促使肌瘤生长.米非司酮为抗孕激素, 有可能抑制孕激素的这种作用. 自1993年Murphy等人发表了米非司酮能缩小子 宫肌瘤的临床报道以来,大量的临床实践已证实其效 果. 临床上在使用米非司酮治疗子宫肌瘤同时研究其作用机 理. 1.1米非司酮治疗子宫肌瘤的临床研究:由于米非司酮治 疗子宫肌瘤的适应证尚未得到任何国家的正式批准,国外 目前仅有十多篇的临床研究报道,我国国家食品和药物监 督管理局(SFDA)也尚未批准米非司酮治疗子宫肌瘤的 适应证,但已在国内相当广泛地使用,有的县,镇医院也 已使用,并有报道.我国文献报道自1996年以来已有近2Oo 篇,涉及的病例已超过i0000例实际使用的例数更不计 其数. 到目前为止,临床上使用的情况有以下几种: 1.1.1开始服药的时期:大多数在月经第1,3;E,也有第 1,5天的. 1.1.2剂量和疗程 (1)每天N.5omg,3个月为一个疗程. (2)每天服25mg,3个月为一个疗程 (3)每天服20mg,3~-月为一个疗程. (4)每天服12.5mg,3个月为一个疗程 (5)每天J]~lOmg,3个月为一个疗程. (6)每天服6.25mg,3~-月为一个疗程 (7)每天服5mg,3个月为一个疗程. 最多连续用二个疗程,也有多疗程的报道,主要为绝经 前并不愿手术治疗的妇女. 1.1.3疗效 1.1.3.1缩小肌瘤效果:临床结果证明,50mg,25mg, 20mg,12.5mg*l:l1mg的剂量均能有效的缩小肌瘤体 继续医学教育2?5年5月第19卷第5期l81 【,一北京肇竹苟业l 积.每天50mg,3个月后平均缩d~56%,而5mg的剂量 效果不能令人满意,25mg,2Omg,12.5mg,10mg 均能有效地缩小肌瘤体积,平均缩小约3O%,60%.有报道 治疗二疗程后肌瘤体积缩/1,>60%.在肌瘤缩小的同时,子 宫的体积也缩小约20%,40%.仅有一篇报道使用6.25 mg/d也有明显效果.5mg/d的剂量多用于年龄较大,绝 经前并有功能性子宫出血的妇女. 1.1.3.2闭经效果:在治疗过程中,几乎所有患者均出现 闭经,痛经和下腹坠胀痛症状消失,5mg也能发生闭经. 1.1.3.3贫血情况的改善:所有合并有贫血的患者均得以 逐渐纠正,有报道治疗期间同时服用铁剂,血红蛋白平均 每月上升14,16g/L.它能较快地升高血红蛋白,减少或 避免术前和术中输血的机会,防止血源性感染等其他疾 病. 1.1.3.4对切除手术的好处:所有手术前用药者均能降低 子宫肌瘤切除的难度,尤其对体积大的,或生长部位不利 于手术的肌瘤.缩短手术时间,减少术后并发症,有利于 缩短患者术后恢复时期. 1.1.4安全性 1.1.4.1抗皮质激素的不良反应:50mg组出现了抗皮质 激素的不良反应,使用每天25mg,20mg,12.5mg和 10mg,连续用3,6个月的尚未见有出现抗皮质激素的不 良反应的报道.故目前使用较为普遍的为25mg/d或 12.5mg/d(市场上米非司酮片的剂量为每片25mg) 1.1.4.2肝功能损害:已有的资料表明,无论25rng,20 mgN量组均有很个别患者治疗过程中出现肝功能指标ALT 增高,一般在100IU/L以内,均为一过性,停药后均能恢 复至正常.未发现有持续的损害.其他指标无变化. 1.1.4.3一般反应:少数有轻度胃肠道反应,恶心,呕 吐,胃痛,食欲减退,无力,头痛等症状,程度较轻,约 1/3患者有轻度潮热,出汗,尚未有明显的阴道干涩症 状,有报道20mg组有约1/3患者有手指小关节不适感.停 药后不良反应均消失. 1.1.4.4值得注意的是国内有3篇罕见的不良反应报道,一 是米非司酮引起2例子宫内膜增殖症,在国外文献中也有报 道.二是引起一例肌瘤囊性变,另一例是快速生长的巨大 肌瘤囊性变. 1.2米非司酮缩小子宫肌瘤和造成闭经的机理研究 通过体外,体内,动物和人体试验已证明,米非司酮 能使子宫肌肉,肌瘤和子宫内膜的血管生成明显减少,增 82IcoNTIhIJINGIcAL田ucATIoNVoI.19.No.52oo5.5.15 加子宫血管的阻力,减少子宫血流{肌瘤细胞发生退行性 变,使之萎缩.内膜增生受到抑制,子宫内膜血流减少使 螺旋动脉萎缩,内膜萎缩,厚度变薄,这可能是造成闭经 的主要原因.上述的变化是在分子水平起的作用.米非司 酮降低子宫肌肉,肌瘤和内膜的PRSNER表达,多种生长 因子的表达也受到抑制,同时降低抑制凋亡因子的表达 等. 米非司酮对血激素水平的影响:文献报道的结果不完 全一致,剂量的不同也有不同的变化,长期应用(3,6个 月)后,比较一致的变化是FSH,LH,E,P下降,LH排 卵前高峰消失,排卵受抑制.E相当于卵泡早期的水平. 2米非司酮治疗子宫内膜异位症和腺肌病 子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病,米非司酮对子 宫内膜的作用在国内外已研究多年.体外,体内,动物和 人试验均表明,米非司酮对内膜为抗增殖作用,减少内膜 的血管生成,子宫血流下降,使内膜螺旋动脉萎缩,内膜 变薄. 从受体水平,米非司酮降低正常的和异位的内膜ER和 PR的表达. 大鼠子宫腺肌病实验模型的结果表明,米非司酮明显 减少腺肌瘤的血管面积和最小轴,能抑制子宫腺肌瘤的生 长,并引起血管萎缩,人类子宫腺肌病的血管系统是十分 重要的因素. 1996年kettel发表米非司酮用于治疗子宫内膜异位症的临床 报道以来,在我国国内也开始用于临床,迄今为止,全国 已发表的临床应用的论文已有3O多篇,涉及的病例数有700 多例.此外,米非司酮治疗腺肌病的例数也已达200多例. 2.1米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床研究:到目前为 止,临床上使用的情况有以下几种: 2.1.1剂量和疗程:开始服药的时期在月经第1,3天. (1)每天I~lOOmg,3个月为一个疗程. (2)每天服5Omg,3,6个月为一个疗程. (3)每天N25mg,3,6个月为一个疗程. (4)每天服l2.5mg,3,6个月为一个疗程. 2.2疗效 2.2.1治疗期间4个剂量组均发生闭经,明显减轻痛经和非 经期盆腔痛,后陷凹结节触痛也明显减轻,小部分患者的 卵巢内膜异位囊肿和后陷凹结节大小有所缩小.国外的临 床试验结果证明,50mg/d,连续治疗6个月后,第二次腹 腔镜检查发现55%的异位病灶消失.100mg/d的剂量出 现抗皮质激素的不良反应,该剂量3个月的疗程效果不如 50mg/d6个月的好.国内无第二次腹腔镜的资料.子宫 腺肌病患者除症状缓解外,子宫体积明显缩小,与子宫肌 瘤的缩小程度相似. 2.2.2不育患者停止治疗后,在1,2年内妊娠率达30%, 50%,与其他药物如达那唑,内美通相似. 2.2.3有的在腹腔镜手术前后用米非司酮以减轻手术难度 和减少术后复发,但因无严格随机对照研究设计,结果难 以评价. 2.2.4术后复发问题和其他药物达那唑内美通相似.腺 肌病患者停止治疗后,在短期内症状又开始出现,子宫开 始逐渐长大,几个月后恢复到用药前大小. 2.3安全性 2.3.1抗皮质激素的不良反应:i00mg组出现了抗皮质 其他剂量组l2.5mgfN10mg,连续用 激素的不良反应, 6个月的尚未见有出现抗皮质激素的不良反应. 2.3.2肝功能损害:已有的资料表明,无论50mg,25rag 剂量组均有很个别患者治疗过程中出现肝功能指标ALT增 高,一般在i00IU/L以内,均为一过性,停药后均能恢复 至正常.未发现有持续的损害. 2.3.3一般反应与米非司酮治疗子宫肌瘤相似. 3长期应用米非司酮临床需要注意的几点 3,严格掌握适应证:我国FSDA~准的米非司酮治疗子 【北京肇竹药业】 宫肌瘤的适应证正在进行临床研究,尚未完成,而米非司 酮治疗子宫内膜异位症的临床研究还尚未开始,故两种适 应证均未得到正式的批准按照医师法的规定,仅能在保 证患者安全的前提下进行临床研究试用.故对前述的安全 性方面的指标应严密观察,用药前必须讯问病史,作血皮 质醇测定和肝功能检查.如有异常,不宜使用米非司酮. 米非司酮用药期间,能有效缩小肌瘤,发生闭经.但 停药后,肌瘤的体积会逐渐长大,大多数在停药3个月时, 恢复到用药前大小.极个别患者生长更快.出血多和其他 症状又复发.再能发生贫血.故对生育年龄妇女使用米非 司酮治疗子宫肌瘤应在准备手术治疗前.对接近绝经的妇 女则根据不同情况个别处理.米非司酮治疗子宫内膜异位 症的适当剂量和疗程尚须进一步临床探索. 3.2注意不良反应的发生:在使用过程中定期随访,注意 不良反应的发生尤其是罕见的和严重的不良反应及时停 药并向有关"不良反应监督单位"反映. 3.3注意病人的知情权:用药前应详细告知有关临床使用 的方法和注意事项,征得同意后再用药. 【收稿日期:2004-12-261 继续医学教育2005年5月第19尝第5期l83