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恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp系统的研究

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恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp系统的研究恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp系统的研究 恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp 系统的研究 丞徨匡堂陵堂拯 JOURNAL0FCHENGDEMEDICALCOLLEGE [16]程喜平.肉毒素除皱后不良反应I临床观察[J].中华医学 美学美容杂志,2003,9(5):292. [17]夏炜,刘自芳,刘丹.A型肉毒毒素在面部美容中的应用 体会[刀.中国实用美容整形外科杂志,2005,16(4): 232. [18]王殷春,韩义克.肉毒素在医学美容学上的应用[J].中国 美容医学,2004,2(1)...
恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp系统的研究
恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp系统的研究 恶性胸腹腔积液表达CEA mRNA—CEAp 系统的研究 丞徨匡堂陵堂拯 JOURNAL0FCHENGDEMEDICALCOLLEGE [16]程喜平.肉毒素除皱后不良反应I临床观察[J].中华医学 美学美容杂志,2003,9(5):292. [17]夏炜,刘自芳,刘丹.A型肉毒毒素在面部美容中的应用 体会[刀.中国实用美容整形外科杂志,2005,16(4): 232. [18]王殷春,韩义克.肉毒素在医学美容学上的应用[J].中国 美容医学,2004,2(1):88. Vo1.23No.42006 [19]PalomaV,SamperA.AComplicationwiththeaesthetic useofBotox:herniationoftheorbitalfat[J-].PlasticRe. constrSurg,2001,107(5):1315. [2O]程红,王莉波,蔺彬彬.A型肉毒毒素不良反应与护理 [J].中国实用美容整形外科杂志,2005,16(4):320. (收稿日期:2006—08—31) 恶性胸腹腔积液表达CEAmRNA—CEAP系统的研究 薛承岩 (承德医学院附属医院,河北承德067000) 【关键词】癌胚抗原信使核糖核酸;癌胚抗原蛋白;恶性胸腹腔积液 【中图分类号1R730.4【文献标识码】A【文章编号]1004—6879(2006)04—0403—03 癌胚抗原信使核糖核酸(Carcinoembryonicantigenmessen— gerribonucleicacid,CEAmRNAorCEA-mRNA)是指导合成 癌胚抗原蛋白(Carcinoembryonicantigenprotein,CEAp)的模 板,CEAmRNA与CEAP共同构成CEAmRNA—CEAP系统 (简称CEA系统),在肿瘤时呈现高度活跃表达状态[】].随着 核酸类肿瘤标志物的不断被发现以及对核酸类肿瘤标志物研 究的深入,CEA系统与肿瘤的关系及CEAmRNA作为肿瘤标 志物在肿瘤的诊断,肿瘤行为的判断,对肿瘤疗效的评估,对肿 瘤预后的判断等方面的研究也有了长足的进展.选择CEA mRNA作为肿瘤标志物,开始于二十世纪九十年代Gerhard 等[3对骨髓中肿瘤微转移的研究,目前还处于研究,评价阶段. 而CEAP作为肿瘤标志物,价值已被公认,并已广泛应用,多 用放射免疫法,酶联免疫法,化学发光法等检测体液中CEAP. 由于CEAmRNA可在多种肿瘤组织中活跃表达,且不能游离 于细胞外,因此,CEAmRNA可以作为肿瘤细胞存在的直接证 据.由于CEAmRNA相对含量很少,且仅存在于细胞内,检测 CEAmRNA常采用套式反转录聚合酶链反应(套式RT—PCR 或RT—NP—PCR)技术和必须应用细胞有核标本.近年来研究发 现,检测CEA系统指标,尤其是CEAmRNA指标,为良,恶性 胸腹腔积液鉴别诊断,评判治疗肿瘤的疗效等提供了一个新方 法. 1CEA系统的分子生物学特点 CEAmRNA是指导合成CEAP的模版,其基因由2个基 因组构成,均位于19号染色体上[1].由CEAmRNA直接指导 合成的CEAP是一种相对分子量为180~200kD的酸性糖蛋 白,糖的比例可占整个分子的5o,7o,其中约有8o的糖 链为四天线结构,小部分为三天线结构或二天线结构,电泳位 于B球蛋白带[】].CEAP还具有外泌行为,可以由合成CEAP 的细胞由高尔基体系统分泌至胞外,并可以进一步进入体液循 环系统.在胚胎期及肿瘤细胞和某些幼稚化细胞中,CEA系统 呈活跃表达状态.妊娠2个月起,于胎儿消化系统中可以发现 CEAP的存在,随后可于肠道,胰腺,肝脏等器官组织中发现 CEAP;胎儿出生后,CEA系统表达的活跃程度迅速减弱,CEA mRNA和CEAP浓度明显下降,一般不能在正常细胞中检测 到CEAmRNA,体液中也仅维持极低的CEAP水平.但在肿 瘤时,其中包括胚胎性肿瘤,结肠,胃,肺,乳腺等癌组织以及恶 性胸腹水细胞,又可出现CEA系统活跃表达[】],在细胞内可 以发现CEAmRNA,CEAP显着增多,在体液中也可以发现 CEAP增加的现象.免疫组化分析表明[1],CEAP阳性着色似 与细胞活跃程度相关,正常上皮组织呈CEAP阴性,腺瘤及分 化的腺癌CEAP阳性定位于细胞膜上,而活跃增生和分化差 的癌细胞系除细胞膜阳性外胞质内膜系统也见有CEAP阳性 结果.因此推测,在胚胎细胞及增生活跃的细胞(包括肿瘤细 胞)中,CEAmRNA被活跃表达;由于CEAP广泛存在于膜系 统中,它可能与细胞识别各种生长因子受体功能相关. 研究表明,CEA系统与肿瘤的发生,发展有着密切的关 系,肿瘤细胞表达CEA系统的水平显着高于非肿瘤细胞,且肿 瘤细胞表达CEA系统呈现非均衡性(即CEAmRNA的表达活 跃程度和表达量明显高于CEA).这种肿瘤细胞特有的表达 CEAmRNA情况,是CEAmRNA作为敏感性高于CEAP的 肿瘤标志物的基础. 2恶性胸腹腔积液细胞CEA系统的表达 胸腹腔积液是临床常见病之一,在诊断与治疗胸腹腔积液 方面,明确胸腹腔积液的原因与性质,是II缶床决策诊疗胸腹腔 积液的关键.目前,在诊断与鉴别诊断恶性胸腹腔积液方面,因 常规的实验室手段,方法因存在敏感性和/或特异性较低等缺 陷,提供的信息较少,价值较低,远不能满足实际应用需要.在 此相关方面,不断有大量的研究成果问世,其中CEA系统被认 为具有较高的应用价值.研究认为,恶性胸腹腔积液时,由于恶 性细胞相关的癌基因异常活化,CEA系统被活跃表达,表现为 恶性细胞内CEAmRNA异常增多,并由此可能导致CEAP超 量合成[1】,从而可能造成体液CEAP水平升高.因此,胸腹腔 积液时检测体液细胞中CEAmRNA和细胞混悬液中CEA,有 助于积液良,恶性性质的诊断与鉴别诊断,其中,以CEAmR— NA指标的价值更高. 2.1恶性胸腹腔积液表达CEAP的研究在良,恶性胸腹腔 积液表达CEAP差别的研究方面,国内外众多学者已做了大 量的工作,对CEAP(CEA)指标在诊断和鉴别良,恶性胸腹腔 ?403? 垂匿堂医堂堂 joURNALOFCHENGDEMEDICALCOLLEGE 积液方面的价值已基本确定.如:Marel等"报道,胸水CEA超 过10ng/ml水平时,诊断恶性胸腔积液的特异性为9O,敏感 性较低为37.Garcia—Pachon等报道,47%的恶性胸腔积液 胸水标本CEA水平超过10ng/ml,然而,9的非恶性胸腔积液 CEA水平也升高超过10ng/ml,特别是化脓性胸腔积液几乎均 被发现CEA水平异常升高.Lai等报道,因肺癌导致的胸腔 积液患者,其胸水CEA(超过10ng/ml时)的阳性率为6O. Paganuzzi等"报道,所有肿瘤性胸腔积液CEA的敏感性和特 异性分别是30.6%和91薛承岩等[8妇报道,应用磁性抗体 分离酶免疫测定技术检测胸水细胞混悬液中CEA,CEA> 20~g/L时,诊断恶性胸腔积液的特异性为94.8%,92.6%,敏 感性52,6,54.3.陈杰等m],宋鸿儒等",刘霞等【1报 道,CEAP诊断恶性腹水的敏感性是68%,52左右,特异性 是94左右.一般认为,积液中CEA>20~g/L时,对恶性积液 诊断的灵敏度多为4O%,6O%". 研究提示,对于胸腹腔积液病人检测积液中CEAP水平, 在诊断与鉴别诊断良,恶性胸腹腔积液方面有一定帮助,其特 异性在9O以上,但敏感性较低(30.6,66%).应用积液细胞 混悬液标本可能有助于提高阳性率. 2,2恶性胸腹腔积液表达CEAmRNA的研究在对良,恶 性胸腹腔积液表达CEAmRNA差异性的研究方面,未见到国 外有关报道,而国内学者作了较多的工作,并证实了CEAmR— NA对鉴别诊断良,恶性胸腹腔积液具有较理想的作用. 2.2.1在良,恶性胸腔积液中表达CEAmRNA的差异性与应 用的研究方面:薛承岩等n分别报道了应用RT—NP—PCR技 术对76例,58例,92例恶性胸腔积液患者胸水检测CEAmR— NA的研究结果,并与CEAP进行了比较,证明良,恶性胸腔积 液表达CEAmRNA阳性结果的差别具有显着性(P<O.001), 应用CEAmRNA指标诊断与鉴别诊断恶性胸腔积液具有较 高的应用价值,其特异性在91.4,94..4之间,敏感性在 78.9,80.4之间,而且CEAmRNA的敏感性明显高于 CEAp(P<O.01).陈杰等lJ(采用RT—PCR方法,CEAmRNA 对恶性胸水的特异性和敏感性分别为94.4oZ和78.9,n一 37),长行等?(采用实时荧光定量RT—PCR法,CEAmRNA 对恶性胸水的特异性和敏感性约87和83%)的研究也证实 了CEAmRNA指标诊断恶性胸腔积液具有较高的应用价值, 敏感性显着高于CEA和细胞学(P<O.O1).研究提示,CEA mRNA在恶性胸腔积液中呈高水平表达状态,与良性胸腔积液 的差别具有显着性(P<O,01),可应用CEAmRNA作为诊断 与鉴别诊断良,恶性胸腔积液的指标,检测胸水中CEAmRNA 指标诊断与鉴别诊断良,恶性胸腔积液具有较高的应用价值, 且优于CEAP;但在良性胸腔积液时也有低水平的CEAmR, NA和CEAP表达,阳性结果主要出现在结核性胸腔积液. 2.2.2在良,恶性腹腔积液中表达CEAmRNA的差异性与应 用的研究方面:徐晓惠等Ll认为,CEAmRNA指标诊断与鉴 别诊断良,恶性腹水具有较高的特异性和敏感性,且CEAmR NA指标的敏感性显着性高于CEA(P<0.01).长行等"钉采用 实时荧光定量RT—PCR法检测积液中CEAmRNA的报道也 提示,良性疾病与恶性肿瘤患者腹腔积液中CEAmRNA的表 ?404? Vo1.23NO.42006 达水平的差异具有极显着性意义(P<O.01),且阳性率显着高 于脱落细胞学检查(P<O.01).研究者认为,CEAmRNA在良, 恶性腹水中的表达率极不相同,检测CEAmRNA敏感性优于 脱落细胞学检查且有助于胸,腹腔积液良,恶性的鉴别.张建华 等应用CEAmRNA指标鉴别诊断恶性与结核性腹水,结果 显示:CEAmRNA在恶性,结核性和其它腹水中的阳性率分别 为81.6%(31/38),7.9%(3/38)和0,认为CEAmRNA指标具 有良好的鉴别恶性与良性腹水的作用.但也有不同的结果和结 论,陈杰等采用RT—PCR方法对31例恶性腹水检测结果显 示,恶性腹水组中CEAmRNA阳性率是35.7%,与良性组间 无显着差异(P>0.05),认为CEAmRNA指标在腹水中无良 好鉴别作用.有研究者比较CEAmRNA和CEAp(CEA)对恶 性腹水诊断的价值,宋鸿儒等【】,刘霞等[13]发现,良性腹水表 达CEAmRNA(均在9左右)和CEA(均在6oZ左右)的阳性 率较低,而恶性腹水的阳性表达均较高(CEAmRNA79%左 右,CEA52左右),差别均具有显着性(P<O.01),且恶性腹 水中CEAmRNA的阳性率显着性高于CEA(P~0.01)提示 CEAmRNA指标对鉴别良,恶性腹水有较好的帮助,而且 CEAmRNA的应用价值明显高于常规的CEA指标.研究表 明,CEAmRNA在恶性胸,腹腔积液中具有较高水平的阳性表 达,与良性积液阳性表达的差别具有显着性,分析CEAmRNA 对鉴别良,恶性腹腔积液有很好的帮助,而且CEAmRNA的 应用价值高于常规的CEAP指标;但良性腹腔积液时也有低 水平的CEAmRNA和CEAP表达,其阳性结果也主要出现在 结核性腹水.但亦有人认为,CEAmRNA指标无助于鉴别良恶 性腹腔积液.提示,对CEAmRNA还需行进一步研究. 3问题与展望 3.1检测方法与结果的差别CEAP作为肿瘤标记物早已应 用于临床,但因其敏感性较低而在很大程度上不能满足需要. 检测CEAP多用放射免疫法,酶联免疫法,磁分离酶联免疫 法,免疫化学发光法,时间分辨免疫荧光法等等,标本可用体液 的上清或积液的细胞混悬液.同时也已经注意到,不同的检测 方法其结果有较大的差别,不同方法所得结果在比较时有时可 出现较大偏差(如时间分辨免疫荧光法获得的CEAP值往往 高于其它方法)L2].检测不同的标本组分,CEAP的结果也可能 有较大的差别(如检测积液的细胞混悬液所得的CEAP值往 往高于积液上清)L8.检测CEAmRNA也存在类似情况,如 采用实时荧光定量RT—PCR法所获得的阳性率可能高于其它 方法Ll",但最重要的还是引物的质量.这些情况,在开展检测 时,在临床判定结果时均应注意和加以考虑 3.2CEAmRNA的"假阴性"与"假阳性"情况RT—PCR技 术及相关技术的应用,使检测CEAmRNA成为新的临床热 点.RT—PCR方法可以检测到107个正常淋巴细胞中的102个 肿瘤细胞Ll.但是,应用RT—PCR时发现,部分恶性积液病人 的积液标本CEAmRNA阴性.这可能由于:(1)肿瘤细胞的异 质性和微环境因素使循环中单个细胞的生物行为不同于组织 标本,使肿瘤细胞在积液环境中不表达或极低度表达CEA mRNA,故不能得到阳性结果;(2)肿瘤细胞可间歇脱落进入积 液?因而单一份标本可能无法获得阳性结果.同时还注意到, 丞箜匡堂堂塑 jouRNALOFCHENGDEMEDICALCOLLEGE CEA家族包括多种同源基因,可部分表达于粒细胞,是造成假 阳性结果的主要因素l】.但正常粒细胞对CEA家族同源基 因的表达一般处于停止状态,即使有表达也非常弱,且CEA mRNA存在时间极短,一般不易得到,这些均与肿瘤细胞不 同.这些情况,在临床判定结果时均应考虑. 3.3CEA系统表达的不平行(同步)性研究还发现,CEAP 与CEAmRNA在胸腹腔积液的表达并非平行(同步)关系. 如,薛承岩发现,134例研究对象中(恶性胸腔积液组76人, 良性胸腔积液组58人),CEAmRNA/CEA的表达情况为,恶 性胸腔积液组60(78.9)/40(52.6%),良性胸腔积液 组5(8.6%)/3(5.2).刘霞等发现,38例恶性腹水患者腹 水标本中CEA和CEAmRNA的阳性率分别为52.6%(20/ 38)和78.9(30/38),CEAmRNA的阳性表达率明显高于 CEA(P<0.01).此现象,在血液中也同样存在.如,Guadagni 等l】.发现,各期结肠癌病人,35%(18/51)的病人血清CEA阳 性(CEA>5ng/m1),而69(35/51)有CEAmRNA表达,更重 要的是,B,C期病人只有2O%(5/23)血清CEA升高,而7O (16/23)的CEAmRNA阳性.为什么CEA系统表达呈不同步 (同步)性,即CEAmRNA表达程度明显高于CEAp?可能由 于在肿瘤状况下基因组的调控发生紊乱,CEAmRNA的转录 过度活跃导致CEAmRNA过量转录,因而产生高水平的CEA mRNA;而CEAP合成系统未能被同步激活或失控的转录系 统合成大量无效的CEAmRNA(即无功能的CEA mRNA),因而出现CEAp表达远低于CEAmRNA表达的现 象.此方面还需进一步研究证实. 3.4对CEAmRNA鉴别良,恶性腹水价值的不同观点虽 然多数研究认为,CEAmRNA指标具有较高的鉴别良,恶性腹 腔积液的价值,但也有研究认为,恶性腹水表达CEAmRNA 阳性率与良性组间无显着差异,CEAmRNA指标对鉴别良恶 性腹腔积液无帮助.由于报道很少,尚无法评判,有必要进一 步研究证实. 【参考文献】 [1]汤钊猷.现代肿瘤学[M].第2版.上海:上海医科大学 出版社,2000.350—352. 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