盐酸苯达莫司汀合成工艺及其制剂处方工艺探究

盐酸苯达莫司汀合成及其制剂处方工艺探究 盐酸苯达莫司汀合成工艺及其制剂处方工 艺探究 [摘 要]目的,盐酸苯达莫司汀的合成。,以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-a,为起始原料,经还原、取代、氯代、水解成盐制备得目标产物盐酸苯达莫司汀,共三步反应。结果,该工艺对文献报道的合成方法中提供的反应条件及终产物的纯化方法等各方面工艺参数作了相当程度的优化更新,终产物粗品的总收率61.5%。结论,本研究获得了一种清洁、操作简单、适于工业化,盐酸苯达莫司汀收率较高和纯度高的合成工艺 [关键词]盐酸苯达莫司汀,合成工艺,制剂处方工艺 中图分类号,TQ463 文献标识码,A 文章编号,1009-914X,2017,16-0142-01 盐酸苯达莫司汀是化学物质,分子式是 C16H22Cl3N3O2。英文名称为Bendamustine Hydrochloride,苯达莫司汀,Bendamustine,是一种双功能基烷化剂,具有抗肿瘤和杀细胞作用。本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要机理为DNA单链和双链通过烷化作用交联,这打乱了DNA的功能和DNA的合成,也会使DNA和蛋白 1 之间,以及蛋白和蛋白之间产生交联,从而发挥抗肿瘤作用。本品单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗诸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤,多发性骨髓瘤,、慢性淋巴细胞白血病,CLL,、乳腺癌等恶性肿瘤 1 盐酸苯达莫司汀的简单概述 1.1 盐酸苯达莫司汀的发展 盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。合成的目的是使一种烷基化氮芥,一种非功能烷化剂,连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后,这种细胞生长抑制剂被ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市,N售[1] 最近,美国FDA于2008年3月21日批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀,bendamustine,Treanda,用于慢性淋巴细胞性白血病,CLL,。CLL是1种恶性的淋巴细胞克隆性增殖性疾病,多见于老年人,平均发病年龄70岁,且男性多于女性。据美国癌症学会预计,2008年美国将有15000例CLL新发病例。分析师预计本品年销售峰值在3,5亿美元。此外,本品另一适应证-非霍奇金淋巴瘤目前正等 2 待FDA批准 1.2 盐酸苯达莫司汀的特点 盐酸苯达莫司汀,Bendamustine Hydrochloride,是一种双功能基烷化剂,具有抗肿瘤和杀细胞作用。本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双联通过烷化作用交联,这打乱了DNA的功能和DNA的合成,也会使DNA和蛋白之间,以及蛋白和蛋白之间产生交联,从而发挥抗肿瘤作用。本品作为单用或联合化疗,对何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤的治疗反应率分别为61%,97%和41%,48% 1.3 盐酸苯达莫司汀市场情况 盐酸苯达莫司汀作为新一代抗癌药物,对多种癌症具有明显的治疗作用。临床应用表明,本品单独治疗或联合用药治疗非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL和乳腺癌等,疗效确切,明显降低复发率与死亡率,而且不良反应小,安全性好。Ribomustin 目前在欧洲的售价为25mg48.96欧元/支,100mg 201.45欧元/支。注射用盐酸苯达莫司汀安全有效,用药方便,起效迅速,作用持久,而且能减少成本,降低药价,将有很好的市场前景及利润空间[2] 2 盐酸苯达莫司汀的临床应用 2.1 疗效 盐酸苯达莫司汀作为单用或联合化疗,对何杰金病和非 3 何杰金淋巴瘤的治疗反应率分别为61%,97%和41%,48 %。对多发性骨髓瘤病人,苯达莫司汀/泼尼松治疗的完全反应率较高,32 %, ,美法仑/ 泼尼松疗法反应更持久。在环磷酰胺、长春新碱、泼尼松治疗中,苯达莫司汀取代环磷酰胺,对发展中低度毒性非何杰金淋巴瘤有相似的反应率。在环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶治疗方案中,苯达莫司汀取代环磷酰胺,使转移性乳腺癌病人的缓解期从6.2 个月延长至15.2个月 2.2 功能 盐酸苯达莫司汀, bendamustine, 是双功能基烷化剂,体外对人卵巢癌和乳腺癌有细胞毒性,体外与环磷酰胺、美法仑,melphalan,、卡莫司汀,carmustine,和顺铂有部分交叉耐受。对乳腺癌细胞系MCF7抑制细胞生长的IC50为138μmol/L,对顺铂抗药性卵巢癌细胞系A27802CP2 的IC50为157μmol/L ,对多柔比星抗药性乳腺癌细胞系MCF7AD 的IC50为187μmol/L。在等毒性浓度, IC50s,下,苯达莫司汀比美法仑、环磷酰胺或卡莫司汀引起更多的DNA 双螺旋断裂,比卡莫司汀或环磷酰胺作用更持久[3] 3 盐酸苯达莫司汀合成工艺与制剂处方工艺 3.1 仪器与材料 Agilent1200型高效液相色谱仪,美国Aglient公司,,数字熔点仪,上海精密科学仪器有限公司,,AV400NMR核磁 4 共振波谱仪,Bruker公司,,SHZ-D,II I , 循环水式真空泵 , 巩义予华仪器有限责任公司,,中间体5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-a,,实验室自制,纯度为99.1%,所用试剂均为化学纯 3.2 合成工艺 选择如图1的合成路线进行盐酸苯达莫司汀合成,具体合成工艺如下, 全面考虑到原材料的易得性、操作的简洁性、工业化生产的可行性等多方面因素后,我们提出了自己的合成工艺路线,以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-a,为起始原料,经还原得到5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-b,,再取代得到5-{[双,2-羟基乙基,氨基}-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-c,,进一步氯代,最后水解成盐制备得目标物盐酸苯达莫司汀,共三步反应[4]。 3.3 制剂处方工艺 3.1.15-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-b,的制备工艺 在10L反应釜中,加入5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-a,350.0g,1.20mol,,甲醇1,2.8L,8倍量,和10% Pd-C ,17.5g,0.05倍量,。将反应釜内温度升至33,37?,反应6h,关闭氢气阀门,充入氮气置换一次后,放料过滤,滤饼用甲醇3次洗涤,最后形成5-氨基-1-甲基-2- 5 苯并咪唑丁酸乙酯,BD-b,[5] 3.3.2 5-{[双,2-羟基乙基,氨基}-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯,BD-c,的制备工艺室温搅拌下,在20L反应釜中依次加入BD-b,280.0g,1.13mol,,乙酸钠,64.8g,0.79mol,,水,980.0m L,,冰乙酸,980.0m L,,搅拌溶解,体系冷,s至-5,0?,滴加环氧乙烷并逐渐升温至33,37?,之后萃取二氯甲烷,3×1.5L,,并利用无水硫酸镁,250.0g,进行长达2h的干燥,最后过滤并进行滤液减压、浓缩成5-{[双,2-羟基乙基,氨基}-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯 3.3.3 4-[5-[双,2-氯乙基,氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐,BD,的制备工艺室温下,在上步反应的釜残,BD-c按100%计算,394.8g,1.13mol,中加入甲苯,1970m L,,搅拌下呈细流状加入三氯氧磷,368m L,,加毕,体系加热回流反应8h,减压浓缩至干得BD-Cl[6] 4 结论 研究结果表明,采用此工艺制备的盐酸苯达莫司汀生产工艺较简单,工艺参数显示本工艺收率稳定,重现性好,最终产品收率高,质量可控,提示本品的研究工艺适合于工业化生产 参考文献 [1] 陈文华,邹丽敏,张斐,张连第,廖明毅,丁黎.盐酸苯达莫司汀有关物质结构鉴定[J].中国药科大学学报, 6 2015,03,333-338. [2] 潘英,倪海华,邹爱峰,刘家健.盐酸苯达莫司汀的合成工艺研究[J]. 国外医药,抗生素分册,,2015,04,167-170. [3] 高文磊,马帅,李少华,叶家林,曹胜华,丁小东.盐酸苯达莫司汀的合成工艺研究[J].化学研究与应用,2014,10,1679-1682. [4] 陈磊,叶东,杨建楠,陈林,孙强.盐酸苯达莫司汀的合成工艺改进[J]. 中国药师,2013,02,251-252. [5] 陈祥峰,杨奇珍,魏佳.注射用盐酸苯达莫司汀的制备及质量控制[J]. 中国药房,2012,13,1201-1203. [6] 王涛,黄昌盛,高留州,陈爽.盐酸苯达莫司汀合成路线图解[J].临床合理用药杂志,2012,15,98-99. 7