华法林的使用方法及注意事项

华法林的使用方法及注意事项 治疗血栓性疾病的药物主要包括:抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗，特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。 长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂，这类药可分为两类:香豆素类和茚二酮类。两类药物的抗凝疗效相当，但用量不同。香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大，故已很少使用。 华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药，也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大，因此需根据凝血相关的实验室检测结果，如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量，如无条件监测凝血相关的检测指标，则不得给患者使用华法林，否则可能造成出血等严重后果，甚至危及生命。 华法林的药理作用及使用方法 华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子?、?、?和?，从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物，仅在体内起效，在体外时无抗凝效果。凝血因子?、?、?和?的半衰期分别为6、20,30、45,72和>60小时。因此，口服华法林后至少需要36,48小时才能现出抗凝作用。停药后，以上各凝血因子的合成也需一段时间，因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。 首次使用华法林的剂量为5,20 mg，此后每天的维持剂量为2.5,7.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用，待华法林发挥作用后再停用肝素或低 分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%，活动度降至20%,30%，INR维持在2.0,3.0。 开始服用华法林期间，需每日检测凝血酶原时间，并根据检测结果调整用药剂量，待INR维持在2.0,3.0后，可逐步减少检测次数，并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周，甚至4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足，应随时对用药量进行微调。 因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大，且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周，因此，不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。 影响华法林抗凝作用的因素 1. 与华法林有协同作用的因素 氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称，氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:?氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;?抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;?间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应，从而降低部分经此途径代谢药物的清除率，从而使同时应用的其他药物，尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此，氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用，两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR，并随时调整华法林用量，尤其是对老年患者。 大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称，收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的(见表)。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。 但与此相反，美国一项研究表明，服用华法林者加用阿奇霉素后，未见INR有显著变化。虽然如此，对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。 曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下，停用曲马多后1,4天，INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示，19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后，仅2例INR显著升高(分别升至6.0和7.3)，而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示，曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此，用华法林治疗的患者加用曲马多后，应在最初几天至1周内密切监测INR，以防出现严重凝血异常。 鱼油 鱼油是一种ω-3多不饱和脂肪酸，其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能，从而使血小板内血栓素A2的含量降低。此外，其还可降低?因子水平，因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。 抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出，有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用 华法林后，INR值会显著升高。在抗凝治疗过程中，INR值常被用于评估患者的凝血状态，INR升高代表凝血因子?、?和?的活性降低，但在极少数情况下，非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。此时，可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。 遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明，CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶，这两个基因发生变异时，会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。 另有个案报道称，阿莫西林可引起INR值升高及血尿，干扰素可增加华法林的抗凝作用等。 2. 减弱华法林抗凝作用的药物 西洋参 美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示，西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此，建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。 利巴韦林 瑞典的Schulman报告，1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术，长期服用华法林治疗，并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现，该患者的华法林用量需增加40%才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚，但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。 华法林的治疗窗很窄，任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此，如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方 案。因治疗需要加用其他药物时，应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。 长期服用华法林的并发症 出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应，尤其是对老年患者，大出血是很常见的严重不良反应，但除外致死性事件后，华法林并未使很多患者出现长期后遗症，且使用者卒中的发生率很低，这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚Monash大学Johnson等的一项研究表明，在服用华法林的老年房颤患者中，大出血发生率较高。研究者对228例年龄?76岁房颤患者的资料进行了回顾性，这些患者服用华法林的平均时间为28个月，其中男性占42%，平均年龄81.1岁。结果显示，共有41例患者发生53次大出血，年大出血发生率达10.0%，其中24次(45.3%)为危及生命的大出血，5次(9.4%)为致死性大出血，而年卒中发生率仅为2.6%。 出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量，或在服用华法林期间发生其他出血性疾病(如颅内出血等)，就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30天内的死亡率高达50%，对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等)加以纠正起效较慢，不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院Meschia等报告，可静脉推注重组凝血因子?a，安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子?a，从发病至给药平均时间间隔为6.2小时。结果，重组凝血因子?a很快逆转了华法林的抗凝活性，INR从治疗前的2.7降至1.08。除2例患者在住院期间死亡外，其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。 男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示，长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对4461例长期服用华法林(用药时间?1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现，长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%，且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63)，而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示，骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒，而合用β受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。 软组织坏死 20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死，甚至切除乳房的报告，其他部位，如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道，但病例总数并不多，国内尚未见类似报道。