胰腺部分切除或胰管结扎对胰岛再生的影响

胰腺部分切除或胰管结扎对胰岛再生的影响 国际内科学杂志 2009 年 1 月第 36 卷第 1 期 ?41?胰腺部分切除或胰管结扎对胰 岛再生的影响 3 燕 综述 刘 蔡 段 宇 超 审校摘要 : 胰腺部 分切除或胰管结扎可以诱导成年大鼠胰腺再生 。然而 由于实验模型不同 用胰岛 再生能力和方式不尽相同 。β细胞再生主要来自 β细胞增殖 、 胰 肥大和新生 。 某些激素和营养素如葡萄糖 、 胰升糖素样肽 2 GLP2 和一些生长因子可刺激 β 细胞再生 。众所周知 β细胞数量和体积对糖岛素 、 1 1尿病的发生发展及愈后至 关重要 因此 β细胞再生可成为糖尿病治疗的新靶点 。关键词 : 胰岛 再生 /新 生 增殖 胰腺部分切除 胰管结扎中图分类号 : R587 文献标识码 : A 文章编号 : 1004 22369 2009 01 20041 204The im pact of liga tion of the pancrea tic duct or partia l pancrea tectom y on islets regenera tion CA I 3Yan DUAN Yu L IU Chao 1 Departm ent of Endocrinology The First Affiliated Hosp ital Nanjing M edical 3University Nanjing 210029 China mail: liuchao nfmcn1 com Corresponding author E2Abstract: L igation of the pancreatic duct or partial pancreatectomy have been shown to induce islet cell regen2eration in the adult rat pancreas1 However in the pancreas both the capacity and the mechanis s of regenera2 mtion may differ significantly depending on the experim ental model1 Beta cell regeneration can result from betacell p roliferation hyperp lasia and neogenesis1 Certain hormones and nutrients such as glucose insulin GLP21 and a series of grow th factors can sti ulate beta cell regeneration1 It is well known that the number and size mof functional beta2cells in the pancreas is of critical significance for the development course and outcome ofdiabetes1 Therefore beta2cell regeneration has been p roposed as a possible new treatm ent for diabetes1Key words: Islets Regeneration /Neogenesis Proliferation Partial pancreatectomy L igation of the pancreatic duct Int J Intern M ed 2009 36: 41 2 44 传统观点认为 胰腺 β细胞 数量在出生后就已 独立而互相联系的机制调节 即 β细胞复制 、 新生 、经固定 但近年随着研究方法和研究技术的改进 发 凋亡和细胞体积的变化 。一般来说 成 年机体的 β现 β细胞存在复制和更新 。将健康胰腺部分切除 细胞体积相对恒定 复制新生率与凋亡率保持平衡 或胰管结扎后 胰岛功能可以通过 β细胞再生得以 β细胞量维持在最佳水平 。但在某些生理或疾病状部分恢复 。胰岛 β细胞数量减 少或功能障碍是糖 况下 β细胞数量可发生代偿性变化 。尿病发病的重要环节 了 解 β细胞再生规律对糖尿 111 细胞新生 β病的防治有重要意义 。 胰岛 β细胞 新生是指从具有多项分化潜能的1 胰腺解剖与胰岛 β细胞的增长方式 前体细胞 形成新的 β细胞 。β细胞新生有两次高 胰腺是一个由内外分泌腺在结构与功能上 相整 峰 即胚胎期和新生期 成年后的 β细胞增生能力合的器官 胰腺外分泌部由 腺泡和导管组成 腺泡细 极低 。目前认为 β细胞的新生主要有 3 个来源 : ? 1 胞约占胰腺分泌细胞的 82 是外分泌部主要功能 来源于胰腺导管上皮细胞的分化 这种“导管干 βδ细胞 胰腺内分泌部即胰岛 由 α、 、 及 pp 等各种 存在于胰腺导 管上皮内层 在某种特定条件 细胞 ”细胞组成 。胰岛介于分泌胰液的腺泡组织之 间 电 演变成为类胰岛样细胞簇 这些细胞在 下可分化 、镜观察显示 胰岛和腺 泡之间没有完整的包膜 仅有 形态上与胰岛相似 可分泌胰岛素 对葡萄糖刺激存薄 层网状纤维分隔 故两者结构上紧密接触 。 在一定程度的反应能力 转入糖尿病动 物模型体内 生理情况下 胰岛 β细胞的数量至少受到 4 个 后 可改善其高血糖状 态 但“ 的存在 导管干细胞 ”收稿日期 : 2008 2 2 修回日期 : 2008 2 2 05 15 07 15 作者单位 : 南京医科大学第一附属医院内分泌科 江苏 南京 2100293 mail: liuchao nfmcn1 com 通讯作者 E 2 ?42? 国际内科学杂志 2009 年 1 月第 36 卷第 1 期 2 6与否尚有争议 Dor等 采用转基因小鼠证明 新补 皮细胞被激活 可作为残余胰岛新生的来源 。两充的胰岛 β细胞均来源于胰岛细胞自身的复制和 种观点的矛盾可能源自实验模型的不同所致 。有学增殖 因而否定了“ 学说 ?位于胰岛 导管干细胞 ” 者认为 50 ,70胰腺部分切除仅能激活胰岛的内的前体细胞在胰腺或胰岛受损时可转化为胰岛 增殖与复制能力 然而当大于 90胰腺切除则可进β 3 细胞 研究发现 高血糖可以诱导前体细胞分化 一步激活胰岛新生 。为 β细胞 但是长期高血糖状态一方面促进新生 β 胰管部分结扎也是研究胰岛再生的另一重要实细胞的生存环境遭到破坏 另一方面 上述前体细 验模型 。导管结扎后由于外分泌液溢流至组织间胞分化为新生 β细胞的潜力亦损失殆尽 ?新生 β 隙 导致胰岛细胞破坏 而在结扎下游的细胞不受影细胞可由胰腺外分泌腺泡细胞转化而来 但这方面 响 通常在胰管结扎后一周胰岛新生开始 。 Peters 4 7的资料较少有待进一步研究 。 等 将成年大鼠胰腺部分结扎 经免疫组化染色发112 细胞复制 β 现干细胞标志 c 2Kit和 nestin 分别于结扎后第 3 天 正常情况下 啮齿类动物 β细胞的复制率约为 和第 7 天达到高峰 。转录因子 Pdx2 、 2 、 eis2 、 1 Pbx 1 M 22 / d而人类几乎为零 。在某些特殊情况下 β细 Nkx2 12 表达明显上调且多定位于导管上皮细胞周 2 5胞的复制率可会代偿性增高 。 Kaiser等 发现 给 围 表明胰管部分结扎后 胰岛明显再生且主要来源予嗜沙肥鼠高热量饮食诱导糖尿病的发生进程中 于导管上皮细胞 。β细胞的复制频率呈现明显增高趋势 。以往人们推 212 胰腺部分切除对人类胰岛再生的影响测 胰腺大部 70 切除后 胰腺内的干细胞或祖 目前针对啮齿类动物胰腺部分切除后胰岛再生细胞可定向分化为 β细胞 以弥补手术造成的胰岛 的研究较多 但人类胰腺部分切除是否可以引起胰β细胞数量的损失 。而最新研究发现 新的 β细胞 岛再生和 β细胞量的增加呢 M enge 等 收集 13 8源自现存成熟的 β细胞自我复制或有丝分裂 研究 例连续两次胰腺部分切除的病例 并通过腹部 CT者以直接证据表明成年小鼠的 β细胞仍具有增殖 扫描评估胰腺体积 结果提示 患者 50胰腺切除 后空腹血糖水平明显升高 然而胰腺 β细胞面积 β 2的能力 。113 细胞体积增加 β 细胞复制率 导管胰岛素表达阳性的细胞数在胰腺 在生理情况下 胰岛 β细胞的体积几乎没有变 部分切除前后均无显著性差异 部分胰腺切除后残化 然而机体对胰岛素需求增多时 β细胞可出现肥 余胰腺体积未发生修复 据此推测成年人胰腺部分大 此时增加体积是成为 β细胞代偿方式之一 。有 切除不能促进 β细胞再生 这从一定程度上解释了研究表明 雌性肥胖 Zucker糖尿病大鼠 β细胞的体 部分胰腺切除的患者糖尿病高发的原因 。积比其非肥胖对照个体明显增大 。有人认为 β细 3 促进胰岛再生的生物因素胞体积增加是一种经济有效且短暂快速的代偿方 大量研究证实 胰岛细胞在特定生理或病理条式 这种代偿具有可逆性 。 件下具有可塑性 多种因素可促进胰岛再生 目前研2 胰腺部分切除或胰管结扎对胰岛再生的影响 究主要集中于以下方面 。211 胰腺部分切除对啮齿类动物胰岛再生的影响 311 葡萄糖 观察啮齿类动物胰腺部分切除后胰岛细胞的变 生理状态下 葡萄糖对 β细胞生长具有潜在的化 是目前用来研究胰岛再生功能的常见实验模型 刺激作用 。此外 葡萄糖是 β细胞前体细胞进一步之一 。胰岛细胞平时处于相对静止期 并不分裂 且 分化成熟过程中重要的刺激因子 。有研究发现 正胰岛细胞再生能力有限 早年已有研究显 示健康 常成年大鼠持续摄入高糖后 其 β 细胞总量增加 。随后对体外培养 β细胞及移植胰岛细胞 9W istar大鼠胰腺部分切除后不能够完全恢复原来的 50体积 并且胰腺再生能力与胰腺切除的比例密切相 的研究得出相似结论 因这两种胰岛细胞中已去除关 50胰腺切除后剩余胰腺仅能再生 20 70 导管前体细胞 所以 β细胞总量增加源于其增殖能胰腺切除后剩余胰腺可再生 30 然而 90胰腺切 力的提高 。然而 值得关注的是 长期高血糖刺激除后再生可高达 80 。Dor等 2 通过转基因细胞示 超过 60 d 可使 β细胞分裂增生受限 胰岛 β细胞踪技术发现 70胰腺切除后残余胰岛再生是通过 总量也随之进行性下降 当葡萄糖浓度恢复正常后 成熟 β细胞复制增殖而形成 并未发现胰腺内存在 β细胞增生及细胞总量均有一定程度恢复 关于长干细胞 。然而有研究提示 90胰腺切除后 导管上 期高血糖对 β细胞增生影响的具体机制及此过程 国际内科学杂志 2009 年 1 月第 36 卷第 1 期 ?43?是否可逆 目前尚无定论 。 GAP 30 d 后发现 I GAP 处理组犬胰岛素阳性细胞 N312 胰岛素 数和胰岛素基因表达均明显增加 。此外 I GAP 能 N 胰岛素本身可促进胰岛再生 。 STZ注射诱导的 够促使体外培养的导管和腺泡细胞转化为类胰岛样糖尿病大鼠补充胰岛素一周 能明显促进胰岛 β细 Ir2 可通过 JAK / STAT3 15 细胞簇 。另有研究发现 6胞再生 β 细 胞 数 量 可 恢 复 至 正 常 的 40 左 右 。 信号途径促进 I GAP的表达 。然而 I GAP 在人类 N NParis等 10 研究显示 给予 SD 大鼠灌注胰岛素而维 胰腺中是否表达以及其对人类胰腺有何影响尚未确持其血糖水平τ谡,刺?持续 48 hβ细胞量明 定。显增加 并可观察到导管干细胞转变为新生胰岛 β 316 生长因子细胞的迹象 。 许多生长因子对胰岛再生均有促进作用 它们313 催乳素 主要 包 括 胰 岛 素 样 生 长 因 子 Insulin 2like grow th 在妊娠这一特殊生理时期 多种激素分泌出现 factor IGF 1、 表皮 生长 因子 Ep idermal grow th 2变化 同时胰岛 β细胞增殖和新生明显增加 其中 factor EGF 和肝细胞生长因子 。 IGF 在胚胎发育催乳素起重要作用 。催乳素可促进离体胰岛及大鼠 晚期和 出生 时对 胰岛 发育具 有促 进作 用 George 16 胰岛细胞株的增殖以及胰岛素基因的表达 。催乳素 等 相关研究表明 IGFs其对成年后胰岛细胞数量过表达的转基因小鼠胰岛 β细胞数量和体积均明 维持也具有关键作用 。 EGF 在胰腺中高表达 目前 11 显增加 。 Freem ark 等 发现 催乳素受体缺陷小鼠 1 erbB 2 受体促进胰岛细胞 认为其可能通过 erbB 2 、 4胰岛细胞密度及 β细胞量减少 26 ,42 。且这 的增殖 诱导非胰岛 β细胞向 β细胞的分化 有人一减少从 3 周龄开始持续至 8 月龄 。然而催乳素对 对糖尿病动物模型的研究显示 EGF 联合胃泌素治 17 人胰岛生长发育的研究尚缺乏足够资料 。 疗可使高血糖得到缓解 。但是 在生理条件下 314 胰升糖素样肽 2 Glucagon 2like pep tide GLP 2 1 由于 β细胞有丝分裂水平很低 上述生长因子促进1 再生的作用并不明显 仅在过表达时可发挥效应 。 胰升糖素样肽 2 GLP 2 是一种肠促胰岛激素 1 1 有研究发现 在原代培养的胰岛细胞中加入生长因 Incretin 由营养物质 特别是由葡萄糖刺激而引 子 并不能使细胞明显扩增 。起释放的一类胃肠激素 在高糖条件下能刺激胰岛 4 问题与展望素的分泌 。 GLP 2 受体主要表达于 β细胞 也有少 1 β细胞功能减退是引起糖尿病的重要病因 。β量表达于腺泡和导管上皮细胞 。近年发现 Nestin 阳 细胞再生及功能修复是糖尿病研究领域的重要方性的胰岛前体细胞也存在 GLP 2 受体 。 GLP 2 在体 1 1 向 为糖尿病治疗带来新的希望 。但是有关 β细胞内外 均 能 够 促 进 胰 岛 β 细 胞 生 长 。 Hui 等 用 12 再生的研究还存在一系列问题 : ?体内是否存在胰GLP 2 作用于表达 PDX 2 的大鼠胰 AR IP 细胞和人 1 1 岛干细胞及干细胞的特异性标志 尚未研究确定 ?类胰腺外分泌细胞 PANG2 研究发现 GLP 2 使多 1 1 迄今尚未发现成熟的诱导 β细胞再生的方法 ? β数细胞分 化 为 胰 岛 素 合 成 细 胞 。另 有 研 究 发 现 细胞再生的分子调控机制仍不明确 ? 研究多集中GLP 2 受体敲除的小鼠胰腺部分切除后胰岛再生能 1 于动物 而缺少研究人类 β细胞再生的充足资料 力较对照组明显降低 13 。 故其与临床应用尚有很大距离 。因此 目前胰岛再315 胰岛再生相关蛋白 Isletneogenesis associated 生还有大量工作需要深入研究 。p rotein I GAP N .