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湖南省医药学校药物化学基础教案- 湖南省医药学校教案

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湖南省医药学校药物化学基础教案- 湖南省医药学校教案湖南省医药学校药物化学基础教案- 湖南省医药学校教案 湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教 案 教研组长签名: 年 月 日 教师签名:叶云华 年 月 日 班 级 课 时 1课时 日 期 授课方式 讲授 课题(第几章第几节课题名称): 第四章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药 教学目的(知识教学和思想教育): 1. 熟悉拟胆碱药的分类和药物的作用特点。 2. 掌握拟胆碱药毛果云香碱的结构、性质和应用 3. 掌握抗胆碱酯酶药毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明的结构、化学名、性质和应用 4. 了解拟胆碱药的构效关系...
湖南省医药学校药物化学基础教案- 湖南省医药学校教案
湖南省医药学校药物化学基础教案- 湖南省医药学校教案 湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教 案 教研组长签名: 年 月 日 教师签名:叶云华 年 月 日 班 级 课 时 1课时 日 期 授课方式 讲授 课题(第几章第几节课题名称): 第四章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药 教学目的(知识教学和思想教育): 1. 熟悉拟胆碱药的分类和药物的作用特点。 2. 掌握拟胆碱药毛果云香碱的结构、性质和应用 3. 掌握抗胆碱酯酶药毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明的结构、化学名、性质和应用 4. 了解拟胆碱药的构效关系 重点和难点: 重 点:拟胆碱药的分类,作用机制 难 点:抗胆碱酯酶药物与胆碱酯酶结合的作用方式 教具:板书结合PPT 教学:讲授法为主、讨论为辅 教学过程(教学环节、方法和时间分配): 外周神经系统简介,本章内容提要(5min) 第一节 拟胆碱药 胆碱受体的分类及生理效应 拟胆碱药的分类 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M受体激动剂概述(10min) M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。 (一)人工合成的乙酰胆碱类似物(20min) Ach的结构 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。 ACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。 Ach的结构改造方法要点: 亚乙基上增加一个甲基取代,水解?。 乙酰基?氨乙酰基,酯基稳定性?。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 1 (二)生物碱类M受体激动剂(15min) 毛果芸香碱,Pilocarpine 叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳,3S-cis。 毛果芸香碱的稳定性 毛果芸香碱的衍生药物 (三)选择性M受体亚型激动剂(10min) 西维美林 Cevimeline(M1/M3),2000年上市,口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline(M1),槟榔碱衍生物,阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors (20min) 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 (一)ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 (二)乙酰胆碱的生物合成及降解 (三)乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 (四)乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 (五)可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类 生物碱类:毒扁豆碱 季铵类:溴新斯的明 叔胺类:盐酸多奈哌齐 其他类 (六)典型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide(10min) 结构特点 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 溴新斯的明的发现 代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 与胆碱酯酶的相互作用过程 (七)进展:非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药(5min) 小结:(5min) 讲授内容 乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生 物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同,胆碱受体分为两类:即毒蕈碱样胆碱受体,简 称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体,简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型,N胆碱 受体又可分为N1和N2两种亚型。 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂(又称为抗胆碱酯酶药)通常也称为拟胆碱药。临床应用的与 ACh作用相似的药物,多数为研究ACh的构效关系,设计开发的合成药物。 胆碱受体激动剂 2 (一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类 对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分,进行结构修饰,发展了用于临床的M胆碱受体激动剂,并出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明:正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的,三甲季铵结构具有最佳活性,当三个甲基被较大基团例如乙基取代时,具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰,Ing提出了5原子规律,即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时(H,C,C,O,C,C,N)具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降,若甲基取代在季氨氮原子的位时,烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用,但二者作用均小于乙酰胆碱,无临床应用价值;若甲基取代在氮原子的位,称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用,体内被胆碱酯酶水解速率慢,作用时间延长,其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰,当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时,活性下降,如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久,对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定,可以口服,具有M样和N样作用,选择性差,毒副反应较大,临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆碱,称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用,S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体,临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酶抑制剂(AChI)能够抑制乙酰胆碱酶对乙酰胆碱的水解作用,进而使乙酰胆碱在突触的浓度升高,增强并延长乙酰胆碱的作用。这类药物也被称为抗胆碱酯酶药,是一类间接的拟胆碱药。临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病等。 (一) 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱,为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构,当与AChE的催化部位结合后,生成无活性的氨基甲酰化的AChE,其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多,但最终还是可以被水解,释放出活性的AChE,因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类,性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药,用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide),溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride,亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride,亦称酶抑宁,酶斯的明)。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱,作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药,目前正研究用于治疗老年性痴呆。 3 1、溴新斯的明(neostigmine bromide) 其化学名为溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三家基苯胺(3-[[(dimetylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenammonium bromide)。 本品为白色结晶性粉末;无臭,味苦。极易溶于水(1:1),水溶液呈中性;易溶于乙醇和氯仿(1:10);几乎不溶于乙醚。 本品的化学结构由季铵阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分组成,其阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-。本品结构中的季铵离子一方面可增强与胆碱酯酶的结合,另一方面降低中枢作用,另外N,N-二甲氨基甲酯不易被水解,延长了乙酰胆碱的作用,属于AChE的可逆性抑制剂。临床上常用溴新斯的明供口服,甲硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)供注射用,主要用于重症肌无力,术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪和流涎等症状,可用阿托品对抗。 以间氨基苯酚作原料,经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯,再经季铵化即可制得本品。 用途: 抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力,手术后腹气胀及尿潴留等。 2(溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide) 4 化学名:溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶 性质:溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色,加热后颜色变黄,其蒸汽可湿润式的红色石蕊试纸变蓝。 用途:抗胆碱酯酶药。 (二) 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 有机磷酯类衍生物为不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,与AChE结合后,生成磷酰化乙酰胆碱酯酶,难被水解,时间稍长可发生一种称为"老化"过程,酶活性即难以恢复,致使体内ACh浓度长时间异常增高,产生一系列中毒症状,此类药物多用作农药杀虫剂,其中一些毒性更大被用作化学战剂,对人畜有强烈毒性,需严加管理和防护,一旦中毒应尽早解救。 (三)进展 有研究表明,老年痴呆与多种中枢神经递质如乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)、5-羟色胺、多巴胺、兴奋性氨基酸等的异常有关,其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出。老年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低,研究发现是胆碱乙酰酶活性降低,ACh合成减少,因此目前老年痴呆的治疗中应用最多的是胆碱能药物。 1、ACh前体及促释放剂 胆碱和卵磷脂是合成ACh的前体,可增加ACh的合成和释放,但临床实验结果并不理想,这是因为老年痴呆病人中胆碱乙酰酶活性降低。丙戊茶碱和乙酰左旋肉毒碱是两种ACh促生剂,二者均可使动物脑内ACh水平升高。有报道脑室注射乙酰左旋肉毒碱3w可使新生鼠脑中ACh活性增强、胆碱受体表达增多;另有报道,口服乙酰左旋肉毒碱6个月可使老年大鼠脑中ACh释放增多,而这是通过改善受体功能引起的。乙酰左旋肉毒碱现已广泛用于老年痴呆的治疗。 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 应用乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase,AChE)抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速度,从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。AChE抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆病人症状的药物。在正常人的大脑中ACh主要由AChE来水解,但是随着老年痴呆的发展,丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)在大脑某些区域发挥着越来越重要的作用 。因此我们认为如果同时抑制AChE和BuChE就一定能改善老年痴呆病人的症状。利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏是广泛应用于老年痴呆的AChE抑制剂,加兰他敏和多奈哌齐是AChE选择性抑制剂,而利凡斯的明能同时抑制AChE和BuChE。最近发现加兰他敏具有双重作用,它不仅能抑制AChE,同时还可能作为N-ACh受体的一个配基,能增加ACh诱导的烟碱通路的开放,从而促进N-ACh的神经传递 。 3、作用于胆碱受体的药物 通常AChE抑制剂只适用于轻中度的老年痴呆患者,因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度。随着病情的发展能释放ACh的神经元越来越少,AChE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个过程当中,突触后膜毒覃碱型受体(M受体)数目变化不大,因此直接的M-受体激动剂的应用范围更加广泛。近年来药理学和分子生物学的研究表明,M-受体有5种亚型,具有M1激动作用或M2、M4拮抗作用的药物,目前似乎是作用于M-受体潜在的抗痴呆药物中最有前途的化合物类型。米拉美林和占诺美林是目前最常用的M1受体激动剂,对老年痴呆患者的认知功能和动作行为有明显的改善。 5 湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教案 教研组长签名: 年 月 日 教师签名:叶云华 年 月 日 班 级 课 时 1课时 日 期 授课方式 讲授 课题(第几章第几节课题名称): 第三章 外周神经系统药物 第二节 抗胆碱药 教学目的(知识教学和思想教育): 1. 掌握肌松药氯琥珀胆碱的结构、化学名和性质。 2. 掌握解痉药硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、丁溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、溴丙胺太林、盐酸苯海索的结构、化学名、性质及应用; 3.熟悉筒箭毒碱、泮库溴铵、维库溴铵、阿曲溴铵的结构及应用。 重点和难点: 重 点:抗胆碱药的分类及代表药不同分类药物的作用 难 点:不同的胆碱受体的不同作用,药物作用的选择性 教具:板书结合PPT 教学方法:讲授法为主、讨论为辅 教学过程(教学环节、方法和时间分配): 分类(1min) M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 一、M受体拮抗剂(10min) 作用:抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类: 1)天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2)合成M受体拮抗剂 (一)茄科生物碱类M受体拮抗剂(20min) 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 结构 性质 茄科生物碱类中枢作用:氧桥-,羟基, 阿托品的半合成类似物 东莨菪碱的半合成类似物 (二)合成M受体拮抗剂(20min) 合成M受体拮抗剂的构效关系 发展方向 (三)N受体拮抗剂 又称神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents (10min) 6 去极化型肌松药,与N2受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药,和乙酰胆碱竞争,与N2受体结合,因无内在活性,不能激活受体,但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用,使骨骼肌松弛,因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用 分类 生物碱类N受体拮抗剂,氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂,苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂,泮库溴铵 生物碱类:(15min) 四氢异喹啉类:苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate(5min),软药(10min) 甾类:泮库溴铵(10min) 小结:(5min) 讲授内容 抗胆碱药物包括M胆碱受体拮抗剂(M-cholinoceptor antagonists)和N受体拮抗剂(N-cholinoceptor antagonists)。M胆碱受体拮抗剂选择性地阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的结合,但无内在活性,呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌、散瞳、心律加速、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗平滑肌痉挛所致的内脏绞痛、消化性溃疡、散瞳等。主要分为颠茄生物碱类和合成M胆碱受体拮抗剂两大类。 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。 (一)茄科生物碱类 颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中分离得到的生物碱。其临床应用的代表物为阿托品(atropine)、山莨菪碱(anisodamine)、东莨菪碱(scopolamine)和樟柳碱(anisodine)等。它们的化学结构均为二环氨基醇(亦称莨菪醇)与有机酸类组成的酯,其中东莨菪碱和樟柳碱的6,7位有一个b取向的环氧基团;山莨菪碱含6b-羟基。阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱结构中有机酸部分是a-羟基苯乙酸(莨菪酸),樟柳碱中的则是a-羟基a-羟甲基苯乙酸(樟柳酸)。经药理研究表明,分子结构中的b环氧基和羟基的存在对构效关系有主要重要影响,环氧的操作环氧基的存在可增强分子的亲脂性使中枢作用增强,而羟基的存在使中枢作用减弱。因此东莨菪碱中枢作用最强,樟柳碱具有环氧基和羟基,中枢作用较东莨菪碱和阿托品为弱。山莨菪碱中枢作用最弱。 四种生物碱结构类似,均含有莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架,莨菪烷为二环桥烃,化学名*为:8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。 7 托烷的 3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪醇),有两种稳定的构象,结构中1、3和5位为手性碳原子,但是因内消旋,故无旋光活性。 托品酸(Tropic Acid, 莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸,天然的托品酸具S-构型,呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中,发生外消旋化,得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品(Atropine),其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱,但毒性较小,使用安全,为临床采用。与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine),为莨菪品(Scopine,东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯,与托品相比较,莨菪品在6,7-位间有一个三元桥氧基团。山莨菪碱(Anisodamine)化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱(Anisodine)的化学结构为莨菪品(东莨菪醇)与(-)-樟柳酸( α-羟基- α-羟甲基苯乙酸)的酯。 1(硫酸阿托品(Atropine Sulfate) 化学名:α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3(2(1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 性质: (1)阿托品碱性较强,可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 (2)稳定性: 8 阿托品化学结构为氨基醇酯类,在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸,其水溶液在弱酸性,近中性较稳定,pH3.5,4.0最稳定。 (3)显托烷生物碱类鉴别反应:阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾,即显深紫色,称为Vitali反应,是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 (4)阿托品碱性强,与氯化汞反应,先生成黄色氧化汞沉淀,加热后转变为红色氧化汞。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 2(氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine Hydrobromide) 化学名:6β,7β-环氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(?)托品酸酯氢溴酸盐三水合物 性质: (1)具左旋光性,遇稀碱易发生外消旋化反应。 (2)稳定性:与稀酸或稀碱加热时被水解,先生成的莨菪品(东莨菪醇),由于6,7位间的三元氧环不稳定,经异构化反应转变为莨菪灵(异东莨菪醇)。 (3)显托烷生物碱类鉴别反应。 (4)东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。(与阿托品相区别) 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品,临床用作全身麻醉前给药及晕动病等。 3(氢溴酸山莨菪碱(Anisodamine Hydrobromide) 9 性质:具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 4( 茄科生物碱类构效关系: 上述四种生物碱均为M胆碱受体拮抗剂,它们的化学结构相似,均为氨基醇酯类化合物,差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在,使分子的亲脂性增强,易透过血脑屏障,增强中枢作用。而6位或托品酸 位羟基的存在,使分子的亲水性增强,中枢作用减弱。因此中枢作用:东莨菪碱 , 阿托品 ,樟柳碱 ,山莨菪碱 。 (二)合成的M胆碱受体拮抗剂 1(半合成的M胆碱受体拮抗剂:阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛,常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如:溴甲阿托品(Atropine Methobromide)、丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)解痉作用增强,中枢副作用降低。 2(全合成的M胆碱受体拮抗剂 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药,结构类型包括:取代乙酸氨基醇酯类,氨基酰胺类,和氨基醇类,氨基醚类四类。前两类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合物,不易透过血脑屏障,中枢副作用小,临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强,易透过血脑屏障,例如盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)用于治疗帕金森氏病。 抗胆碱药阿托品具有与乙酰胆碱相类似的化学结构,均为氨基醇酯类化合物。二者在结构上的主要不同在于阿托品分子中酰基部分带有大的取代基——苯基。酰基的取代基大小是影响抗胆碱作用的主要因素。据此设计合成了叔胺类解痉药贝那替嗪(benactyzine),苯海索(benzhexol,),阿地芬宁(adiphenme),辛戊胺(octamylamine)等,它们的解痉作用明显,抑制胃酸作用次之。 10 进一步研究发现,叔胺类药物季铵化后其解痉作用增强,对中枢的副作用减少。如溴甲贝那替嗪(benactyzine methobromide),格隆溴胺(glycopyrronium bromide),奥普溴胺(oryphenonium bromide),溴丙胺太林(propantheline bromide,)等。 (1)溴丙胺太林(Propantheline Bromide) 化学名:溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁苯辛 性质:溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热,酯键被水解,生成呫吨酸钠,用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色,并显微绿色荧光。 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。 (2)盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride) 化学名α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。 11 用途:抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。 二、N胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂包括用作降压药的N1受体拮抗剂(见心血管药物章),N2受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体,常被称为神经肌肉阻断剂(Neuromuscular blocking agent)又称骨骼肌松弛药(Skeletal muscular relaxants),简称肌松药,临床上与全麻药合用,用作辅助麻醉。 (一)神经肌肉阻断剂(肌松药)的分类: 按作用机理分为非去极化型和去极化型神经肌肉阻断剂两类。 (二)非去极化型神经肌肉阻断剂 临床上应用的肌松药多数属非去极化型,包括生物碱类及合成的神经肌肉阻断剂。 1(生物碱类: 较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱(d-Tubocurarine chloride)是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物,有两个手性中心,肌松作用强、时间长,但有使心律减慢,血压下降及麻痹呼吸肌等副作用。 构效关系研究认为季铵结构是必需的,双季铵结构有更强的肌松作用,并且两个季铵氮原子一般间隔10,12个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。另外我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松(Tetrandrine Dimethiodide)和傣肌松(Hayatine Methiodide)。 2(非去极化型的合成肌松药,按化学结构可分为甾类和对称的-1-苄基四氢异喹啉类。 甾类合成肌松药,用于临床的有泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)、哌库溴铵(Pipecuronium Bromide) 和罗库溴铵(Rocuronium Bromide)等。 对称-1-苄基四氢异喹啉类合成肌松药用于临床的有阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate)、多库氯铵(Doxacurium Chloride)、米库氯铵(Mivacurium Chloride)等。 (1)泮库溴铵(Pancuronium Bromide) 和维库溴铵(Vecuronium Bromide) 具有雄甾烷母核,但无雄激素活性,结构中有两个适当取代的氮原子,其中至少一个是季铵结构,例如维库溴 12 铵为单季铵盐。也可以是双季铵结构,例如泮库溴铵为双季铵盐。 泮库溴铵可作为筒箭毒碱的代用品,作用约为其6倍,持续时间与其相近,副作用较小。维库溴铵化学结构与泮库溴铵相似,区别仅为单季铵盐(2位为哌啶基取代),作用与泮库溴铵相似但起效快,作用时间较短。 (2)阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate) 它的设计思想是在总结肌松药的构效关系,并发现季铵盐的Hofmann反应,当季铵氮原子β 位有吸电子基团取代时,此反应可在生理条件下发生,代谢为无活性、无毒代谢物,避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响,可用于肾衰病人,副作用小。 (三)去极化型神经肌肉阻断剂 由于此类药物过量时不能用溴新斯的明解救,妨碍了其临床应用。但氯化琥珀胆碱作用时间短,易于控制,尚在临床应用。 氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride) 化学名:二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物 性质:化学结构为两分子氯化胆碱与一分子丁二酸(琥珀酸)缩合而成。具有酯及季铵类化合物的性质。 1(结构中的酯键,碱性条件下极易被水解,pH3,5较稳定,注射剂应注意冷藏或制成粉针。 2(在酸性溶液中与硫氰酸铬铵反应,生成淡红色复盐沉淀。 3( 与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应,显持久的翠绿色。 4( 与氢氧化钠溶液共热时,发生Hofmann消除反应,有三甲胺特异臭生成。 5( 当与硫酸及间苯二酚加热水解时,生成的丁二酸与间苯二酚缩合,溶液经碱化后显橙色并有绿色荧光。 用途:骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解,起效快,持续时间短,易于控制,但不良反应较多。 13 湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教案 教研组长签名: 年 月 日 教师签名:叶云华 年 月 日 班 级 课 时 1课时 日 期 授课方式 讲授 课题(第几章第几节课题名称): 第三章 外周神经系统药物 第三节 肾上腺素受体激动剂 教学目的(知识教学和思想教育): 1.掌握拟肾上腺素药肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、克仑特罗、麻黄碱等的结构、化学名、 性质及应用。 2.熟悉去氧肾上腺素、氯丙那林的结构及应用; 3. 熟悉拟肾上腺素构效关系 4.了解拟肾上腺素药的发展 重点和难点: 重 点:拟肾上腺素药的基本结构结构与稳定性之间的关系 难 点:拟肾上腺素药的生物合成及代谢 教具:板书结合PPT 教学方法:讲授法为主、讨论为辅 教学过程(教学环节、方法和时间分配): 一、临床用途(5min) α受体激动剂:升高血压和抗休克 1 外周α受体激动剂:治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 2 中枢α受体激动剂:降血压 2 β受体激动剂:强心和抗休克 1 β受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产 2 二、根据作用方式的分类(5min) 直接作用药:激动受体 间接作用药:影响肾上腺素的释放 混合作用药 三、根据作用的分类(5min) 1、α-受体激动剂 α-和β受体激动剂 α-和α-受体激动剂 12 选择性a1-受体激动剂 外周α-受体激动剂 1 中枢α-受体激动剂 2 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。 2、β-受体激动剂 14 -和β-受体激动剂:副反应大 β12 β-受体激动剂:强心药 1 β-受体激动剂:舒张支气管平滑肌,临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强,2 临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 四、拟肾上腺素要的构效关系(15min) 五、拟肾上腺素要的稳定性(5min) 五、典型药物 1、肾上腺素(5min) 结构 稳定性 分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。 制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。 去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构,也易被氧化变质。 消旋化反应 肾上腺素水溶液在室温放置或加热后,易发生消旋化反应,使活性降低。 pH4以下消旋化反应速度较快。 用途 肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用,主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。 肾上腺素口服无效,常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 2、麻黄碱(5min) 结构 作用特点 稳定性 用途 小结:(5min) 讲授内容 肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类。根据生理效应的不同,肾上腺素能受体可分为α受体和β受体,α受体又可分为α和α亚型,β受体又可分为β和β亚型。 1212 肾上腺素能激动剂 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋,产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。 (一)苯乙胺类肾上腺素能激动剂 肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质,为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现,交感神经兴奋时,神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下,转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质,对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构,苯环的3和4位有羟基取代,因此称为儿茶酚胺类。 15 对其构效关系的研究,认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变,发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如:去氧肾上腺素(Phenylephrine)、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗(Clenbuterol)、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。 1(肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline) 化学名:(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚 性质: (1)结构中有一个手性碳原子,为R构型,具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后,易发生消旋化反应,使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。 (2)稳定性:分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化,中性及酸性条件下,也易发生氧化,但相对碱性下较稳定。在相同条件下,温度越高,氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构,也易被氧化变质。 (3)溶于稀盐酸后,与过氧化氢试液反应被氧化,显血红色。 (4)在pH3-3.5时与碘试液反应,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液呈红色。 (5)与三氯化铁试液反应,即显翠绿色(酚羟基与铁离子络合呈色);再加氨试液后变为紫色,最后变为紫红色。 用途:肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用,主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效,常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 2(酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate) 16 化学名:(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物 性质: (1)分子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体,临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体,左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后,易发生消旋化反应,使活性降低。 (2)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的去甲肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。 (3)去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中(pH3~3.5),比肾上腺素稳定,几乎不被碘氧化,与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。(与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别)。 (4)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显翠绿色;再加入碳酸钠试液即显蓝色,最后变成红色。 用途:去甲肾上腺素主要激动α受体,又很强的收缩血管作用,临床主要用于治疗各种休克。 3(盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride) 化学名:4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐 性质: (1)分子结构中氨基的β位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体,临床上以其消旋体供药用。其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。 (2) 分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的异丙肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存。 (3) 与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液为淡红色。 (4) 分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显深绿色;再加入碳酸钠试液即变为蓝色,然后变成红色。 用途:异丙肾上腺素为β肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力,临床用于支气管哮喘和抗休克等 . 4(盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride) 17 化学名:4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐 性质: (1)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,色渐变深。 (2)盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色;加氨溶液转变成紫红色。 (3)与三硝基苯酚试液反应,生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶,熔点约为200?。 用途:多巴胺为α和β受体激动剂;多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。 5(盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride) 化学名:α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐 性质: (1)分子结构中具有芳伯氨基,显芳香第一胺类的鉴别反应(重氮化-偶合反应)。 (2)克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化,生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛,与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应,生成腙的沉淀。 受体激动剂,主要用于支气管哮喘。 用途:为β2 6(硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate) 18 化学名:1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 性质: (1)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应显紫色;再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。 (2)沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中,可被铁氰化钾氧化,氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。 用途:为β2受体激动剂,主要用于支气管哮喘。口服有效,作用时间长。 7(盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydrochloride) 化学名:α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐 受体激动剂,主要用于支气管哮喘。 用途:为β2 8(硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate) 化学名:(?)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐 用途:为β受体激动剂,主要用于支气管哮喘。 2 9(盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride) 化学名:(R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐 用途:为α受体激动剂,用于治疗休克。 (二)苯异丙胺类肾上腺素能激动剂 临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。 1(盐酸麻黄碱(Ephedrine Hydrochloride) 化学名:(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。 19 结构中有两个手性碳原子,有四个光学异构体,手性碳原子的构型分别为(1R,2S)、(1R,2R)、 (1S,2R)、 (1S,2S)。 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱,常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。 性质: (1)麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上,结构属芳烃胺类。与一般生物碱的性质不完全相同。碱性较强;与多种生物碱试剂不能生成沉淀。 (2)分子中不含儿茶酚结构,性质较稳定。 (3)麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应,生成蓝紫色的配位化合物,加乙醚振摇,醚层显紫红色,水层呈蓝色。 用途:麻黄碱对α和β受体都有激动作用,具有松弛支气管平滑肌,收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘,过敏性反应、低血压等。 (三)肾上腺素能激动剂的构效关系 肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效,药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下: 1(具苯乙胺基本结构,任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。 2(苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代,有一个手性碳原子(多巴胺除外),存在旋光异构体,以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。 3(苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α、β活性,但是此类药物口服后,3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活,因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林),或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。 4(侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内,N-取代基越大,例如为异丙基或叔丁基时,对β受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等,临床主要用于支气管哮喘。 5(侧链氨基α位碳原子上引入甲基,为苯异丙胺类,由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用,使药物作用时间延长。 20 湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教案 教研组长签名: 年 月 日 教师签名:叶云华 年 月 日 班 级 课 时 2课时 日 期 授课方式 讲授 课题(第几章第几节课题名称): 第三章 外周神经系统药物 第四节 组胺H受体拮抗剂 1 教学目的(知识教学和思想教育): 1. 掌握抗过敏药的结构类型以及抗过敏药苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶的结构、化学名、性质及应用; 2. 熟悉酮替芬的结构、应用; 3. 了解抗过敏药的研究进展。 重点和难点: 重 点:结构类型及代表药 难 点:经典的和非经典的抗过敏药 教具:板书结合PPT 教学方法:讲授法为主、讨论为辅 教学过程(教学环节、方法和时间分配): 分类 (3min) 一、乙二胺类H1受体拮抗剂(10min) 具有如下基本结构,式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基;Ar’常为苯基或2-吡啶基,R及R’常为甲基,也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型,并具有中等程度的中枢镇静作用,还可引起胃肠道功能紊乱,局部外用可引起皮肤过敏。 代表药如:曲吡那敏 二、氨基醚类H1受体拮抗剂(10min) 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用,常见嗜睡、头晕、口干等不良反应,但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物,其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类,氯马司汀,司他斯汀,非镇静。 三、丙胺类H1受体拮抗剂(5min) 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比,丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱,产生嗜睡现象较轻。 代表药如:马来酸氯苯那敏,临床主要用于过敏性鼻炎,皮肤粘膜的过敏,荨麻疹,血管舒张性鼻炎,枯草热,接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。? 四、三环类H1受体拮抗剂(5min) 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结,即构成三环类。 代表药如:氯雷他定,为强效选择性H1受体拮抗剂,但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用,属于第二代非镇静性抗组胺药。 21 与其他三环类抗组胺药的主要区别是,用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构,此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 五、哌嗪类 H1受体拮抗剂(5min) 除具有较强的H1受体拮抗剂作用外,又各有特点,有的有平喘效果;有的具有抗晕动作用;还有的具有钙离子通道阻断作用。 代表药如盐酸西替利嗪, 由于Cetirizine易离子化,不易透过血脑屏障,进入中枢神经系统的量极少,属于非镇静性抗组胺药,是第二代抗组胺药的代表药物之一。 六、哌啶类H1受体拮抗剂(5min) 新型抗组胺药 优点:选择性外周H1受体拮抗剂,非镇静性 缺点:心脏毒性,咪唑斯汀除外 代表药如咪唑斯汀, 不具中枢镇静作用,优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用:组胺H1受体拮抗剂;有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少,无显著的抗胆碱能样作用,对体重的影响极弱,特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 总结(5min) 根据结构,分为六个结构类型 根据中枢作用,分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限,分为第一代和第二代 进展(15min) 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性,使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想,并由此发展出了非镇静性(Nonsedative)H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine(氨基醚类)、Acrivastine(丙胺类)、Loratadine(三环类)和Cetirizine(哌嗪类)都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢,克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性,避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。 讲授内容 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺(Histamine)有关系,已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型,H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药,H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。 临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂,其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。 一、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。 (一)乙二胺类 乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂,例如曲吡那敏(Tripelenamine)等,将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用,这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等,作用强而持久,且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环,例如安他唑啉(Antazoline)。 22 (二) 氨基醚类 用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂,除用作抗过敏药外,也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用,将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐,称作茶苯海明Dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。 盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride) 化学名:N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 性质: 1(苯海拉明为醚类化合物,在碱性溶液中稳定,酸性条件下易被水解,生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。 2(苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入,也可能因贮存时分解产生。 用途:苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗 (三)丙胺类 用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar- N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类,因此抗组胺作用强,作用时间长。 马来酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate) 化学名:N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,又名扑尔敏。 性质: 1(氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子,有一对旋光异构体,S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。 2(氯苯那敏结构中有叔胺结构,当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热,呈红紫色。 3(马来酸结构中有不饱和双键,马来酸氯苯那敏加稀硫酸,加高锰酸钾试液,红色褪去。 23 用途:马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 (四)三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物,也具有抗H1受体活性,从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪(Promethazine)和赛庚啶(Cyproheptadine)等。不过这类药物往往还有其它药理作用,异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似,有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强,还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力,而对中枢受体的作用很低,为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用,还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。 1(盐酸赛庚啶(Cyproheptadine Hydrochloride) 化学名:1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。作用强于马来酸氯苯那敏,并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。 2(富马酸酮替芬(Ketotifen Fumarate) 化学名:4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有H1受体拮抗作用,还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。 24 (五)、哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)抗组胺作用强,选择性阻断H1受体,无中枢镇静及抗胆碱作用,临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。 (六)、H1受体拮抗剂的构效关系 1(H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂,具有以下基本结构: Ar1 ( Ar2 )X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环,X,N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类),n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代(两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物( 2(芳环与叔氮原子距离为0.5,0.6 nm ,即大约为两个碳原子的距离,缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。 3(药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性,三环类药物也必须符合这个要求。 4(许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。 二、过敏介质释放抑制剂 过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠(Cromolyn Sodium)、酮替芬(Ketotifen)都属于这类药物,酮替芬还具有H1受体拮抗作用。 三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。 白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物,是过敏性哮喘的致病因素,也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。 缓激肽(Bradykinin)等可引发出广泛病理反应:包括炎症,过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽,如果把某个位置上的氨基酸去除或更换,或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂,为一类正在发展中的抗组胺,抗炎症,治疗哮喘的药物。 25 湖南省医药学校 药 物 化 学 基 础 教 案 教研组长签名: 年 月 日 教师签名:叶云华 年 月 日 班 级 课 时 3课时 日 期 授课方式 讲授 课题(第几章第几节课题名称): 第三章 外周神经系统药物 第五节 局部麻醉药 教学目的(知识教学和思想教育): 1.掌握普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因的结构、化学名、理化性质及应用; 2.熟悉局部麻醉药的分类、构效关系及体内代谢;普鲁卡因的合成方法; 3.了解局部麻醉药的发展过程 重点和难点: 重 点:普鲁卡因、利多卡因的结构、化学名、理化性质 难 点:局部麻醉药构效关系及体内代谢 教具:板书结合PPT 教学方法:讲授法为主、讨论等为辅 教学过程(教学环节、方法和时间分配): 局部麻醉药简介(5min) 定义:局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 结构分类:酯类,酰胺类,氨基醚类,氨基酮类,氨基甲酸酯类,脒类等 发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构,通过结构简化、作用优化、类型衍化,进行药物化学研究的思路 普鲁卡因的发现:剖析活性天然产物分子结构(5min) 古柯树叶,可卡因, 可卡因的缺点 可卡因的结构剖析 简化爱康宁的结构 苯甲酸酯类的研究 氨基苯甲酸酯类和氨代烷基侧链 局部麻醉药的化学结构类型及常用药物 (一)酯类(5min) Procaine的结构改造 各种普鲁卡因的衍生物 苯环上的变化, 碳链的变化氨基侧链的变化 (二)酰胺类(5min) (三)氨基醚类(2min) (四) 氨基甲酸酯类和脒类(2min) 局部麻醉药的构效关系(10min) 1、结构骨架 26 局部麻醉药的亲脂部分 局部麻醉药的亲水部分 局部麻醉药的中间部分 2、对脂溶性的要求 典型药物 普鲁卡因(10min) 结构 合成 理化性质 性状 氧化性 水解性 鉴别反应, 显芳伯胺的反应 体内代谢 2、盐酸利多卡因(5min) 结构与命名 结构特点 酰胺键较酯键稳定, 酰胺的两个邻位均有甲基,具空间位阻 利多卡因也是心血管系统药物 合成 代谢途经 小结:(3min) 讲授内容 最早的局麻药是从古柯树叶中分离出的一种生物碱,称为可卡因(Cocaine古柯碱)。由于其水溶液不稳定、毒性强等缺点,对其进行结构改造,发展了合成局麻药。 一、普鲁卡因的发现 早在1860年由南美洲古柯(Erythrdoxylum coca Lam)树叶中首次提取得可卡因(Cocaine,古柯碱,1-16),1884年Koller发现其局部麻醉作用并首先用于临床。但可卡因毒性较大,有成瘾性,水溶液不稳定,高压灭菌时易分解,且资源有限。因次,促使人们对可卡因的结构进行研究和改造,以寻找更好的局部麻醉药。 首先是保留可卡因的基本母核,只改变桥环上的三个取代基。将C-2上甲氧羰基改成其它烷氧羰基时作用减弱,但去除C-2上的甲氧羰基仍有效。如生物碱托哌可卡因(Tropacocaine,1-17)的C-2位无甲氧羰基,仍有较强的局麻作用。去除可卡因的N-甲基仍有效,但毒性增大,季胺化则无活性。将可卡因完全水解或部分水解,即去除苯甲酰基,则无麻醉作用。改变C-3位的酰基发现,苯甲酰的作用最强,苯乙酰作用减弱,其它酰基无效。这些事实说明,苯甲酸酯是可卡因局麻作用的重要基团。从可卡因的结构和简化, 找出了具有局麻作用的基本结构(药效团)。 27 其次,对可卡因母核爱康宁(Ecgonine)结构进行简化,制备了哌啶醇苯甲酸酯。其中α-优卡因(α-Eucaine,1-18)和β-优卡因(β-Eucaine,1-19)均具有局麻作用。上述结果表明,Cocaine结构中的甲氧羰基和N-甲基的去除,四氢吡咯环的开裂,仍有局麻作用。进一步了苯甲酸酯部分的重要性。 于是,集中研究了苯甲酸酯类化合物。1890年制得苯佐卡因(Benzocaine,1-20),后来引入酯氨基合成了一系列氨基苯甲酰酸酯和氨代烷基酯。终于在1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因(Procaine,1-21),无可卡因的不良反应,其盐酸水溶性较大,可制成水针剂,是目前常用的局麻药之一。 从可卡因到普鲁卡因的发展告诉人们,简化天然产物的结构是寻找新药的一条途径。 二、局部麻醉药的化学结构类型及常用药物 局麻药的化学结构类型有:芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类等。 (一)芳酸酯类: 为改进Procaine 存在的稳定性差,易水解,与Cocaine相比局麻作用不够强,穿透力弱,作用时间短等缺点,合成了许多Procaine结构类似物。其中丁卡因(Tetracaine,1-22)和氯普鲁卡因(Chloroprocaine,1-23)至今仍被广泛应用。 ?在Procaine 苯环上以其它基团取代,因空间位阻作用而使酯基水解速度减慢,并可使局麻作用增强。如氯普鲁卡因、羟普鲁卡因(Hydroxyprocaine,1-24)等其麻醉作用均比普鲁卡因强,作用时间也延长,临床上主要用于浸润麻醉。 28 ?对位-NH2上的氢以烷基取代,局麻作用增强,但毒性也增加,如丁卡因,局麻作用比普鲁卡因强10倍,且穿透力较强,临床用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。 ?侧链碳链改变,可使麻醉作用时间延长,稳定性增加,如徒托卡因(Tutocaine,1-25)、二甲卡因(Dimethocaine,1-26),因侧链上甲基的空阻作用,使酯链不易水解,局麻作用时间延长。 ?羧酸酯中,以其电子等排体-S-代替-O-,则脂溶性增大,显效快,硫卡因(Thiocaine,1-27)的局麻作用较Procaine强,毒性也增大,可用于浸润麻醉及表面麻醉,但由于毒性大,已停用。 1( 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride) 化学名:4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 合成路线:以对硝基甲苯为原料,经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸,再与β-二乙氨基乙醇酯化,用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因,以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因,成盐后即得。 性质: (1)稳定性: 分子中含有酯键,易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3,3.5时最稳定,在碱性、中性及强酸性条件下易水解。 结构中有芳伯氨基,其水溶液易被氧化变色,当pH增大和温度升高均可加速氧化,紫外线、氧、重金属 29 离子可加速氧化变色。 (2) 显芳香第一胺的反应。 结构中有芳伯氨基,具有重氮化-偶合反应,在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐,再加碱性β-萘酚试液生成猩红色偶氮染料。 (3) 盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液,析出白色沉淀,加热,变为油状物;继续加热,发生的蒸汽能使湿润的红色石蕊试纸变蓝,热至油状物消失后放冷,加酸酸化析出白色沉淀。 2.盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride) 化学名:4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐 结构中不含芳伯氨基,无重氮化反应。其水溶液加稀硝酸即显黄色。盐酸丁卡因溶于醋酸钠液中,与硫氰酸铵液混合,可生成白色结晶,水洗、干燥后,熔点约为131?。 麻醉作用比普鲁卡因强约10倍,穿透力强,但毒性也较高。 (二)酰胺类: 由于具有麻醉作用的生物碱Isogramine(1-28)的发现,导致了酰胺类局麻药利多卡因(Lidocaine,1-29)的合成,利多卡因可看作为Isogramine的开链类似物或生物电子等排类似物。利多卡因的局麻作用比普鲁卡因更强,作用时间延长1倍,穿透性、扩散性强,为临床常用的局麻药,主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。由于对室性心律失常疗效较好,也被用作抗心律失常药。 后来合成了三甲卡因(Trimecaine,1-30),丙胺卡因(Prilocaine,1-31),其麻醉作用和时间较利多卡因长而毒性低,用于浸润麻醉表面麻醉及硬膜外麻醉。甲哌卡因(Mepivacaine,1-32,又名卡波卡因,Carbocaine),具有作用迅速而持久,穿透力强,毒副作用小,不扩张血管等特点,适用于腹部、四肢及会阴部手术。布比卡因(Bupivacaine,1-33)局麻作用强于利多卡因(约4倍),具有强效、长效和安全的特点,是临床上最常用的局麻药之一。罗哌卡因(Ropivacaine,1-34)是1996年上市的酰胺类局麻药,作用持续时间长,具有麻醉和止痛作用,化学结构布比卡因与类似,二者的pKa相同均为8.1,但罗哌卡因具有较低的脂溶性(脂水分配数分别为115和346),体外研究表明罗哌卡因对心脏的毒性比布比卡因小,安全性高。布比卡因以其外消旋体供药用,而罗哌卡因是第一个以纯的S-异构体供药用的局麻药。 30 ,( 盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride) 化学名:2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 合成路线:以间二甲苯为原料,经与混酸硝化得2,6-二甲基硝基苯,再以铁粉盐酸还原生成2,6-二甲基苯胺,在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2,6-二甲基氯代乙酰苯胺,在苯中与过量的二乙胺反应,生成游离的利多卡因,成盐后即得. 性质: (1) 分子结构中有酰胺键,由于邻位两个甲基的空间位阻作用,对酸、碱均较稳定,不易被水解。 (2) 分子中有叔胺结构,与三硝基苯酚试液生成沉淀。 (3) 本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐,例如加硫酸铜试液显蓝紫色。 利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍,且穿透力强。利多卡因也用于治疗心律不齐。 2(盐酸布比卡因(Bupivacaine Hydrochloride) 化学名为1-丁基-N(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。为长效局部麻醉药,麻醉作用比利多卡因强4倍,作用持续时间较长(5h)。 (三)氨基酮类 31 以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮类化合物,如达克罗宁(Dyclonine,1-35)和法立卡因(Falicaine,1-36),其麻醉作用和穿透力强,作用快而持久,毒性较普鲁卡因低,但注射给药刺激性较大,故不宜做浸润麻醉,只用作表面麻醉,主要用于皮肤止痛、止痒及内窥镜检查前的粘膜麻醉。 (四)氨基醚类 用醚键代替局麻药化学结构中的酯或酰胺基,由于稳定性增加,其麻醉作用强而持久,如奎尼卡因(Quinisocaine,1-37)和普莫卡因(Pramocaine,1-38),用于表面麻醉。 (五)氨基甲酸酯类和脒类 氨基甲酸酯类局麻药,如地哌冬(Diperodon,1-39),脒类局麻药,如非那卡因(Phenacaine,1-40)。 三、局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药结构类型较多,可概括为以下基本结构 I为亲脂性部分,可为芳烃或芳杂环,而以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。 II为中间连接部分,X可为O、NH、CH2等,n=2、3时局麻作用好。 III为亲水性部分,通常为仲胺或叔胺。好的局麻药,分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡,即应有一定的脂水分配系数。 32 33 34
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