高同型半胱氨酸血症与心力衰竭

高同型半胱氨酸血症与心力衰竭 28?讲座? 高同型半胱氨酸血症与心力衰竭 患828J《中国医刊》2007年第42卷第11期 杨中苏(首都医科大学附属北京朝阳医院,北京100020) 中图分类号:R541.6文献标识码:C文章编号:1008—1070(2007)11-0028-02 同型半胱氨酸是体内蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程 中一个重要的中间产物,是能量代谢和许多需甲基化反 应的重要中间产物,由遗传和环境因素造成的同型半胱 氨酸代谢异常是形成高同型半胱氨酸血症(HHcy)的主 要原因.HHcy已被证实是心脑血管疾病发病的独立危 险因子,最近在Framingham心脏病研究项目中发现,大 约2/3的HHcy归因于血浆B族维生素水平低下或摄 入不足,血液中的同型半胱氨酸含量升高,不仅与患者 总死亡率,心血管病死亡率,脑卒中,痴呆和骨折的危险 增加有关,而且这种氨基酸含量的异常变化与心力衰竭 的相关性更为密切,对于尚未出现心脏病症状的人而 言,HHcy意味着患心力衰竭发生的危险性可以增加1 倍,尤其是妇女,其危险甚至可以增加3倍. 正常成人血液同型半胱氨酸模拟高度为5, 15ixmol/L,其中约70%,80%与血浆蛋白结合.当血 浆同型半胱氨酸浓度为l6,100Ixmol/L为轻度HH— cy,大于100ixmol/L为重度HHcy. 1同型半胱氨酸的代谢 同型半胱氨酸是含硫的蛋氨酸和半胱氨酸的中间 代谢产物,在体内蛋氨酸由蛋氨酸腺苷转移酶催化,并 与ATP作用生成s一腺蛋氨酸(SAM),SAM在甲基转 移酶作用下,脱甲基生成S_腺苷同型半胱氨酸(SAH) ,SAH进一步脱去腺苷,生成同型半胱氨酸.生成的 同型半胱氨酸通过两条不同的再甲基化途径重新进入 蛋氨酸循环.?再甲基化途径:是在蛋氨酸合酶的作 用下,以维生素B为辅酶,叶酸为甲基供体,通过再甲 基化和转硫作用重新合成蛋氨酸,这一反应中的甲基 供体由5,l0一亚甲基四氢叶酸在5,l0一亚甲基四氢叶酸 还原酶(MTHFR)的催化产生.?转硫化途径:同型半 胱氨酸还可在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化 下生成半胱氨酸,这一反应需要维生素B的参与,或 经巯基氧化结合生成半胱氨酸,这一反应中需辅酶维 生素以5.磷酸一吡哆醇的形式参与CBS的活化,半 胱氨酸可转化生成谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐等经尿液 排出体外.同型半胱氨酸代谢相关的5,l0一亚甲基四 氢叶酸还原酶和胱硫醚一8一合成酶的基因突变导致酶 活性下降,食物中B族维生素缺乏,均可影响同型半 胱氨酸的正常代谢.在正常情况下同型半胱氨酸生成 及清除处于动态平衡.当摄入蛋氨酸过多或甲基需求 减少时,同型半胱氨酸进入硫化代谢途径生成,而蛋氨 酸摄入不足或甲基需求过多时,同型半胱氨酸进入再 甲基化途径生成蛋氨酸. 2高同型半胱氨酸血症的形成机制 血浆同型半胱氨酸的水平取决于遗传和环境营养两 方面因素.叶酸,维生素B6,B是同型半胱氨酸代谢中必 要的辅助因子,血清叶酸,维生素B,B:水平下降均可导 致高同型半胱氨酸血症的发生.遗传因素引起的HHcy 主要与同型半胱氨酸代谢相关的关键酶硼mFR,CBS和 蛋氨酸合成酶缺乏或活性降低有关.MTHFR基因的 C677T是最常见的突变,可分为TI”,CT和CC三型.Tr 型突变对1WrHFR酶活性影响最大,酶活性越低,血浆同 型半胱氨酸的水平越高.复合终点事件包括再发心绞痛 ,非致死性心肌梗死,靶血管的再次血管重建,心力衰竭 和心源性死亡的发生率,在Tr型(纯合子),CT型(杂合 型)和CC型(野生型)分别为25.9%,11.4%,4.3%,TI” 型复合终点事件的发生高3倍,多元回归分析显示Tr基 因型(HR=2.8;尸=0.047)和低射血分数<40%(HR= 4.5;P=0.004)是复合终点事件高发的预测因子,提示 MTHFR的纯合子突变可能是产生高同型半胱氨血症,诱 发心血管病的一个危险因子.A1298C突变亦是一个影响 酶活性的常见变异.此外,在MTHFR基因上还有多个突 变位点,它们与酶活性,高同型半胱氨酸血症和疾病的关 系有待进一步研究.8一胱硫醚合酶基因(T833C)和蛋氨 酸合酶基因(A2756G)突变,亦可以引起HHcy. 影响血浆同型半胱氨酸的因素除了营养因素,遗 传因素外,还包括性别,青年男性较同龄女性Hey高, 女性在绝经期后这种差异消失.此外与年龄,种族,生 活习惯,地区,药物和其他疾病等有关.血浆同型半胱 总829《中国医刊》2007年第42卷第11期 氨酸水平随着年龄增长而增加,大约40%的老年病人 血浆同型半胱氨酸>20ixmol/L,同型半胱氨酸水平与 血清叶酸,血清维生素B血清肌苷水平和充血性心 力衰竭呈明显正相关.吸烟,咖啡因,嗜酒,高蛋氨酸 饮食等都可以影响血浆同型半胱氨酸水平,动物蛋白 食物中的蛋氨酸含量较高,摄入过多易引起HHcy.肾 脏疾患,甲状腺功能低下,抗癫痫药物,甲氨蝶呤,环孢 素,青霉胺等均可使血浆同型半胱氨酸浓度轻度升高. 3高同型半胱氨酸诱发心力衰竭的机制 同型半胱氨酸可以诱导心脏脑钠肽的达和心肌 重塑,HHcy与心力衰竭的严重程度及长期预后明显 相关,同型半胱氨酸水平能够反应左室功能受损和慢 性心功能不全的程度,对纽约心功能分级(NYHA)级 别高的心力衰竭患者,可以预测其伴有同型半胱氨酸 和血清脑钠肽(NT.proBNP)水平的升高.血浆高同型 半胱氨酸除与心力衰竭的严重程度(NYHA分级)呈 明显正相关外,还是心力衰竭死亡率强有力的预测因 子,HHcy的心力衰竭患者的3年死亡率较同型半胱氨 酸水平正常的患者增加1倍.对159例缺血性或非缺 血性心力衰竭患者平均2年的随访发现,血浆同型半 胱氨酸>171xmol/L的患者死亡率为41.5%,而Hcy <17ixmol/L的患者死亡率为21.3%,有明显的差别. HHcy可引起内皮细胞损伤,诱导应激蛋白,氧自 由基,炎性介质和促凝物质的产生,在心力衰竭的形成 过程中起着重要作用.实验表明HHcy降低细胞内谷 胱甘肽过氧化物酶的浓度,抗氧化的谷胱甘肽过氧化 物酶能够清除体内由氧自由基产生的氢过氧化物和有 害的脂质过氧化氢,谷胱甘肽过氧化物酶缺乏加剧内 皮功能障碍,对心力衰竭症状的恶化起重要作用,HH— cy造成谷胱甘肽过氧化物酶缺乏,可能通过过氧化物 依赖的氧化机制引起内皮功能障碍,参与心力衰竭的 形成.HHcy又可通过以下机制参与心力衰竭的发生 和发展过程:?抑制血管内皮细胞合成和降解一氧化 氮,从而影响心脏的舒张功能,进一步可影响其收缩功 能;@HHcy有促氧化作用,使心肌细胞膜脂质过氧 化,损伤心肌功能;?HHcy导致心肌及血管重构,致 心衰发生.HHcy可以造成过氧化物歧化酶和线粒体 还原型辅酶?氧化酶浓度下降,氧化的亚硝酸盐水平 增加,激活基质金属蛋白酶,增加血管壁胶原/弹力蛋 白比值,并且使间隙连接蛋白43断裂,这些都加速了 ?讲座?29 血管和心肌重塑的进程.HHcy竞争过氧化物酶体增 生物激活受体的配体,HHcy与过氧化物酶体增生物 激活受体的表达呈负相关,同时激活兴奋性神经递质 N一甲基一D.天冬氨酸受体.1,增加心率,诱发心力衰竭. 高同型半胱氨酸可以产生过量的氧自由基,减少 线粒体的硫氧还蛋白的生成,使巯基氧化,增加氧化应 激反应,引起脂质过氧化,内皮细胞和内质网损伤. 活性氧的中间产物影响一氧化氮(NO)合酶基因的表 达,抑制’TNO的合成并促进其降解,促进内皮素的产 生,由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损. 此外,HHcy还通过钙依赖的线粒体NO合酶和钙蛋白 酶破坏细胞间的支架结构,造成心肌的重塑.同时产 生的硝基酪氨酸作用于收缩蛋白引起血管收缩,动脉 壁顺应性下降,血压和心室壁张力升高,心脏容量和阻 力负荷增加和舒张功能减退. 4高同型半胱氨酸血症的防治 高同型半胱氨酸血症的防治包括抑制同型半胱氨 酸的生成,促进同型半胱氨酸的代谢和拮抗同型半胱氨 酸.研究表明补充叶酸,维生素B6及维生素B:可以调 节Hcy代谢中许多关键酶及辅助因子的活性,可降低 Hcy水平,治疗和预防心血管事件的发生.应增加新鲜 的蔬菜,水果的摄人,熟食和腌制食品可以使大量叶酸 和维生素破坏.胃炎患者由于叶酸和维生素吸收障 碍,亦易患高同型半胱氨酸血症,应当积极的防治.一 项双盲,随机,安慰剂的对照研究发现,终末期肾功能衰 竭进行血液透析的患者,应用叶酸2年后可以降低同型 半胱氨酸水平,明显减少颈动脉内中膜厚度,但对心血 管终点事件的发生没有影响,提示慢性肾功能衰竭患者 早期应用叶酸,可能预防心血管疾病的进展.应用强化 叶酸增补剂,维生素B:和维生素B早期预防是有效 的,重度心力衰竭的患者由于摄人或吸收障碍,可以引 起叶酸和维生素的缺乏,应及时补充.由于叶酸必须通 过MTHFR才能发挥效应,对MTHFR纯合子突变,酶活 力降低或失活的患者,补充四氢甲基叶酸可能更为有 效.L一精氨酸可促进NO合成.一些抗氧化剂和钙通道 的阻断剂等亦可能有拮抗高同型半胱氨酸的作用.应 当采取积极的措施防治高同型半胱氨酸血症,同时还应 强调高血压,血脂异常,心肌缺血,糖尿病和吸烟等多种 心力衰竭的危险因素的综合干预. 收稿日期:2007,07—08