cyp 2d6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响

cyp 2d6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响 综述 CYP 2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响 人类先天的个体差异由基因决定～基因的多态性决定了个体的多态性～决定了他们对环境和疾病的易感性～也影响个体对化学品～药物的代谢、效力和副作用。 药物进入体内要经过吸收、分布、代谢和排泄。个体间对药物及其他化学物的代谢及解毒有很大的个体差异。其中代谢受影响的因素较多～包括遗传的、后天的、环境的、药物间代谢相互作用的影响等。药物的代谢主要在肝脏进行～肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系～其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统. 细胞色素P450,CYPs,广泛分布于各组织器官～但以肝脏为主～对药物的代谢和消除起主导作用。CYP对众多化学物进行一期代谢～使众多药物从亲脂性转化为亲电中间体～然后再和二期酶结合衍化成亲水性代谢 [1] 物排出体外。 而P450酶系组成复杂～由基因多样性控制～称为P450基因家族。目前已知的至少有18个家族与42个亚亚族。许多P450具有遗传多态性～这是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因。CYPs的基因多态性和药物间的相互作用对CYPs的药物代谢作用很重要～能够对已知药物和新型药物的疗效和 [2]副作用进行预测。 [3]P450酶系中的异喹胍羟化酶,CYP2D6,可代谢超过60多种药物～包括β受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂。CYP 2D6为CYP 2D亚家族中唯一有功能的基因～在肝脏中处于低水平表达～但CYP2D6基因呈高度多态性～其变异数量是CYP家族中最多的一种。 由于CYP2D6对底物的代谢不同～使得不同底物体内浓度不一～代谢物的浓度不一～同时在体内停留的时间长短不同～从而造成对机体的影响也有差别。造成了由于CYP2D6的基因多态性使个体间对疾病的易感性及治疗等方面的巨大差异。 1、概述 1.1 CYP 2D6基因定位与组成 CYP 2D6基因系P450酶系家族2～亚家族D～多态第6位,它位于22号染 、[45]色体长臂13.1-13.2位臵。 CYP 2D6与CYP2D7、CYP2D8共同组成CYP 2D基因～但只有CYP 2D6具有表达功能～其他两个为假基因。CYP2D7与CYP2D6有97%同源性～但转录提前结束。CYP2D8是有多个断裂点的假基因。 [6]CYP 2D6基因含9个外显子与8个内含子～具有完整的表达功能。基因全序列约7Kb～编码序列1491碱基～编码497个氨基酸。 1.2 CYP2D6酶的分布 、[78]CYP2D6 在肝脏中处于低水平表达～但CYP2D6基因呈高度多态性导致酶活力的多样性。现已知100个等位基因和亚等位基因变异～其变异数量是CYP家族中最多的一种。CYP 2D6酶主要存在肝细胞内质网～Muratori等证明CYP2D6 [9]还存在于肝细胞膜。同时CYP2D6存在于肝外组织～包括肠～肾～肺～皮肤和 [10]大脑。Siegle等清楚表明CYP2D6在人脑的特定区域表达。Zhu 等研究显示 [11]CYP2D6还存在于免疫细胞内,人血白细胞,。 2(P450酶系中的异喹胍羟化酶,CYP2D6,的多态性 CYP 2D6基因多态性存在明显的种族差异～不同人种的CYP2D6等位基因不同～其表型也明显不同～变化可谓纷繁。CYP2D6基因多态性导致酶活性的多态 [12-20]性～导致种族和个体表型的多样性。如白种人中PM有5%~10%～主要由 [14]CYP2D6*3、*4和*5等位基因引起～东方人几乎没有*3和*4等位基因。 2.1 P450酶系中的异喹胍羟化酶CYP2D6在世界人群中的分布 墨西哥人群中野生型CYP2D6*1等位基因占主导～CYP2D6*4(1.2%-7.3%)等位基因也普遍存在,但CYP2D6*3只在混血儿其中存在～而在主要人群中都没 [21]有*3～*6～*7和*8等位基因。 在土耳其人群中～出现CYP2D6*3, *4,*5～ *6 和*10等位基因的频率分别是 1%, 10%,3%, 2.5% 和14.5% 。另外～快代谢,EM,、慢代谢,PM,、中间 代谢,IM,分别占63%, 4% and 12%, CYP2D6基因突变占 4%～土耳其人 [22]CYP2D6的基因突变频率和欧洲人群相似。 [23]Zihlif M等人研究了约旦人群中CYP2D6的分布和突变情况～最常见的CYP2D6*10等位基因突变是占14.8%～接下去是CYP2D6*4 和 *17 ～分别占 12.8%, 和8.3%。基因序列重复占了 13.5% 。 CYP2D6*4 G-A 杂合子频率 20.3%, 纯合子突变型占2.6%. CYP2D6*10 C-T 和CYP2D6*17 G-C杂合子分别占21.4% 和12.5%,而纯合子突变型T-T 和C-C 为 4.2% 和2.1%, 他们认为约旦人群CYP2D6 有别于其他地中海地区的人群～特别是*10 和 *17 单核苷酸突[23]变。 在沙特阿拉伯人群中CYP2D6*41的等位基因突变频率是18.4%～CYP2D6*29等位基因突变频率是2.9%。在研究人群中～其他的等位基因没有检 [24]测到～或是非常罕见～包括CYP2D6*3, CYP2D6*6 和 CYP2D6*14。 2.2 P450酶系中的异喹胍羟化酶CYP2D6在中国人群中的分布 [25]在东方人发现的PM等位基因CYP2D6*14在白人中未发现。中国人群CYP2D6基因中最常见的等位基因是CYP2D6*10～大约占50%~70%～该等位基 、[2627]因有C188T突变 ～造成酶活性下降～PM人群与一般人群比其CYP2D6的 [14]活性相差9~56倍。 在藏族人群中CYP2D6*1, *2, *5, *10, *41和*49的等位基因变异频率分别是0.25, 0.43, 0.02, 0.29, 0.02, and 0.01。在藏族人群中CYP2D6*10的慢代谢等位基 [28]因突变频率比汉族人群低(p<0.001) 。 在汉族～蒙古族和回族人群中CYP2D6*10等位基因的突变的频率没有显著 [29]差异。但是维吾尔族的CYP2D6*10突变率明显低于其他三个族群的突变。 3、CYP2D6多态性对药物代谢的影响 很多研究都报道了由于环境因素、行为学因素、临床情况和遗传因素使得个体对药物的反应千差万别。而这其中有很多是由于药物代谢酶的表型多态性造成 、[3031]的 ～ 表型多态性取决于基因多态性。 [32]P450酶系中的异喹胍羟化酶,CYP2D6,可代谢超几十类药物～占了临床使用药物的7%-10%。其中包括包括β受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神 病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂等。 基因突变造成了代谢酶的联接缺陷～氨基酸臵换和基因缺失～还有很多基因突变造成酶活性下降是由于酶稳定性下降～或氨基酸替代后～与酶底物的亲和力下降所致。CYP2D6基因的多态性导致酶活性的改变～进而导致酶底物的药物代谢动力学也显著改变～以致产生严重的毒副作用或治疗的失败。根据酶活性的改变致药物代谢率的不同可将个体的表型分为快代谢,EM,、慢代谢,PM,、中间 [33]代谢,IM,和超代谢型,UM,。EM是野生型纯合子个体～包含两个正常代谢功能的等位基因。IM是一个活性等位基因和无效等位基因的杂合子个体～纯合子比杂合子代谢快～多种CYP2D6药物同时使用～杂合子就存在因药物间相互作用而导致治疗失败的危险,PM是两个缺陷性或突变无功能的CYP2D6等位基因～药物代谢功能明显下降～如果使用药物标准剂量～会使药物累积超过安全 [1]浓度而产生明显的毒副作用,UM携带多个拷贝的活性等位基因～也可因快速 [17]产生大量的有活性代谢物而造成严重后果～或者代谢产物比母体化合物有更大的副作用～大量快速产生后也表现出明显的毒副反应。由于基因多态性使得个体在药效学上存在个体差异的同时～对药物的毒性反应也存在差异。随着对P450家族多态性研究的深入～对药物副反应机制的认识也进一步加深～使我们可以研 、[3435]制出更高效～更安全的药物。 但是临床研究中～由于病人情况千变万化～环境条件各不相同～且有各种合用药物～受多种因素影响～特别是药效学研究中情况比较复杂。 3.1CYP2D6多态性对阿片类药物代谢的影响 3.1.1 CYP2D6多态性对曲马多代谢的影响 CYP2D6对很多作用于中枢神经系统的药物的生物转化起主导作用～包括阿片类止痛药～各种精神类药物和内源性化合物～以及中间递质的化学毒性反应[36-53]。 曲马多为有中枢作用的类阿片止痛药～母体化合物和M1代谢物通过结合μ阿片受体和弱的抑制去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取～从而起止痛作用。曲马多与μ-受体的结合较弱～而代谢物M1与μ-受体的结合较强～M1的止痛效果是 、[5455]曲马多的6倍～与μ-受体结合力则是曲马多的200倍 。曲马多和M1的止痛效果取决于其血药浓度。 曲马多有多种途径广泛代谢～包括CYP2D6和CYP3A4、母体化合物及代谢物的结合。大约30%的剂量以原型从尿中排泄～而60%以代谢物的形式排泄～主要的代谢途径是在肝脏进行N-和O-脱甲基并与葡萄糖醛酸或硫酸结合。曲马多在肝脏可代谢为M1、M2、M3、M4等多种代谢物～而其中代谢物M1,O-去甲基曲马多,具有药理活性～M1的形成取决于CYP2D6～当抑制或诱导CYP2D6 、[5556]的活性～则影响M1的血药浓度或治疗效果。 CYP2D6酶活性降低个体为异喹胍、右美沙芬、三环抗抑郁药的“慢代谢”型。相对于“快代谢”型～“慢代谢”型人曲马多的浓度可能高出20%～而M1代谢物的浓度低于40%。因此～相对于快代谢型,EM,慢代谢型,PM,曲马多的镇 [55]痛效果要差～而快代谢型可能使药物的毒副作用增加～甚至引起死亡。一些抑制CYP2D6活性的药物如氟西汀及代谢物诺氟西汀、阿米替林和奎尼丁在一 [57]定程度上抑制曲马多的代谢～因此也影响曲马多药物代谢动力学或血浓度。 中枢性止痛药曲马多在体内主要经CYP2D6代谢～部分经CYP3A4代谢～因此曲马多的止痛效果受基因多样性的调控。 CYP2D6基因多态性既是引起曲马多镇痛效果个体差异的重要因素～也是曲马多药效存在种族差异的遗传基础。 有报道曲马多CYP2D6基因多态性对术后 [58]病人镇痛效果的影响研究～得出的结论不一。可能镇痛效果受很多药物的影响～如术中或术后镇痛泵应用异丙酚、芬太尼等复合用药的协同效应妨碍了曲马多镇痛效果的评价。 3.1.1 CYP2D6多态性对可待因和羟考酮代谢的影响 阿片类药物可待因和羟考酮由细胞细胞色素P4502D6代谢转化成吗啡和氢吗啡酮～CYP2D6的基因多态性能影响可待因和羟考酮的代谢快慢。但是根据Klimas R等的研究～虽然CYP2D6的基因多态性影响羟考酮的代谢产物氢吗啡酮的代谢～且氢吗啡酮对μ受体的亲和力比羟考酮大得多～但还是母体羟考酮在镇痛方面发挥主要的作用。在儿童中用可待因～可能因为CYP2D6基因为超代 、[1751]谢型,UM,而快速产生超量的吗啡导致致命的呼吸抑制 。 2006年5月～加拿大的报纸曾报道了一起悲剧性的事件。一位哺乳妇女～ [59]在产后期服用可待因和扑热息痛～导致她13天的婴儿因吗啡中毒而死亡。事后证明～这位母亲是一位CYP2D6的超代谢型个体～带有一个额外的有功能的 CYP2D6基因。这一额外的CYP2D6酶加快了可待因的脱甲基功能～导致吗啡大量快速形成～最后在乳汁和婴儿血液中发现了高浓度的吗啡含量。可待因本身只有轻度的镇痛和中枢抑制作用。但是有资料表明在CYP2D6酶活性提高的前提下～即使小剂量的可待因也可能造成严重的吗啡毒性作用。超代谢型者的吗啡血 [60]浆药物浓度要比快代谢型者高出50%。Gasche等人报道了病人在使用小剂量 [41]的可待因时中发生了呼吸抑。从2007年开始～FDA就要求可待因生产厂家在注意事项中要标明并告知处方医师这些危险～并防止在哺乳婴儿中产生吗啡过量。 3.2 CYP2D6多态性对抗精神病类药物代谢的影响 精神科疾病的治疗一直以来都是科学家们严重关注～很多疾病在发生过程中有强烈的遗传倾向～但很多精神科疾病至今还是未能探究到明确的发病因素～而在治疗中～相同的药物对不同的同一类表象病人的疗效并不明确。缓解程度相差甚远。 3.2.1 CYP2D6多态性对抗抑郁类药物代谢的影响 [61]严重抑郁性障碍的发病有多种因素～包括基因和环境方面的影响。 一般根据病情的严重程度和复发情况对病人进行治疗。虽然有很多药物可用于严重抑郁性障碍的治疗～但还是有很大一部分病人在足够的药量和疗程后没有明显的 、[6263]抗抑郁效果～表现出耐药性和较大的副作用～从而使治疗中断。病人基因遗传的变异性对抑郁症病人的个性化治疗密切相关。 精神病学科最大的目标是精确的个体化抗抑郁药的选择以期最佳的临床治疗结果～在抗抑郁治疗过程中应使治疗效应最大化～治疗无反应率、副作用和危 [64]险事件发生率降到最低～而这些都是基于病人基因的差异。 CYP基因多态性影响细胞色素P450的酶活性～造成严重抑郁性障碍治疗中治疗效果和抑郁药耐药性的个体化差异。最近, Tsai et al.报道CYP2D6基因多态 、[6566]性～依据基因数量分析～包括CYP2D6*10等位基因突变在内～影响依他普伦在严重抑郁性障碍中的治疗效果。 在帕罗西汀治疗抑郁症时～过度嗜睡往往被认为是其副作用～但日本学者发现～过度嗜睡组有更好的抑郁缓解率～而在过度嗜睡组和没有过度嗜睡组之间其 [67]CYP2D6的基因多态性存在统计学差异。 米氮平是抗胆碱能副作用很小的四环类抗抑郁剂。它有剂量依赖性的镇静作用～这有睡眠障碍的抑郁症患者治疗有意义。它对镇静和心血管的作用有个体差异。Brockmoller等研究显示米氮平对映体制药代动力学上的差异。只有S(-)对映体能有效地被CYP2D6羟基化。而且对于心血管方面的副作用～也有明显的对映体效应～R(-)对映体有更强的加快心率和升高的作用。在CYP2D6超代谢者中～可能会有医生认为加大剂量能够达到合适的抗抑郁和镇静作用,但与此同时并没有同步快速消除对心血管有作用的R(-)对映体～因此会增加心血管的副作[68]用。 3.2.2 CYP2D6多态性对其他抗精神失常药物代谢的影响 SuzukiY 等报道CYP2D6的基因多态性影响抗精神病药物利哌酮的血药浓 [69]度～进而可能影响利哌酮的抗精神病疗效～ CYP2D6多态性对早老性痴呆药物治疗的影响 在阿耳茨海默氏病,早老性痴呆,的治疗中～不少文献都提到了CYP2D6 、、 [707172]的基因多态性会影响疾病的药物作用。Alberto Pilotto等人的研究表明～在用多奈哌齐治疗阿耳茨海默氏病的过程中～在治疗无反应的病人中～rs1080985 [73]的G 等位基因占比明显比治疗有效的病人高,58.7% vs 34.8%, p = 0.013,,而rs1080985 的等位单核苷酸突变(C-1584?G)因为G等位基因能使基因表达加 [74]强～因此能加强CYP2D酶的活性。而Zhong等在另一研究中分现含突变CYP2D6*10基因的病人要只含比只含纯野生的CYP2D6*10的病人对多奈哌齐 [75]的治疗效果要好。 Seven M等证实CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 SNPs单核苷酸多态性和单 [76]倍体频率能影响癫痫药物的抗药性。 3.3 CYP2D6多态性对心血管类药物代谢的影响 、[7778]最早关于CYP多态性研究的文章发布与20世纪70年代中期 。都是关于心血管药物的代谢和副反应。文章中的数据是从在体基因表型和临床极端事件获得的。在用胍喹定治疗高血压和用司巴丁治疗抗心律失常时～研究者都发现～他们的血药浓度在个体间差异极大。在胍喹定血药浓度很高的患者中有体位性低血压的表现,而在司巴丁高血药浓度的患者中～发生了胎盘早剥和子宫收缩的现 象～严重的导致了胎儿的死亡。而这两种药物都由CYP2D6代谢。现在我们已经深入研究了胍喹定和司巴丁代谢中巨大个体差异背后的遗传分子学差异。 而现在对CYP2D6的心血管药物影响～研究的最多的便是它对ß 受体阻滞药物的代谢影响。CYP2D6对ß 受体阻滞药美托洛尔代谢的影响也很早就开展了～很多小型的研究都发现CYP2D6的基因型和代谢表型都能影响美托洛尔的 [79]代谢。CM Blake等的荟萃分析表明, 在单次口服美托洛尔后～慢代谢组的血浆峰浓度～曲线下面积～消除半衰期～口服清除率分别是快代谢组的2.3, 4.9, 2.3 和5.9倍～而极快代谢组和慢代谢组之间分别相差5.3～13～2.6～和15倍,所有的p<0.001,。另一方面对映异构体分析～在极快代谢组和快代谢组中～R-美托洛尔的代谢比S-美托洛尔要多40%。这一研究表明～美托洛尔的代谢与CYP2D6基因突变相关～另一方面又与同分异构体的结构相关。在Seeringer A等人的研究中～慢代谢组美托洛尔减半心率的血药浓度要远高于快代谢组和超快代谢组[80]。 3.4CYP2D6多态性对乳腺癌药物治疗的影响 他莫昔芬是抗肿瘤的激素类药物～在乳腺癌的药物治疗中有重要作用～而它本身是一个无作用的前体药物～需要通过代谢变成内环昔芬起作用。在早期乳腺癌治疗中CYP2D6基因多态性对治疗效果的影响结论不一。但还是有研究资料表明CYP2D6正常代谢者比慢代谢者的无瘤生存率和总的生产率都要高。而在 [81]细分组别中～中间代谢组和超代谢组的无瘤生存率是最差的。同时在进展期的乳腺癌患者中～有研究证实～有活性CYP2D6酶的患者比酶活性低的患者的 [82]治疗效果好。同时～在用他莫昔芬治疗时～由于会产生抑郁及皮肤红斑～可能用到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂来治疗～这两类药物会抑制CYP2D6酶的活性～从而影响他莫昔芬治疗 [83]乳腺癌的效果。 4.CYP2D6多态性对疾病发生发展的影响 所有疾病的发生发展都有其内在和外在的因素～而病人的内在基因很大程度上决定了疾病的发生发展和转归。现在全世界有大量的人力～物力～财力致力于研究疾病和基因的关系～CYP系列也是热点之一。除了对药物代谢有影响外～ CYP2D6对疾病的发生发展也有一定的作用。 4.1CYP2D6多态性对癌症的影响 有证据表明相当多的环境前致癌物与癌症发生密切相关。而这些物质30% [84]作用可能是在药物代谢酶,DMEs,代谢过程中产生基因毒性物质的。在一期的药物代谢过程中～大多数的酶是细胞色素P450～使活性的前致癌物代谢成基因毒性的亲电子中间体,二期是DMEs把中间体共轭成亲水性衍生物完成解毒功能。这样编码一、二期代谢酶的基因在调节～表达～活力方面的差异就可能成为个体对环境致癌敏感～毒性和致癌效力的重要因素。 由于CYP相关酶主要在肝脏表达～因此CYP基因相关疾病一个主要的靶器 [85]官就可能是肝脏。关于肝细胞癌与CYP2D6基因多态性关系的文章共有3篇～有两篇文献报道显示在肝细胞癌患者中,CYP2D6快代谢者占比要比普通人群高[86,87],但另一篇文献报道没有得出CYP2D6基因多态性与肝细胞癌相关性的结论[88],认为需要进一步的研究探讨。 HuangY等所做的meta-分析显示～中国人中CYP2D6 T188C 变异和肺癌发 ,即生率显著相关。此项meta分析研究认为～与CYP2D6 TT 相比～非TT型 [89]CYP2D6 CC和CYP2D6 CT,与肺癌发生率显著相关。 CYP2D6基因多态性与头颈部恶性肿瘤的关系的假说源于头颈部恶性肿瘤与吸烟有密切关系～而烟草中的尼古丁作为外来致癌物能够激活CYP2D6。有些 [90,91] 报道有关于在吸烟人群中CYP2D6高代谢基因者与头颈部恶性肿瘤相关。 4.2CYP2D6多态性对中枢系统疾病发生发展的影响 最近有些研究致力于潜在病因学的研究。近年出现了一些关于神经系统疾病的基因背景的。有假说认为外源化学物代谢酶,CYP2D6和N-乙酰转移酶2,和儿茶酚胺代谢酶,儿茶酚邻位甲基转移酶和单胺氧化酶B,行为～可能会影响 [92]帕金森病到发生发展和治疗效果。 如前所述～CYP2D6酶不仅在肝脏中表达～也在脑内表达[11]。它能代谢内源性的物质如儿茶酚胺～还能使神经毒素MPTP,1-甲基4-苯-1～2～3～6四氢吡啶 ,失活。这样可以假设CYP2D6酶的表达高低～就可能影响脑内药物的代 谢～从而使某些神经系统的疾病更易发生。 由于CYP2D6慢代谢者能是人更易暴露于杀虫剂～因此可能增加罹患帕金森病的可能。Mann A等人的研究认为～由于CYP2D6酶在脑内的浓度随年龄增长而增加～因此他们根据年龄设臵对照～结果发现～在帕金森病的患者中～他们脑内的CYP2D6酶降低～特别是在额叶～小脑和海马部位。这些病人的发病可 93]能是由于他们对引起帕金森病的神经毒素的代谢降低而诱发的[。 Bon MA等对收集了50例病理形态学上证明有帕金森病病人的脑组织～149例临床帕金森病病人和96例正常对照者的血样。用聚合酶链式反应和限制性酶切方法对载脂蛋白E和CYP2D6进行基因分型。病理形态学上有帕金森病病人CYP2D6*4的等位基因频率明显较高,35%,～而临床帕金森病病人CYP2D6*4的等位基因频率,14.1%,并没有比对照正常人群,19.8,高。而CYP2D6*3和载脂蛋白E两者结合的发生频率在病理形态学上有帕金森病病人(33.3%)和临床帕金森病病人(22.3%)中都要比对照组,1.6%,高得多。这一研究表明帕金森病 [94]和阿耳茨海默氏病不仅在临床表现中重叠而且在基因风险因子上都有重叠。 陆宇等的meta分析表明CYP2D6*4G/A基因多态性变异会增加整体人群帕金森氏病的易感性～特别是在高加索白种人中。希望以后大规模的设计完善的实 [95]验能证实这一点。 在Singh M等人的研究中发现～与对照组相比～帕金森病患者的CYP2D6*2 (1749G/C ～2938C/T), CYP2D6*4 (1934G/A) 和CYP2D6*10A (188C/T)的基因突变率增加。CYP2D6*4 (1934G/A) 和 CYP2D6*10A (188C/T)的基因突变与帕金森病存在显著统计学相关。同时发现～如果同时存在CYP2D6*4 、 CYP2D6*10A和N-乙酰基转移酶-2的杂合子的话～那么帕金森病的发病率显著增加～这说明 [96]了基因间的相互作用。 4.3 CYP2D6多态性其他系统疾病发生发展的影响 在其他一些疾病的研究中也有一些研究新发现～虽然不能完全用一个基因和酶的多态性来解析～但是应该对我们了解和诊断～以及针对性地治疗还是有帮助的。 对于自身免疫性疾病～由于其发病机理复杂～病因探究比较困难～Mariola Rychlik-Sych等人的研究表明～在大疱性皮肤病的发病机理中～CYP2D6的氧化多态性对天疱疮和类天疱疮并不是危险因素～但是疱疹样皮炎的发病的一个危险 [97]因素。也需要进一步研究证实。 CYP2D6*3 or *4基因多态性可能和急性白血病没有关系。但要证实这一点～ [98]还需要设计完善的大规模随机对照实验。 Sutter ME等的研究表明CYP2D6等位基因指向的慢代谢者的心衰发生率较 [99]低。虽然没有统计学差异～但是快代谢者的心肌病发生风险可能还是会提高。 5 基因浩瀚～人类还远没有达到了解自我的程度。但是随着基因工程的进展～人们已经对很多生物进行大规模的基因排序～随着科学技术和生物医学的发展～人们对自身的认识逐步加深。CYP相关基因的研究也可进一步加深～希望通过对这一家族基因的研究～能对临床有更大的益处～包括基本的预防～诊断和治疗。药物基因组学从基因水平阐述了基因多态性与药物效应之间的关系～进一步指导临床合理用药、个体化给药～做到安全、有效和副作用小的治疗效果。随着时代的发展～医学发展将进入个体化疾病治疗和个体化给药的时代。转化医学就是要让研究成果用于临床～希望有一日～医生可以通过基因谱来救治病人。