新药血栓心脉宁片的研制

新药血栓心脉宁片的研制 分类号 R283.64 单 位 代 码 1 0 1 8 3 密 级 限定 研 究 生 学 号 200377E004 吉 林 大 学 硕 士 学 位 论 文 新药血栓心脉宁片的研制 Study on New Medicine for Xueshuan Xinmaining Pian 作者姓名刘 传 贵 专 业生物工程 导师姓名 李平亚 教 授 及 职 称关 武 高 工 学位类别工程硕士 论文起止年月年6月至2006年3月 吉林大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明所呈交的硕士学位论文是本人在指导教师的指导下独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名 日期年4月6日 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明 研究生院本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊光盘版电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用同意按章程规定享受相关权益。 论文级别硕士 ?博士 学科专业生物工程 论文题目新药血栓心脉宁片的研制 作者签名指导教师签名年4月6日 作者联系地址邮编敦化市华康大街10号作者联系电话 -6263756 作者姓名 刘传贵 论文分类号 R283.64 保密级别 限 定 研究生学号 200377E004 学位类别 工程硕士 授予学位单位吉 林 大 学 专业名称 生物工程 培养单位 院、所、中心吉林大学再生医学科学研究所 研究方向 天然药物化学成份及生物活性研究学习时间 2003年7月 至2006年6月论文中文题目 新药血栓心脉宁片的研制 论文英文题目 Study on New Medicine for Xueshuan Xinmaining Pian 关键词3-8个 血栓心脉宁片 中风 胸痹 丹参酮?A 丹酚酸B 含量测定 姓 名 李平亚 职称 教授 导师情况 学历学位博 士 工作单位吉林大学药学院 论文提交日期 2006年4月6日答辩日期2006年5月 是否基金资助项目 是/否 基金类别及编号 如已经出版请填写以下内容 出版地城市名、省名 出版者机构名称 出版日期 出版者地址包括邮编 提 要 目的将血栓心脉宁胶囊开发成新药血栓心脉宁片。 实验陡荨兑?纷?峁芾戆旆ā芳新药研究的有关要求进行了血栓心脉宁片临床前研究包括提取方法、剂型选择、制备、检验方法、质量指标、稳定性、药理毒理学以及临床研究等。 结果血栓心脉宁片提取工艺简单易行质量可控产品稳定药效作用强度较胶囊剂有所提高基本无毒副临床应用疗效确切可有效治疗中风风痰瘀血痹阻脉络证和胸痹心血瘀阻证临床观察中未发现不良反应血、尿、便常规、心、肝、肾功能较治疗前均无异常改变。 结论本次研究进一步提高了血栓心脉宁的技术含量达到“安全、有效、稳定、可控”的要求。经优化工艺提高质量研制成片剂后具有剂量小、质量可控、显效快、安全无毒副作用等优点是一种高效、便捷、标本兼治的特效药能为广大心血管疾病患者解决痛苦。 目 录 第一章 选题的依据与意 义…………………………………………………1 第二章 活血化瘀法治疗缺血性心脑血管病进展…………………………3 一、活血化瘀法理论的进 展………………………………………………3 二、活血化瘀法治疗缺血性中风的临床研究进展………………………5 三、活血化瘀法治疗胸痹的临床研究进 展………………………………8 四、问题与展 望……………………………………………………………9 第三章 血栓心脉宁片研制工作概况………………………………………10 一、新药名 称…………………………………………………………… 10 二、项目来础 ?0 三、立题依据和意义简述…………………………………………………10 四、工艺研 究………………………………………………………………10 五、质量标准的研究………………………………………………………11 六、稳定性试验……………………………………………………………12 七、主要药效试验概述……………………………………………………12 八、毒理研 究………………………………………………………………12 九、临床研究计划概述……………………………………………………12 第四章 制备工艺及其研究资料……………………………………………16 一、处方与工 艺……………………………………………………………16 二、工艺优选的试验方法、数据与结论…………………………………18 三、中试产品考察结果……………………………………………………24 第五章 质量标准研究………………………………………………………25 一、原料药材的质量标准草案…………………………………………25 二、药品中辅料的质量标准………………………………………………26 三、药品成品的质量标准草案……………………………………………26 四、血栓心脉宁片质量标准草案起草说明………………………………30 第六章 稳定性实验研究及结 论……………………………………………43 一、考核项目及方 法………………………………………………………43 二、结 果……………………………………………………………………43 三、结论……………………………………………………………………43 第七章 临床前药理毒理研究结论综述……………………………………44 一、对脑缺血动物的作用…………………………………………………44 二、对脑血管的作用………………………………………………………45 三、对心肌缺血的作用……………………………………………………45 四、对小鼠耐缺氧的作用…………………………………………………46 五、对凝血系统的作用……………………………………………………46 六、毒理学研究……………………………………………………………47 七、结语……………………………………………………………………48 第八章 临床试验总结………………………………………………………49 一、治疗胸痹心血瘀证临床试验总结……………………………………49 二、治疗中风病风痰瘀血痹阻脉络证临床试验总结……………………49 三、临床观察结 论…………………………………………………………50 第九章 结论…………………………………………………………………51 参考文献………………………………………………………………………54 中文摘要…… …………………………………………………………………1 ABSTRACT ……………………………………………………………………4 致 谢 吉林大学硕士学位论文 ?1?第一章 选题的依据与意义 缺血性心脑血管疾病以其四高——“高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率”极大地危害着人类的健康目前已成为中国人群的最主要死因占总死亡人数的全国每年因脑卒中死亡者高达150万人冠心病死亡者约110万人。而且发病人群有低龄化的趋势最新调查结果发现在岁的男性中有2的人出现血管堵塞的现象岁的男性中有20的人有血管堵塞的症状。 血栓心脉宁胶囊收载于中华人民共和国卫生部药品标准第十八册标准编号WS3-B-由川芎、槐米、丹参、水蛭、毛冬青等组成并含有牛黄、麝香、人参皂苷、蟾酥等多味细贵药材具有芳香开窍活血散瘀的功能口服一日三次一次4粒每粒装0.5g。临床用于脑血栓、冠心病、心绞痛属气滞血瘀证者。为国家基本药物品种在心脑血管疾病的临床治疗中得到了广泛地运用。 但胶囊剂的工艺不尽合理生产方法较为落后如川芎未提挥发油水蛭采用原生药粉与其它生药提取物混合后填装胶囊等使服用剂量加大所有原料生药完全提取后加淀粉制粒填胶囊又增加了糖份基于精益求精一切从患者利益出发为患者着想的原则我们经反复摸索研发出新的制备工艺使质量标准得到提高服药剂量得到减少由原来的每次服用粒胶囊改为每次服用片同时生药含量不变药效得到充分发挥且我们采用薄膜衣片工艺能防止受潮在保存、携带、服用等方面大大方便了患者更好的发挥了药效。 中药是中华民族文化的瑰宝之一中医中药为中华民族的生生不息作出了不朽的贡献。博大精深的中医理论是世界传统医学中独一无二的宝库复方更是其中的精髓。本项目以现代中医理论为指导集现代新药制吉林大学硕士学位论文 ?2?剂开发技术对复方制剂的现代研究方法和手段做出有益的探索。 本产品具有剂量小、显效快、价格低廉等优点是一种高效、便捷、标本兼治的特效药能为广大心血管疾病患者解决痛苦。开发研制质量稳定、安全有效、剂型先进拥有自主知识产权和高技术含量的中药新药必将产生巨大的社会效益和经济效益。 吉林大学硕士学位论文 ?3?第二章 活血化瘀法治疗缺血性心脑血管病进展 缺血性心脑血管疾病是中老年人常见病、多发病主要包括中风、胸痹等。近年来临床上使用活血化瘀法治疗心脑血管病取得显著疗效现将活血化瘀法治疗缺血性心脑血管病的进展综述如下。 一、活血化瘀法理论的进展 1、缺血性中风的基本病机 中医理论认为缺血性中风为本虚标实之证病因病机复杂但归纳起来不外乎虚、风、火、气、血、瘀六型。本虚在于肝肾不足气虚血少标实乃肝风内动风火相煽火热内郁淡湿壅盛瘀血内阻等因素。王清任在《医林改错》中指出:“中风半身不遂偏身麻木是由气虚血瘀而成元气既虚不能达到于血管血管无气必停而留瘀”。沈金鳌在《杂病源流犀烛》中说:“中风之人气必虚气道多滞”。现代王永炎教授认为该病以本虚标实为主急性期以内风、邪热、痰浊、血瘀、腑实等标实症状突出同时相互转化其核心病理为“痰瘀互阻”。祝美珍2认为由于人体的衰老是肾气由盛转衰的结果肾藏精通于脑肾气是气之根根本既虚气虚无力布津津凝成痰或气虚无力推动血行而致血瘀在痰凝瘀阻的基础上形成经络不畅脑脉痹阻导致血液流变学的一系列变化表现为浓、粘、凝、聚的瘀血状态而发为此病。肖诗鹰3等也认为缺血性中风患者多表现为气虚血瘀证。据统计在中风的证候分类中气虚血瘀证为主导地位占中风病的73以上同时气虚血瘀也是缺血性中风发病的根本原因。总之缺血性中风的病机比较复杂但主要矛盾是瘀血。 2、胸痹的基本病机 中 医认为本病的病位在心是一种本虚标实、虚实夹杂的慢性病。气吉林大学硕士学位论文 ?4?滞、血瘀、痰浊、寒凝、正气不足是其主要的发病因素但心与肺、肝、脾、肾关系密切四脏功能失调会影响到心主血脉之功能导致气血运行不畅不痛。《金匮要略》云:“阳微阴弦即胸痹而痛所以然者责其极虚也。”“阳微”是上焦阳虚阴弦”是指阴寒太甚或上焦阳虚则必有心气悸动温煦不力心不主血再加阴寒凝滞血脉必有瘀血产生。《医门法律》云:“胸痹总因阳虚故阴得乘之。”阐明本病与脏腑虚损、气血阴阳不足有关。宋《太平惠民圣方》“胸痹疼痛痰逆于胸心膈不利为痰论的重要发展。随着物质生活水平的提高饮食结构的的变化高脂肪、高蛋白、高热量食物摄入过多高脂血症患者增多。因胸痹患者血液多呈现浓、粘、聚、凝的病理特点故有学者认为本病是由于痰瘀互结、损伤心络的结果提出胸痹应从痰论治痰浊夹瘀时应痰瘀同治痰浊挟虚时应化痰补虚。此是本病实证研究的一方面虚证则侧重于与五脏的关系。有人研究认为胸痹中医病机中气滞等同于冠脉痉挛血瘀等同于血液流变学异常痰浊等同于冠脉管壁斑块形成中医病理变化由气滞、血瘀、痰浊互结自轻而重发展与西医冠脉病变程度、心梗、心功能异常在一定程度上存在着一致性。 3、活血化瘀法的研究进展 缺血性中风和胸痹的基本病机是瘀血故中医通过行血、活血、通畅血脉去瘀生新以使血流正常而达到治疗作用。诚如王清任所谓:“气通血活何患疾病不除”。现代医学认为活血化瘀有扩张血管减少血流阻力增加血流量改善血液循环促进新陈代谢抑制血小板凝聚预防血栓形成保持血流通畅等作用。研究表明不少活血化瘀药物具有稳定细胞膜、保护细胞、清除自由基、改善微循环功能2。如丹参有抑制凝血、激活纤溶、抑制血小板合成前列腺素类缩血管物质的能力它作用于红细胞与内皮细胞使红细胞与内皮细胞粘附的数目减少强度减弱从而改吉林大学硕士学位论文 ?5?善微循环同时有降低血液粘稠度抑制血小板凝血功能促进纤溶降低胆固醇等作用。郁金有改善血液流变性的作用能明显抑制血小板聚集显著扩张大鼠动静脉降低血清胆固醇的作用。川芎、鸡血藤、牛膝也有改善微循环作用5。罗斌等6也认为中医是治疗脑缺血的有效方法之一活血化瘀中药能改善脑循环扩张脑血管改善微循环和细胞代谢同时有降低血粘度降血脂抑制血小板聚集的作用。现代研究表明血瘀广泛存在中风各证类中有人8提出中风病的本质为血瘀治疗应以祛瘀为主无论中风或胸痹活血化瘀法应贯穿于治疗的始终。这些研究揭示了活血化瘀法治疗中风和胸痹的疗效及其机理反过来也证明了中风和胸痹的基本病机是瘀血。 二、活血化瘀法治疗缺血性中风的临床研究进展 1、中药针剂的应用 王玉9用葛根素注射液治疗急性脑梗死50例对照组50例用复方丹参注射液。1疗程后两组分别基本治愈15例、8例显著进步21例、11例进步8例、20例无变化6例、11例总有效率72.00、38.00Plt 认为葛根素能改善微循环降低血液粘度促进缺血区脑细胞功能恢复治疗脑梗死疗效满意。陈伟等10用血塞通注射液含三七总皂苷治疗急性脑梗死以低分子右旋糖酐注射液加复方丹参注射液静滴对照两组临床疗效比较分别基本治愈19例、6例显著进步23例、14例进步11例、22例无变化7例、16例恶化2例、4例总显效率67.74、总有效率85.48、67.74Plt0.05。曹小菊11等应用灯盏花注射液治疗脑梗死血瘀证47例设脉络宁注射液含玄参、石斛、牛膝等治疗30例为对照组结果显示灯盏花注射液有较有好疗效显效率为总有 效率为认为灯盏花注射液有较强的活血化瘀作用对脑梗死证属气滞血吉林大学硕士学位论文 ?6?瘀、气虚血瘀者可作为一种较理想的治疗用药。孟庆年12用川芎嗪注射液加补阳还五汤治疗急性脑梗死38例总有效率认为两药合用可增强活血化瘀、抗血小板聚集及清除自由基的作用明显缩短了缺血性中风的病程疗效满意。杨爱平等13观察刺五加注射液、去纤酶合甘露醇治疗急性脑梗死40例对照组应用低分子右旋糖酐注射液加复方丹参注射液结果治疗组总有效率 对照组总有效率90.00。认为该法标本兼治较之过去传统的低分子右旋糖酐加丹参法增强了活血化瘀通络及益气护脑、抗损害的作用减少了致残率提高了患者的生命质量。徐寒松14用脉络宁注射液治疗急性脑梗死随机分为治疗组36例对照组34例均予西药常规治疗治疗组加用脉络宁注射液静滴两组分别基本痊愈18例、9例显效各10例有效6例、10例无效2例、5例总有效率94.40、85.30。两组治愈率比较差异有非常显著性总有效率比较差异有极显著性Plt0.01。 2、中药方剂的应用 贺运河等15用脑泰方由黄芪、地龙、川芎等组成治疗气虚血瘀证脑梗死36例并设对照组36例治疗组和对照组在常规方法治疗基础上分别口服或鼻饲脑泰方和尼莫地平结果治疗组愈显率为对照组为治疗组的愈显率明显高于对照组差异有显著性意义认为该方治疗气虚血瘀证脑梗死具有确切疗效。罗斌等6用活血行气化痰方丹参、郁金、菖蒲、柴胡、川芎、鸡血藤、牛膝、枳壳治疗急性脑梗死患者35例并设对照组26例两组予灯盏花注射液、醒脑静注射液静脉点滴但对照组不服汤药。两组运用欧洲脑卒中量表评定疗效两组临床疗效比较分别显效3例、0例有效20例、3例无效12例、23例总有效率65.71、吉林大学硕士学位论文 ?7?11.54。两组总有效率比较有极显著性差异Plt0.001。张歌心等16采用加味抵当汤大黄、水蛭、虻虫、桃仁、大枣、生姜治疗中风144例疗效显著并观察到其对出血性中风和缺血性中风在血清纤维蛋白原FBG、血小板PLT等指标的影响呈显著的双向调节作用。钱荣江17用自拟化痰祛瘀方天竺黄、石菖蒲、制半夏、葛根、红花、丹参、益母草、大黄治疗脑梗死急性期60例并与用常规西医治疗的对照组58例比较结果基本治愈13例、8例显效23例、13例有效18例、25例无效6例、12例总有效率90.00、两组比较差异有显著性 认为在西医常规治疗的基础上加用化痰祛瘀方治疗脑梗死急性期优于单纯西医常规治疗并能改善血液流变学状态是一种较为满意的治疗方法。牛俐等18用桂枝茯苓丸加味治疗脑梗死24例痊愈8例显效10例有效6例认为该方有活血化瘀、清热化痰之功疗效满意。 3、中成药的应用 梁伟雄等19采用随机双盲对照临床试验将111例急性缺血性中风脑血栓形成证属气虚血瘀证患者分为两组。试验组56例接受复方脑栓康含黄芪、水蛭、葛根等和基础治疗安慰剂组55例接受安慰剂和基础治疗。结果试验组和安慰剂组显著进步分别为24.08、进步分别为72.22、88.无效分别为3.70、总有效率分别为96.30、两组总疗效差异有显著性Plt0.05。文建华20用通脉胶囊治疗缺血性中风30例对照组10例口服维脑路通片两组同时给予西药常规对症处理两组临床疗效比较:治疗组基本痊愈4例显效17例有效7例无效2例总有效率对照组显效2例有效4例无效4例总有效率60.00。治疗组疗效优于对照组且观察到通脉胶囊对气滞血瘀证疗效最佳吉林大学硕士学位论文 ?8?其次为气虚血瘀证。鲁万强等21观察益元活血丹治疗腔隙性脑梗死临床疗效随机分为观察组103例和对照组60例均 用支持疗法、脑细胞活化剂和必要的对症处理观察组加用益元活血丹口服对照组加用盐酸氟桂嗪口服两组分别基本治愈16例、5例显效41例、17例有效40例、34例无效6例、4例认为益元活血丹补肾益气、活血化瘀对治疗腔隙性脑梗死有一定意义。李万水等22用自制五虫抗栓胶囊金钱蛇、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、全蝎等治疗急性脑梗死对照组口服偏瘫复原丸两组均同时应用常规疗法结果治疗组总有效率为对照组为两组比较差异有极显著性Plt0.01。杨开清等23用活血化瘀、化痰开窍之醒脑冲剂治疗急性缺血性中风设治疗组57例尼莫通对照组32例治疗组显效率总有效率对照组显效率总有效率两者差异有显著性Plt0.05和同时观察到醒脑冲剂有较好的改善患者血液流变学状态从而推测其有改善脑部血液循环缓解脑缺血的作用。 三、活血化瘀法治疗胸痹的临床研究进展 胸痹心绞痛血瘀证常见证候有胸痛、舌质紫暗、脉细涩或结代等活血化瘀法治疗心绞痛的研究进行多年从“七五”开始对活血化瘀防治心脑血管疾病进行重点研究研究结果证明活血化瘀法对各种证型的心绞痛均有一定的疗效但对血瘀型疗效最好。 活血化瘀法不仅能用于各种类型心绞痛的防治对于预防再灌注损伤防治介入性治疗后再狭窄也有一定的疗效。西苑医院给经皮穿刺冠状动脉腔内成形术PTCA 术后患者以理气活血的血府逐瘀汤治疗结果初步显示本药可以减少PTCA 术后心绞痛的发生率。 比较著名的治疗胸痹心绞痛的成药有复方丹参片、冠心II号片、参芍片、黄杨宁、复心片、愈风宁心片、血府逐瘀丸等均是此时期的研究成果吉林大学硕士学位论文 ?9?现在复方丹参滴丸已经通过美国食品药品管理局FDA 新药临床试验申请正进入临床试验阶段。各种临床研究报告中药防治心绞痛疗效达但是这些临床研究多数未按随机双盲对照进行而且诊断手段相对落后评价指标以心电图及临床症状为主因此可靠性和可推广性较差。 抗心绞痛的有效成分主要包括黄.