41 氨基糖苷类

nullnull第四十一章 氨基糖苷类①天然来源：庆大霉素（gentamicin,GM）、链霉素（streptomycin,SM）、卡那霉素(KM)等，由链霉菌和小单胞菌产生。 ② 半合成品：如阿米卡星（amikacin，AMK,丁胺卡那霉素）等。 庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星目前应用最广泛。null一、共性体内过程相似。 极性强，口服难吸收，仅用于肠道感染或肠道手术前准备。i.m吸收快而完全，主要分布在细胞外液，故对细胞内细菌感染效果差。能进入内耳外淋巴液，是产生耳毒性的主要原因。肾功能不全时t1/2显著延长，增加肾毒性。null一、抗菌作用 1.主要对需氧G-杆菌有强大的杀菌作用。如：大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯菌、志贺菌。对耐药葡萄球菌较好抗菌活性。 2. 结核杆菌对SM、KM、AMK敏感；铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）对GM、AMK TOB敏感。 3.对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感 null抗菌特点： ①为静止期速效杀菌剂。 ②对需氧菌有效，对厌氧菌无效。 ③存在抗菌后效应。 ④首次接触效应 ⑤在碱性环境中抗菌活性增强。 ⑥杀菌速率与杀菌持续时间与浓度呈正相关。null抗菌机制 主要抑制细菌蛋白质合成，并能破坏细菌胞浆膜的完整性。 对蛋白质合成的始动期（70S）、延伸期（30S） 、终止期（肽链A位）三个阶段均有作用，可造成细菌体内核糖体耗竭及蛋白质合成受阻。 null与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节： 1）阻止70S始动复合物形成 始动阶段 2）结合30S亚基上的靶蛋白，诱导错误匹配，合成异常、无功能的蛋白质 3）阻止链释放因子进入A位，使已合成肽链不能释放 4）阻碍核糖体解聚和组装 核糖体耗竭 null抑制蛋白质合成的开始null与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节： 1）阻止70S始动复合物形成 始动阶段 2）结合30S亚基上的靶蛋白，诱导错误匹配，合成异常、无功能的蛋白质 3）阻止链释放因子进入A位，使已合成肽链不能释放 4）阻碍核糖体解聚和组装 核糖体耗竭 null 氨基苷类2)氨基苷类与30S亚基P10蛋白质结合 P10ㄍnull与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节： 1）阻止70S始动复合物形成 始动阶段 2）结合30S亚基上的靶蛋白，诱导错误匹配，合成异常、无功能的蛋白质 3）阻止链释放因子进入A位，使已合成肽链不能释放 4）阻碍核糖体解聚和组装 核糖体耗竭 nullRF原核肽链合成终止过程nullRF3)4)氨基苷类阻止肽链释放 阻止70S核蛋白体的解离氨基苷类 ··与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节： 1）阻止70S始动复合物形成 始动阶段 2）结合30S亚基上的靶蛋白，诱导错误匹配，合成异常、无功能的蛋白质 3）阻止链释放因子进入A位，使已合成肽链不能释放 4）阻碍核糖体解聚和组装 核糖体耗竭 nullnull 抑制细菌核糖体循环中的多个环节抑制蛋白质的合成 抑菌 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡 杀菌null二、耐药性产生机制 原因：① 产生钝化酶（乙酰化酶、腺苷化酶等）；② 膜通透性的改变。③ 靶位的修饰。30S核糖体亚单位改变，致使对链霉素的亲和力降低。null（二）体内过程吸收:po难，多采用im，不主张ivgtt 分布: 蛋白结合率低，分布C外液 在内耳外淋巴液中浓度高， 易透过胎盘;不易透过BBB 排泄: 主要经肾小球原形排泄(90%)； null①敏感G-杆菌所致的全身感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、烧伤感染等；对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需合用其他抗G-杆菌的抗菌药；③口服用于消化道感染、肠道术前准备等； ④局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。【临床应用】null【不良反应】 对第八对脑神经的损害 原因：在内耳外淋巴液蓄积，引起前庭功能障碍和耳蜗神经损害。 前庭功能障碍表现：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调；耳蜗神经损害表现：耳鸣、听力减退、甚至耳聋 药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损null耳毒性防治 经常询问患者是否有早期症状耳鸣、眩晕等 定期频繁听力监测 老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组胺药 监测血药浓度，血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L null肾脏损害 与剂量、病人耐受性相关。由于药物主要经肾排，尿药浓度高，在肾皮质内蓄积，损害肾小管上皮细胞，出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿。 老年人及肾功能不良者慎用。避免与肾毒性药物合用。尿量<240ml/8h停药null3.神经肌肉阻滞 出现肌无力甚至呼吸抑制。 表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。 机制：氨基苷类在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，抑制乙酰胆碱释放，阻断神经肌肉接头。 可用钙剂和/或新斯的明对抗，同时给予吸氧、人工呼吸。null4.变态反应 药热、皮疹、血管神经性水肿等，偶可引起过敏性休克，尤其是链霉素，发生率虽较青霉素低，但死亡率高。 null 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。抗G-作用强，因毒性和耐药被GM代替。对G-杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性最低 [应用] ①鼠疫（+四环素）、兔热病（首选）布氏杆菌病 ②合用青霉素—感染性心内膜炎 ③合用异烟肼、利福平——结核病的初治阶段,多层耐药结核链霉素（streptomycin,SM）null【作用】 抗菌范围广、抗菌活性较SM强。目前运用最广泛的氨基糖苷类。 [临床应用]氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药 1.原因未明的G-菌感染或混合感染：与青霉素类合用。 2.绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。 3.口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。 庆大霉素（gentamycin, GM）null 抗菌谱最广的氨基糖苷类, 对各种G-杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效。 特点： 对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定，故对耐药菌仍然敏感 常用耐氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染的首选药物 与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）null氨基甙类 氨基甙类杀菌剂，抑制菌体蛋白质； 对抗阴性杆菌灵，链卡还治结核病； 耳肾毒性最严重，控制剂量定慎用。 氨基糖苷类抗生素评价氨基糖苷类抗生素评价优点：①比青霉素和头孢菌素抗G-杆菌活性强。 ②抗菌谱广。 缺点：①对厌氧菌无效。 ②胃肠道吸收很少，口服仅用于肠道杀菌。 ③不良反应多且严重。 null本章要点 氨基糖苷类的抗菌机制、不良反应 链霉素的临床应用 庆大霉素的临床应用（需氧 G-菌感染、绿脓杆菌感染、胃肠道术前消毒、肠道感染）