43 人工合成抗菌药

nullnull第三十五章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类[概述] 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。 第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。 第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。null第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。 第四代(90 年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。null【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。 对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用。 环丙沙星对绿脓杆菌的杀伤作用较强。 null【抗菌作用机制】 DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物的作用靶点，通过形成DNA 回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。 DNA回旋酶必须不断地与DNA正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，酶的A亚基通过其切口活性将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口；B亚基使前侧的双股DNA经切口后移；A亚基再通过其封口活性将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋，转录或复制过程得以继续。null形 成正超螺旋（+）（-）DNA断裂（-）ABCD封闭负超螺旋（-）（-）1.与DNA回旋酶A亚基结合 抗G-菌抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成作用机制 null2.抑制拓扑异构酶IV 抗G+菌解环连null【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和同；铜绿假单胞菌等。 产生原因: （1）基因突变：包括：①靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强，促抗菌药外排。 （2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。 null[体内过程] (1) 口服吸收好、血药浓度相对较高； (2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大； (3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。null【临床应用】常用第三代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染及伤寒、呼吸道感染 骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。null 环丙 、加替、氧氟和内酰胺 铜绿假单孢菌尿道炎-首选环丙沙星 尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好1.泌尿生殖系感染: 首选左氧氟、莫西、加替+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎,军团菌病 氟喹诺酮类替代大环内酯2.呼吸道感染null志贺菌引起的急,慢性菌痢—首选 沙门菌引起的胃肠炎、食物中毒-首选 伤寒副伤寒--氟喹诺酮、头孢曲松-首选 4、脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗 5、皮肤软组织、骨组织等感染。3. 肠道感染与伤寒null【不良反应】发生率仅为5%①胃肠道反应 ②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；药物抑制GABA与其受体结合，激动NMDA受体，导致中枢兴奋 ③光敏反应：出现光敏性皮炎； ④软骨损害：药物与Mg2+形成络合物，造成Mg2+缺乏，引起软骨损伤 另有心脏毒性，少见null[药物相互作用] (1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F； (2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。null二、常用的喹诺酮类药物 环丙沙星 为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等G-菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于G-菌所致各种感染。有适应症的感染患儿亦可使用。诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也 可外用治疗皮肤和眼部的感染。null氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效左氧氟沙星 临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，不良反应低于氧氟沙星。null第二节 磺胺类和甲氧苄啶一、磺胺类 特点： ①广谱，性质稳定，可口服； ②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉； ③对流脑、鼠疫有显著疗效； ④与TMP合用由抑菌变为杀菌。null[构效关系] 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强； 3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。null1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分： 短效类（＜10h）:如磺胺异恶唑SIZ，治疗泌尿道感染。 中效类（10～24h）:如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异恶唑（SMZ），用于全身感染。 长效类（＞24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。 3. 外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。 [药物分类] ：依据口服吸收难易及应用分三类。null【抗菌作用】 广谱 1. 对大多数G+菌和G-菌有良好抗菌活性。 2. 对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 3. 磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。 4. 对支原体、立克次体和螺旋体无效， 甚至可促进立克次体生长。null[作用机理] 抑菌剂 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。 叶酸合成过程 PABA 二氢蝶啶二氢蝶酸合成酶(—)磺胺 四氢 叶酸 还原酶二氢蝶酸二氢叶酸L-谷氨酸TMP（-）null 口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。 主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。（快代谢、慢代谢） 主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。 【体内过程】 null【临床应用】 1.流行性脑脊髓膜炎 SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染 选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。 4.烧伤或大面积创伤后的创面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML 。3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。 4.烧伤或大面积创伤后的创面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML 。 5.沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。 5.沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。null应用注意:1 .首剂加倍，迅速达到有效浓度。 2 .脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因合用（代谢产物PABA可拮抗磺胺类药物的抗菌作用） 4.人体可不受一般磺胺类及TMP影响。[耐药性]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。 null【不良反应】 泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。 预防措施： （1）用等量的NaHCO3 （2）多饮水 （3）避免长期用药，定期检查尿常规 （4）采用两种以上磺胺药 （5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用null2. 过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前询问过敏史。 3. 造血功能反应：长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率低但可致死。用药期间定期检查血常规。 4.神经系统反应：少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。 5. 其他：胃肠道反应。孕妇、新生儿禁用TMP。 null【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。 TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。二、甲氧苄啶（TMP）—抗菌增效剂null【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。null【临床应用】复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成 二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。 复方新诺临床明用途 ●大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； ●肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎； ●霍乱弧菌引起的霍乱； ●伤寒沙门菌引起的伤寒； ●志贺菌属引起的肠道感染； ●卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。 复方新诺临床明用途 ●大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； ●肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎； ●霍乱弧菌引起的霍乱； ●伤寒沙门菌引起的伤寒； ●志贺菌属引起的肠道感染； ●卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。 null【不良反应】 可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等； 动物实验可致畸胎，孕妇禁用。 null①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似； ②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。 ③联合用药减少耐药性产生。TMP和SMZ合用可增效，为什么？null硝基呋喃类 代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。 呋喃妥因：大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿路炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。 呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。 null硝咪唑类 甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 目前是破伤风、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。 分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，null主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。 对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。本章要点本章要点第三代及第四代喹诺酮类的抗菌谱、不良反应 磺胺的抗菌机制、甲氧苄啶对磺胺增效的作用机制 磺胺的抗菌谱、临床应用 磺胺的不良反应（泌尿、过敏、造血、肝损） 甲氧苄啶的不良反应 甲硝唑的临床应用