申报资料整理SOP-shyflysky

申报资料整理SOP 不论是中药还是化药，其申报资料无非分为四部分：综述资料；药学研究资料；药理毒理研究资料和临床研究资料。因为药理毒理研究资料和临床研究资料都有相应的指导原则： 链接：（http://www.cde.org.cn/page/framelimit.cbs?ResName=zdyzxz）， 这些指导原则中，甚至药理毒理资料综述和临床研究资料综述的都有，所以在此仅对综述资料和药学研究资料谈谈自己的看法。需要指出的是，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。药效学研究可在非GLP实验室中进行。 链接：http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W945325/A64016273.html （a）综述资料 对于综述资料而言，根据2005版《注册管理办法》，中药和化药基本一样。 （一）中药综述资料（http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W53384/A64002491_1.html）　　 1、 药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。 （二）化药综述资料（http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W53384/A64002489.html） 　　1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。　6、包装、标签设计样稿。 1 药品名称 1）药品名称 有人说，药品名称有什么好写的，但是还真有人写不好。常见错误有：（1）一套申报资料中各药品名称（通用名称、汉语拼音等）没有统一；（2）英文名称中应该大写的未大写，例如“for Injection”写成“for injection”；（3）汉语拼音中需要隔音符的未进行分隔，例如“Danlinsuan Atangxian’gan”写成““Danlinsuan Atangxiangan”。And so on. 这些无关大碍的错误，只要稍加留心，或者仔细参照CP2005相关标准就可以不犯。 化学原料药应当写出英文化学名称，可通过Merck Index或其他途径获得。 2）药品名称 在《药品注册管理办法》中，有这样一句话“新制定的名称，应当说明命名依据。”鄙人认为，只有新药（包括改剂型）才列该项，但是见过不少仿制药（已有国家标准的药品）的申报资料，也提及了命名依据，实在是画蛇添足。药品命名应当遵循INN命名原则、中药命名原则和中国药品通用名称命名原则，并应当参考相关文献和标准。以下是当前的中国药品通用名称命名原则，据说新版本正在征求意见中。 3）参考文献 写完了命名依据，应当罗列一些用到的诸如标准之类的参考文献，参考文献按照期刊上的格式书写，断不可一千个人有一千种写法。既然用了别人的文献，就复印后附在资料项目01中，一则对别人成果的尊重，再者也使01号资料趋于完美。 当然了，中成药的处方制法在适当的位置写进本资料中也无可厚非，但是西药就大可不必了，毕竟资料项目名称为《药品名称》。 ②证明性文件 中药： （1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《GMP》认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的《GMP》认证证书复印件； 　　（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明； 　　（3）麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件； 　　（4）申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件； 　　（5）直接接触药品的包装材料（或容器）的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件。 　　（6）其他证明文件。 西药 1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更页、GMP认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的GMP认证证书复印件； 　　（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明； 　　（3）麻醉药品、精神药品和属于新药的放射性药品需提供研制立项批复文件复印件； 　　（4）申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准； 　　（5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《gmp》认证证书、销售发票、供货等的复印件。（2004年，国家局曾经出台补充，要求提供经过公证的供货协议，当时shyflysky公司正好立项开发一种多种维生素制剂，结果数种原料药皆需公证，公证需要法人或者法人授权代理人签字，有的我们只买了1kg，却需要对人签字，运作起来难度巨大，所以只好**（此处省去两个字），直到八月，费尽九牛二虎之力，将所需原料药供货协议都进行了公证，结果在此时，从京城传来消息，由于该规定搞得民怨沸腾，已经被撤销………） （6）直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。 不论中药还是西药，证明性文件都差不多，但是对于中药，还需要附中保检索报告，可在中保办网站上（http://218.247.199.229/）检索打印即可。 对于专利查新报告（专利检索机构出具的报告），各省局尺度不一，有的省局认为不需要，而有的省局则坚持必需。鄙人认为不需要，首先，申请人在知识产权局网站（http://www.sipo.gov.cn/sipo/）上进行了检索，并对权属状态进行了说明，其次发表了专利不侵权声明，第三，即使发生专利纠纷，也和药监局无任何关联，再说了，如果发生专利侵权风险很大，申请人也不敢冒然开发。因此，专利查新报告实质上给专利检索机构增加了一笔收入。 在该项资料中，还要注意一点就是，营业执照、生产许可证、GMP证书等许可范围是否与开发的药品相匹配，营业执照是否年检，证书是否过期，内包材注册证是否过期等。 还有一点，就是声明： 尽管声明如此简单，但也有人犯点小错，主要是申报品种是仿制药，后面却写成6类新药（化药）或9类新药（中药），再者如果是原料药，就没有处方问题。 ③立题目的与依据 cde网站上有“化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——立题的目的与依据”，中药的指导原则尚未此出台，可参照起草。 链接：http://www.cde.org.cn/page/framelimit.cbs?ResName=zdyzxz 按照上述的指导原则，该项资料可分为以下几个部分： （1） 品种基本情况 （2） 立题背景 （3） 品种的特点 （4） 国内外有关该品种的知识产权情况 （5） 综合分析 （6） 参考文献 好的资料内容应当是围绕题目即资料名称（立题目的和依据）展开的，但是上述的指导原则，鄙人认为没有做到这一点。例如品种的基本情况中和其他资料如资料01、05等出现太多的重复，报产时临床批件已经出现在2号资料中，在这里依然要求写出相关内容，实无太大必要。而真正的立题目的和立题依据却没有在上述几部分中突出阐述，感觉有些零乱，不甚严密。 指导原则是非强制性的，因此shyflysky对该资料项目进行了整改，以期紧扣资料名称。鄙人将该项资料分为4个部分：（1）立题目的（2）立题依据（3）国内外上市情况（4）参考文献。 在阐述立题目的之前，来一段小序，对所立项目进行简单介绍，并对申报品种的注册分类及分类依据作一说明。 1）立题目的 所有的药企开发药品的目的只有一个即产品上市后盈利获得最大回报。这一点在资料中大家都心照不宣，皆冠冕堂皇的声称，为了适应临床的需要，为了减轻患者的用药负担，为了改善患者的健康状况和生活质量。为进一步阐述该目的，应根据适应症的特点，在文献资料和试验资料的基础上，重点阐述该适应症的流行病学调查结果，指出该疾病已严重危害了患者的身心健康，极大的影响着人们的生产生活，而且这一危害正在扩大，因此，必须大力开发这一疾患的治疗用药物，以满足日益扩大的临床需求，进而减轻患者的痛苦。仿制药立项除了上述内容外，还应在市场和成本上做文章。 2）立题依据 最大的立题依据在于开发之药品可以治病，如果没有确切的疗效，说得天花乱坠也没用。下面将从药理、临床应用等方面进行阐述，对于改剂型项目还应与原剂型进行比较，体现剂型优势。为什么没有提及毒理和不良反应呢？无毒无不良反应当然可以作为立题依据，但是如果说“本品可致严重的不良反应”，结果怎样呢？因此这两点因品种而异。如果有毒性副作用等，不是不提，只是不在该项资料中提，在说明书中，药理毒理研究资料中，临床研究资料综述中都可以提，就像医师用药一样要权衡利弊，立项同样如此。 2.1 药理 说明药物的作用机理，为其治疗效果提供依据；说明药物的代谢动力学特点，为剂型选择提供依据。 2.2 临床应用 参阅国内外临床应用文献，以实例说明本品具有临床应用广泛、临床有效率高、不良反应率低等优点，是临床上不可多得的良药。 2.3 剂型选择依据 目前，改剂型项目尤其是简单改剂型项目越来越不好做了，法规允许，但审评严卡，弄不好要做临床试验。立这类项目，应当与原剂型比较，突出新剂型的优势，如粉针剂相对于水针具有稳定、运输贮藏方便等优点，水针则具有低成本优势，输液可以减少二次污染，方便用药等特点；与口服制剂具有携带服用方便的特点，而注射剂生物利用度高；与普通胶囊片剂相比，滴丸软胶囊具有生物利用度高、外观美观等特点，缓释制剂可平稳释放，减少服药次数等优点。 3）国内外上市情况 简单说明国内外上市情况即可。 在简述完本品的国内外上市情况后，对以上内容进行简单汇总作为结语，不必单列子标题，举例如下： “综合上述，为了……….，为了……….,shyflysky公司经过长期研究工作，开发了X类新药——XXXX”。 据说有的申请人在“立题目的和依据”中花一定篇幅突出公司的研发实力，感觉不是很妥当，毕竟是申报资料不是媒体报纸，作此宣传无助于立项。 4）参考文献 要写好立题目的和依据，当查阅大量的文献包括期刊杂志、法规文件等，引用了别人的文献，应在文中作一标注，便于审评专家查找出处，同时按照期刊中参考文献的格式将所引文献按顺序罗列在【参考文献】项下。 既然引用他人文献，就应该在整理申报资料后按序附在后面。前不久，外单位与shyflysky公司交接资料，引用了近50篇文献，竟然一篇不附。我认为这是对他人工作的不尊重，严重的说，是不尊重IPR。对方声称，以前都不附，照样拿批件。我无言以对，我以前还曾经申报了一个化药3类，按照化药1类下发批件，好汉不提当年勇。好的申报资料应当追求完整性和完美性。 参考文献格式大致如下： [1] 国家食品药品监督管理局. XXXXX注射液 国家药品标准. WS1-（X-XX）-2005Z [2] 沈永年. 磷缺乏综合征（综述）. 临床儿科杂志. 1991，9（5）：333-335 ④对主要研究结果的总结及评价 对主要研究工作的总结和评价中，应有总结和评价，不能光总结不评价，而且应涵盖综述部分、药学研究部分、药理毒理研究部分和临床研究部分的内容。 同样地，cde网站上有“化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价”，中药的指导原则尚未此出台，可参照起草。 （1） 品种基本情况 （2） 药学主要研究结果及评价 （3） 药理毒理主要研究结果及评价 （4） 临床试验主要结果及评价 （5） 综合分析及评价 我公司的4号资料格式与CDE版本基本一致，格式如下： 1、 主要研究成果的总结 1.1综述资料 1.2药学研究资料 1.3药理毒理研究资料 1.4临床研究资料 二、主要研究成果的评价 正如王婆夸自家的瓜甜，自以为我的版本不逊于CDE版本，原因如下： 我认为综述资料中药品名称的命名、立题目的和依据的阐述、说明书的起草、包装标签的设计都是主要研究成果之一。范例如下： 本品系已有国家标准药品“XXXX注射液”的改剂型品种，按照INN命名原则和中国药品通用名称命名原则，将“注射用XXXX”作为本品的中文通用名。 在申报资料03中，我们阐述了开发注射用XXXX的立题目的和依据。另外，参照上市产品的使用说明书及相关文献资料，并按照《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号），我们起草了注射用XXXX使用说明书，并设计了注射用XXXX的内外包装和标签，分别见申报资料05和06。 而这一点在CDE格式中未见体现，再者“品种基本情况”与申报资料03中重复内容过多，而且与资料名称不是很相符。 主要研究成果的评价，通常简单评价即可，举例如下： ⑤药品说明书、起草说明及相关（最新）参考文献 2006年3月15日，消费者权益日这一天，国家食品药品监督管理局颁布了著名的24号令，对今后一段时期说明书及内包装标签设计具有革命性的意义。 链接：http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W53384/index.html 接着，SFDA相继出台了关于印发中药、天然药物处方药说明书格式、内容书写要求及撰写指导原则的通知和关于印发非处方药说明书规范细则的通知， 链接1：（http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W945325/A64009151.html） 链接2：http://www.sfda.gov.cn/cmsweb/webportal/W945325/A64015545.html 药品说明书是指导患者安全用药的重要文书，因此，应根据临床前研究和临床研究结果，参照上市产品说明书和相关资料，严格按照上述法规文件起草。 说明书起草说明，总的说来，逐项简略说明即可，点到为止。5号资料后面应列出相关的参考文献（愚以为最新颁布的法规文件也是参考文献）。 ⑥包装、标签设计样稿 包装、设计标签同样要依照24号令设计。以下给出shyflysky公司某片剂的6号资料： ⑦药学研究资料综述 与申报资料04中的“药学研究部分”相比，7号资料的综述应更加详尽一些，有些资料编写者，和4号资料的相应内容完全一致，虽然无可厚非，但就申报资料本身而言，略有不妥。 以下给出一个7号资料目录，仅供参考： 一 制剂工艺研究……………………………..…………………... 2 1.1 剂型选择……………………………..……………………. 2 1.2 处方…………………………………..……………………. 2 1.3 制剂工艺……………………………..……………………. 2 二 质量研究和质量标准的制定…………………………..…..…. 3 三 稳定性研究…………………………………………….………. 4 3.1 影响因素试验………………………..……………………. 4 3.2 加速试验……………………………..……………………. 4 3.3 长期试验……………………………..……………………. 4 3.4 稳定性考察结论……………………..……………………. 4 当然了，如果是原料药，则没有处方（包括包衣粉和胶囊壳）和剂型选择之说，同时还要另起标题加入结构确证之内容。此外，根据影响因素试验结果确定的内包材，也可以作为药学研究工作的一部分简述之。 需要强调的是，7号资料中提及的处方、结构确证结果（解析结果）、标准以及稳定性试验结果（包括贮藏、效期）应与相应的资料保持一致。这一点，对粗心的编写资料者尤为重要。 由于自8号资料以后，中药和化药在申报资料编排上有所不同，因此，下面的资料编号并不代表申报资料序号。 ⑧药材来源及鉴定依据（中药申报资料08） 1）药材来源 药材来源主要指药材原植（动）物的科名、植（动）物名、学名、及药用部位，矿物药则注明类、族、矿石（或岩石）名及主要成分。此外，还包括采收季节和产地加工等。一般情况下，申报单位只需了解采收季节和产地加工即可，因为这部分工作往往不需要申报单位完成。药材可以仅有一个来源，也可以有多个来源。如不同来源的药材质量相近，在申报注册的药品中可等同使用，则应把来源一一写明。如大黄，为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim. Et Balf 或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎。当来源不同药材质量差异较大时，如葛根，野葛和粉葛的黄酮类成分含量可相差几倍，甚至十几倍，此时一般应固定来源，并说明确定来源的依据。 产地会影响药材质量，这是不争的事实，因此才有了“道地药材”之说。但在现实条件下，固定药材的产地确有困难，不应强求。当药材质量随产地不同而有较大变化，以至影响到制剂质量时，则应在资料中明确产地。当药材质量随采收期不同而明显变化时，也应注意采收期。 来自濒危物种的药材应注意购货渠道的合法性。举例如下： 土鳖虫：本品为鳖蠊科昆虫地鳖EupolyphagaSinensis Walker或冀地鳖Steleophaga plancyi(Boleny)的雌虫干燥体。捕捉后，置沸水中烫死，晒干或烘干。主产江苏、浙江、河南、湖北等地，陕西等地亦产。由**********///提供。 2）鉴定依据 药材的鉴定依据为法定标准。现行法定标准有《中华人民共和国药典》、部（局）颁标准和省、市、自治区的标准。标准时有修订，一经修订，应执行修订后的标准。 如使用了无法定标准的“药材”，应制定该“药材”的质量标准，并按质量标准进行鉴定。如使用的药材仅收载于地方药材标准，建议提供标准复印件。 药材质量标准若过于简单，难以满足新药研究的要求时，研制者应自行完善标准。完善后的药材标准可作为企业的内控标准。一般情况下，处方中含有毒性药材的，建议提供药材的检验报告，需写明药材的性状、鉴别方法等。 另外，各药材的检验报告书（通常是自检报告书）附在该资料后为宜。 因为中药新药及仿制药中药材多有法定标准，所以9号资料（药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等）、10号资料（药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料）以及11号资料（提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等）鲜见于申报资料中，这里不再花费笔墨。 ⑨生产工艺研究资料及文献资料（化药原料药申报资料08） 生产工艺研究资料及文献资料是在工艺研究记录、批生产记录及相关文献的基础上整理得到的，因此，资料写得好莫如试验做的好。然而，好的试验结果则是通过申报资料传递到审评专家手里，所以申报资料也要颇费一番功夫。以下给出一个shyflysky公司某品种的目录仅供参考： 一 文献工艺及我们的合成路线…………………………………. 1.1 文献工艺…………………………………………………. 2 1.2 我们的合成路线..………………………………………… 3 二 制备工艺及工艺流程图…..………………………………….. 4 2.1 制备工艺………………………………………………….. 4 2.2 工艺流程图……………………………………………….. 4 三 工艺研究…………………………………….……………….. 6 3.1 溶剂的选择……………………………………………….. 6 3.2 碱试剂的选择…………………………………………….. 6 3.3 温度的选择….……………………………………………. 6 3.4 保护措施………………………………………………….. 7 四 样品的试制情况及检验情况.………………………………. 7 4.1试制情况…………………………………………………… 7 4.2检验情况……………………..……………………………. 7 五 三废处理………………………………………………………. 7 5.1 有机溶剂废液的处理…………………………………….. 7 5.2 废渣的处理……………………………………………….. 7 六 原料、试剂来源及质量标准…………………………………. 7 七 参考文献…….……………………………………………...... 8 1）文献工艺及我们的合成路线 在选择合成工艺（化学方程式）或路线时，应当考虑以下几点： （1） 原料来源易得，可以长期供货，并有企业标准（检验报告，保留发票复印件备查），化工级即可，当然国内若有药用级的话，而且价格相差也不是很离谱的话，为什么不用呢？ （2） 合成过程中避免使用1类溶剂，限制使用2类溶剂。 （3） 是否用到大孔树脂分离，对树脂的活化处理及有机残留应予以重视。 （4） 是否可通过3步以上反应合成目标产物？（讨论：其实这一点，我认为不是必要条件，因为有些简单的药用小分子化合物，从起始原料合成，甚至不需要3步反应。但是对于复杂的化合物，有些专家要求至少3步合成，也有专家坚持至少一步合成的观点。） （5） 成本核算。 （6） 容我再想想。 2）制备工艺及工艺流程图 关于制备工艺的描述，以前申报临床时的工艺可以书写小试工艺，但是，受当前大环境的影响，建议无论申请临床还是申报生产，工艺中的参数至少是中试数据，其次每一步反应的中间体应当进行控制（如熔点，TLC等）。工艺流程图中应标注各步反应名称（如氧化、加氢、酰化、水解等）。 3）工艺研究 工艺研究的内容应当相对丰富一些，根据实际研究情况（反应条件的选择，试剂的选择，分离纯化方法的选择）整理描述之。目前，国内仍有在办公室里合成原料药的现象，正是类似这种现象的存在，几乎快毁掉了这个行业。为此，在这里，请允许我再号召大家发出“做真药、真做药”的倡议。 4）样品试制检验情况 样品的试制情况主要是在工艺确定后进行的3批中试规模以上的生产，是根据批生产记录整理而得，建议列表描述，简单明了，但表中的数据至少有收率项，收率不一定很高，但应相对稳定（振幅较大的数据一般人也不拿出来），表明工艺比较稳定，可以工业化。对于试制规模，我有时在玩文字游戏，只是说“按照既定的工艺，试生产了3批样品”。注意，只是用了“试生产”3个字，至于是小试\中试还是工业化大生产，没有明说，因为三者的分界线比较模糊，尤其对于原料药而言。让审评专家自行判断，当然，相对而言，样品的试制量也不能少的可怜或者与生产设备极不匹配。样品的检验情况如果和申报资料中所附检验报告一致，可简言之“检验报告书见申报资料12，检验结果符合质量标准规定。” 5）三废处理 生产原料药应当给出三废处理，对制备工艺过程中产生的废水、废渣、废气等进行处理，达标排放。 6）原料和试剂的来源及质量标准 原料和试剂的来源尤其是起始原料的来源已经引起了足够的重视，这一点在前面已经提及，尽管不象原料药那样严格要求，但是检验报告书、厂家标准、购销协议和发票还是应当尽可能提供并附在资料后面。资料中则可以列表的形式简述之，例如： 原料、试剂名称 生产厂家 质量标准 XXX XXXXX有限公司 企业标准 无水碳酸钠 上海虹光化工厂 GB/T639-86 碳酸氢钠 上海虹光化工厂 GB/T640-1997 氢氧化钠 杭州萧山化学试剂厂 GB629-1997 氮气 杭州今工物资（气体）有限公司 企业标准 活性炭 唐山建新活性炭有限公司 CP2000版 乙醇 广州化学试剂厂 GB/T678-2002 7）参考文献 资料的最后一部分是参考文献，因为选择合成路线往往引用一些专利和合成文献，应予以列出，有的专利说明书长达数十页，鄙人以为，只需要附首页及重要的几页即可。 该项资料结束前，再强调一下，资料中数据务必与记录保持一致。 ⑩制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（化药制剂申报资料08） 与原料药类似，制剂处方及工艺的研究资料及文献资料也是在工艺研究记录、批生产记录和相关文献的基础上整理得到的。无需多言，仍然给出一个目录： 一 工艺处方………………………………………………………. 2 二 制剂工艺及工艺流程图…..………………………………….. 2 2.1 制剂工艺………………………………………………….. 2 2.2 工艺流程图……………………………………………….. 3 三 处方依据、处方筛选及工艺研究…………….……………….. 4 3.1 处方依据………………………………………………….. 4 3.2处方筛选及工艺研究…………………………………….. 5 四 样品的试制情况及检验情况.………………………………. 7 五 原辅料来源及质量标准………………………..……………. 7 六 参考文献…….……………………………………………...... 8 1）工艺处方 完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计,如1000片,同时要说明各辅料在处方中的作用。需要指出的是，包衣粉是药用辅料，应当列入处方；而空心胶囊也是药用辅料，但不列入处方。还有一点应当注意的是，规格以碱基、酸根计的品种，应进行折算。 2）制剂工艺及工艺流程图 制剂工艺应为工艺研究后确定的具有一定规模的工艺，也是批生产记录中的工艺。工艺流程图是描述制剂工艺过程的主要文件，图中至少含有操作过程、主要物流路线和关键控制点等内容。对于注射剂，还应标出洁净区。 3）处方依据、处方筛选及工艺研究 不论是仿制国内品种还是国外品种，主药通常是别无选择，如何选择辅料，应结合文献（专利和上市说明书等）以及主药的性质进行筛选。 在郑筱萸局长编写的某一本书中，曾经将处方筛选和工艺研究分段描述，但我认为二者是密不可分的，甚至可以把处方筛选作为工艺研究的一部分。 俗话说，合格的产品不是检验出来的，而是生产出来的；合格的产品不一定是生产出来的，而是研究和设计出来的。可见工艺研究的重要性，欣弗事件与其说是生产中出了问题，不如说研发环节出了问题。工艺研究包括但不仅限于辅料用量筛选、制剂稳定性评价（影响因素试验）、配伍稳定性试验（注射剂与氯化钠、葡萄糖）、冻干曲线确定（粉针剂）、工艺参数确定（活性炭量、冷凝温度等）等内容。 尽管有些资料中提到通过正交试验对处方进行筛选，但事实上有些因素相互之间关联性很小，通过正交设计得到最佳的配方工艺并不现实。正交设计在滴丸剂、软胶囊剂等剂型处方工艺设计中较为常用，而对于别的剂型如片子、胶囊则可以通过根据主药的性质和辅料的常用量设计五个以上不同的处方进行筛选。当然，也不排除只设计了一个处方，就得到了适宜处方。但建议还是多做几个处方，有比较才有鉴别。有的品种不太好做，如遇光、遇酸碱、遇水、遇高温、遇空气不稳定的品种，可能做了十几个甚至更多的处方才得到最佳工艺。我以为择有代表性的几个处方进行描述，而不必逐一列出，但是这些应当体现在研究记录中。 讨论1：在工艺研究（包括影响因素试验）中难免遇到用质控指标（如含量、有关物质、溶出度等）评价处方工艺的优劣，现在就面临一个问题，含量等测定方法还没有确定。先有鸡，还是先有蛋？因此，鄙人建议，在这一阶段，在参考文献的基础上，用小试样品进行“预质量研究”，不同于日后为制定质量标准的用3批中试样进行的质量研究。二者采用的方法可以相同，也可以不同，但不应大相径庭。 讨论2：关于影响因素试验是用小试样品还是中试样品，是放在8号资料中还是14号资料曾经引发过争论。争论的结果是小试样品除去包装进行高温强光高湿试验，结果置于8号资料中。理由很简单，影响因素试验目的在于确定内包材和贮藏条件，优化处方工艺。当然，制剂的包装和贮藏条件之选择还要参考原料药的影响因素试验结果，有些制剂如注射剂无法去包装进行试验，要预选通用包装如安瓿、西林瓶等进行试验。 4）样品试制检验情况 以当前样品的形势，尤其是265号文件下发之后，样品的试制量已经成为现场核查的重点之一。申报临床样品只需要达到10倍处方量（所谓的中试规模）即可，但是申报生产就大不相同了。尽管我们此前曾经用过10倍处方量甚至单批全检量的3倍量忽悠过省局和国家局，但现在这种方式恐怕已经行不通了，我们的大佬一觉醒来，发现他们此前有法不依，执法不严，让一些不法分子钻了空子，因为《药品注册管理办法》规定： 第六十七条　为申请新药所生产的连续3个生产批号的样品，在持有《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产的，经依据本办法第一百四十七条和第一百四十八条确定的药品检验所检验合格并取得药品批准文号后，可以在药品的有效期内上市销售。 第九十九条　为申请药品批准文号所生产的连续3个生产批号的样品，在持有《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产的，经依据本办法第一百四十七条和第一百四十八条确定的药品检验所检验合格并取得药品批准文号后，可以在药品的有效期内上市销售。 众所周知，GMP车间的生产设备不同于实验室，动辄以吨计，批产量轻轻松松上十万。若按照办法实实在在做，会造成极大的浪费，所谓的“在药品的有效期内上市销售”其实是真实的谎言，因为通常情况下，批件下来时，样品多已近效期或过期。民不跟官斗，只好采购中小设备放入车间中，至于以后……..谁知道以后会发生什么？也许明天就是药界末日。 同样的，样品的检验情况如果和申报资料中所附检验报告一致，可简言之“检验报告书见申报资料12，检验结果符合质量标准规定。” 6）原辅料来源及质量标准 原料药来源的要求之严，相信大家都很清楚，这一点从申报资料项目02和申报资料项目13中都要求附检验报告书、厂家标准、购销协议、发票等之中就可见一斑，正因为在该两个资料项目中都有体现，在这里反倒显得不重要了。原料药和辅料都可以列表的形式简述之。 7）参考文献 前已述及，在处方筛选和工艺研究过程中，要用到一些参考文献如说明书、专业书籍等，附在申报资料后面就OK了。 ⑾生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准（中药12号资料） 在书写【处方】【制法】前，来一段引子对项目作一简介，而后切入正题。 中药处方的写法也正在向1000个剂量单位过渡，如1000g、1000片等，因此无论是开发已有国家标准中药还是新药，都应顺应这一趋势。据CDE的最新消息，专家建议，中药制法应进一步细化，从而提高质量可控性。这就为后面将要提到的【工艺研究】部分提出了更高的要求。至于【工艺流程图】和前面提到的流程图没什么特殊之处，所以在此不多做解释。【剂型选择】由于在7号资料中出现过，愚以为在该项资料中无须提及。 和化药一样，【工艺研究】都是此项资料中的核心内容。通常情况下，首先对提取工艺进行优化，以浸膏得率或收油率为考察指标对加水量、提油时间等进行筛选；其次对醇沉工艺进行研究。由于本人学艺不精，对中药可谓一知半解，因而难以提出更深层次的见解，工艺研究到此结束。需要指出的是，建议将影响因素试验纳入工艺研究部分，进一步确定制剂的内包材和贮藏条件。再有一点，就是前面提到的专家建议的“制法工艺细化”，因此大伙儿在工艺研究上要多下功夫，真真正正提高“国粹”的水平。 【样品试制情况】 样品的试制量问题，在前面已经提到其在现场核查过程中的重要性，265号文件首次提出甚不合理的最大量、最小量和半数量概念，顿时让全国的药品注册申请人无所适从，就连有的省地市局负责人也觉得无法界定。 列表给出试制结果，如： 批 号 XXXX01 XXXX02 XXXX03 投药量（kg） 干膏得量（kg） 干膏得率（%） 挥发油得量（ml） 挥发油得率（%） 颗粒理论得量（kg） 颗粒实际得量（kg） 成品率（%） 按XXXX质量标准检验均符合规定，检验结果见申报资料16（如果此三批正是送检3批）。 【生产设备】 列表给出试制过程中用到的大型设备。 【参考文献】 用到的参考文献附在申报资料后面就OK了。 ⑿确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料（中药13号资料，化9） 该项资料通常只有化药原料药或者中药一类药原料申报时才派上用场，制剂申报时没有特殊要求可以免报。要确证化学结构，就要用到八大图谱（红外、紫外、元素分析、氢谱、碳谱、质谱、热分析、X射线衍射），一般的药物研究所或药企研发单位难以完成上述所有工作，因此习惯的做法是委托分析测试中心对样品进行结构确证研究，签订的委托协议连同相关的原始图谱（委托单位盖章）附在该项申报资料后面。下面仍然给出某品种的9号资料目录以供参考： 一 名称结构……………………………………………..…………………… 2 二 样品来源……………………………………………..…………………… 2 三 理化性质……………………………………………..…………………… 3 四 元素分析……….………………………………………………………… 3 4.1 元素分析数据……………………………..……………………… 3 4.2 解析………………………….……………….….………………… 3 五 紫外吸收光谱…………………………………..………………………... 3 5.1 测试结果…….…………………………..………………………… 3 5.2 解析………………………………..……………………………… 4 六 红外吸收光谱……………………………...……………………………... 4 6.1 测试结果…………………………...……………………………… 4 6.2 解析………………………………..……………………………… 4 七 核磁共振谱……………………..……………………………………... 5 7.1 NHM谱图…………………..……………………………………. 5 7.2 测试数据……………………..………………………….………… 6 7.3 解析…………………………..………………………….………… 6 八 质谱………………………………………….……………..……………... 7 8.1 测试结果………………………………………………..………… 7 8.2 解析……………………………………..…………………………. 7 九 高分辨质谱……………………………….……………..……………... 8 9.1 测试结果………………………………………………..………… 8 9.2 解析……………………………………..…………………………. 8 十 差热分析…………………………………….……………..……………... 8 10.1 测试结果……..………………..………..………………………… 8 10.2 解析………………………………..……………………………… 8 十一 热重分析………………………...………………………………………... 9 11.1 测试结果…………..……………….……………………………… 9 11.2 解析………………………………..……………………………… 9 十二 X射线粉末衍射…………….………….………………………………… 9 12.1 测试结果……..………………..………..………………………… 9 12.2 解析………………………………..……………………………… 10 十三 综合解析………………………….………………………………………. 10 十四 图谱……….………………..……………………………………………... 11 上面的目录中提到了高分辨率质谱，其实做了高分辨率质谱研究，就可以不做元素分析，当然二者都做，也无可厚非。另外，有的手性化合物还需要增加比旋度测定。最后，提醒一下粗心的编者，名称结构要和1号申报资料和说明书、标准等资料中保持高度一致。 讨论：关于结构确证用样品的问题，本来认为没有讨论的价值，长期以来，一直用小试样品，没有遇到任何问题。但是前阵子，突然看到有人抛出观点，说用中试样品，说什么小试样品的晶形可能与中试晶形不一致。这样的观点不攻自破，首先，工艺应有连续性，差异不应该很大，要知道晶形会影响疗效的；其次，在没有结构确证之前，冒然中试，万一按所谓的“最大量”生产了几批样品，经确证不是目标产物，岂不开了和投资者开了个国际玩笑，老板不炒你鱿鱼才怪。 ⒀质量研究工作的试验资料及文献资料（化药10号资料，中药14号资料） 质量研究和工艺研究是药品研究的两大重点，甚至有人认为临床前研究的内容就只有这两块，其它都不值一提。尽管观点有些片面，但足见质量研究的重要性。 质量研究的最终目的是为了制订或起草临床研究用药品标准或生产用药品标准。质量研究用样品至少为3批中试样品（由于中药的特殊性，中药的含量测定限度宜为10批样品20个数据，10批中至少有3批中试数据），有人面对以下《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》中的一段话，仍然坚持用小试样品进行质量研究以制订用于规定日后工业化生产样品的检验方法和限度范围的质量标准，我无言以对。 药品的质量研究内容正是质量标准项下的内容：（a）名称，中英汉；（b）结构式，分子式，分子量；（c）来源，化学命名，含量限度；（d）性状；（e）鉴别；（f）检查；（g）含量测定；（h）贮藏；（i）效期等。以上是原料药的标准，对于制剂，还有处方、制法、规格等。贮藏和效期是通过稳定性试验确定的，因此不在该项资料中体现，含测通常是质量研究的最后一项内容。 一 样品来源………………………………………………………. 2 二 样品名称（处方）…..……………………………………….….……. 2 三 性状………….……………..…………………………………. 3 四 鉴别………………………..……..…………..……..…………. 3 五 检查………………………………………………….…………. 5 六 含量测定………………………………………………………. 6 七 与同类上市产品的比较………….………………… 11 八 对照品质量标准…….…. 13 九 参考文献….………….………….……………………………. 14 十 附图及相关资料……………………………………………... 14 【样品来源】 本品为XXXXXX，由shyflysky药业有限公司研制，批号为： 060601、060602、060603。（注：具有一定规模的样品） 【样品名称（处方）】 原料药与申报资料1号一致，中药列出品名处方制法，化药制剂则只需要列出品名和处方。列出处方的目的之一在于为后面进行的辅料干扰试验、理论片重或装量的计算等提供依据，方便审评专家在无需参考其他申报资料项目时就可以做出判断。 在以前预质量研究的基础上，用3批中试样品（中药含测项需积累至少10批数据）进行质量研究，开始了制订质量标准的工程。 【性状】 如果是原料药，考察的内容比较多，外观、嗅、味、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数和晶型等。有些比如熔点是考察项，未必订入质量标准。 如果是制剂，记录3批样品的外观、色嗅味实测结果，从而拟定标准。 如果是仿制药，已有标准，也不要先入为主，毕竟仿品种不是仿标准，曾经遇到一个药典品种【性状】有误，溶解性和merck索引中描述以及试验结果均不一致。 【鉴别】 鉴别通常是参考已有标准和相关品种设计的。 中药制剂由多味中药、多种成份组成,如果组方中有4味药以上的话，很难做到每味药都进行含量测定。同样的，也很难对每味药材都进行鉴别。但作为研究者，应尽可能的去研究（参考文献，多用几种展开剂），如果有些的确难于鉴别，可以不订入标准。 化药的鉴别相对简单，如氯化物鉴别、钠盐、硫酸盐、红外、紫外、HPLC等。 通常可以用一批样品摸索方法，另两批验证，表示方法可行。 【检查】 各制剂参见《中国药典》2005年版附录制剂通则。以下以片剂和注射剂为例： 1）片剂 【重量差异】 片剂重量差异限度应符合表中规定。 ━━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━ 平均重量 │ 重量差异限度 ────────────────┼───────────────── 0.3g以下 │ ±7.5％ 0.3g或0.3g以上 │ ±5％ ━━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━━ 检查法 取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与标示片重相比较（凡无标示片重的应与平均片重相比较），超出限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。 除薄膜衣片按上述检查法检查外，糖衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合上表规定后，方可包衣，包衣后不再检查重量差异。 【崩解时限】 照崩解时限检查法(附录Ⅻ Ａ)检查。除另有规定外，应符合规定。 【微生物限度】 照微生物限度检查法（附录ⅩⅢ C）检查，应符合规定。要进行方法学研究。 2）注射剂 【装量差异】 注射液 灌装注射液时，应按表1适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有 规定外,供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量,增加装量应能保证每次注射 用量。 表1 ━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━ │ 增 加 量 /ml 　　标示装量 /ml ├────────┬───────── │ 易流动液 │ 黏稠液 ───────────────┼────────┼───────── 0.5 │ 0.10 │ 0.12 1 │ 0.10 │ 0.15 2 │ 0.15 │ 0.25 5 │ 0.30 │ 0.50 10 │ 0.50 │ 0.70 20 │ 0.60 │ 0.90 50 │ 1.0 │ 1.5 ━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━┷━━━━━━━━━ 检查法 注射液的标示装量为2.0ml或2.0ml以下者取供试品5支，2.0ml以上至10.0ml 者取供试品3支，10.0ml以上者取供试品2支；开启时注意避免损失，将内容物分别用相应 体积的干燥注射器抽尽，然后注入标化的量具内在室温下检视；测定油溶液的装量时，应 先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视。每支注射液的装量 均不得少于其标示量。 注射液规格为50ml以上至500ml的按最低装量检查法（附录Ⅻ C）检查，应符合规定。 注射用无菌粉末 除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度应符合表2规定。 表2━━━━━━━━━┯━━━━━━━━ 检查法 取供试品5 瓶（5支）， 　　平均装量 　 │ 装量差异限度 除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇 ─────────┼──────── 洗净，干燥，开启时注意避免玻璃 0.05g以下或0.05g │ ±15％ 屑等异物落入容器中，分别迅速精 0.05g以上至0.15g │ ±10％ 密称定,倾出内容物，容器可用水、 0.15g以上至0.5g │ ±7％ 乙醇洗净,在适宜的条件下干燥后, 0.5g以上 │ ±5％ 再分别精密称定每一容器的重量， ━━━━━━━━━┷━━━━━━━━ 求出每瓶（支）的装量与平均装量。 每1瓶（支）中的装量与平均装量相比较,应符合表2的规定。如有1瓶（支）不符合规定， 应另取10瓶(支)复试，均应符合规定。 【可见异物】 【不溶性微粒】 【无菌】和【内毒素】或【热原】按照CP2005检查，应符合规定，无菌和内毒素检查要做方法学研究。再者【pH】【溶液的澄清度与颜色】也是注射剂经常检查的项目。 另外，【溶出度】（固体制剂）和【有关物质】是制剂质量研究中的两个重要的检查项目。下面简单介绍以下： 【溶出度】 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。对于难溶性药物，这一检查显得尤为重要。以下内容选自药审中心电子期刊一篇文章（化学药品溶出度方法研究，唐素芳）： 溶出度研究试验主要包括 以下内容：（1）溶出介