2型糖尿病合并高血压患者血压控制目标的争议

34 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期 2型糖尿病合并高血压患者血压控制目标的 争议 李焱（中山大学孙逸仙纪念医院　内分泌科，广州　510120） 通讯作者：李焱　Email：liyan19642002@yahoo.com 【摘要】我国糖尿病患者人数迅猛增加，其中约3/4合并高血压。糖尿病合并高血压患者心血管并发 症、卒中与死亡风险显著增加，心脑血管疾病成为糖尿病患者的主要死亡原因，并给社会造成巨大的 经济负担。控制血压是全面降低糖尿病心血管危险的重要组成部分。以往UKPDS、HOT等研究提示 降低2型糖尿病合并高血压患者的收缩压和（或）舒张压可降低心血管事件发生率，甚至死亡率。以 往各学术组织，包括世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、欧洲高血压 学会（European Society of Hypertension，ESH）/欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ESC）、中华医学会糖尿病学分会和高血压联盟（中国）均建议对糖尿病合并高血压患者控制目标为 血压＜130/80 mm Hg。但近年来ACCORD-BP、ADVANCE、INVEST、ONTARGET等研究提示，与 控制收缩压＜140 mm Hg相比，收缩压＜130 mm Hg并未显著降低心血管事件与死亡风险，收缩压过 低甚至增加了严重不良事件的发生。2009年ESH率先根据新的循证证据，推荐所有高血压患者（包 括合并糖尿病者）血压控制目标为130～139/80～85 mm Hg。近期有学者综合数个大型随机对照试验 （RCT）研究和近年来重要的荟萃结果，平衡不同血压水平对卒中、冠脉事件与死亡率的风险与 获益，提出2型糖尿病合并高血压患者的强化血压控制目标在130～135/80～85 mm Hg较为合理，现将 其相关证据进行综述。 1　流行病学资料显示2型糖尿病合并高血压具有 严重危害 随着全球经济的发展与工业化进程，2型糖尿 病的患病率与糖尿病患者数量逐年增长，糖尿病 已成为发展中国家重大非感染性慢性疾病之一。 我国1994年流行病学调查结果显示成人糖尿病的 患病率约为2.5%[1]，而在2007～2008年的全国调 查结果发现20岁以上成人糖尿病患病率已增至 9.7%，患者总数已逾9200万[2]，其中2型糖尿病占 90%以上。 2型糖尿病与高血压互为危险因素、常常相 互伴发，约75%的患者同时伴有高血压 [3]。高血 压患者一旦合并糖尿病，将增加卒中、心血管事 件、心血管死亡与全因死亡率的风险[4-8]。现已明 确高血压是糖尿病罹患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和死亡的危险因素[9,10]，对2型糖 尿病合并高血压患者进行合理的血压控制非常必 要。 2　循证医学证据证明2型糖尿病合并高血压患者 控制血压的重要性 UKPDS研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study）是早期证明降低2型糖尿病伴高 血压患者的血压水平可以获益的大型临床研究之 一。UKPDS研究入选1148例2型糖尿病合并高血 压的患者，基线血压平均为160/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa ），随机分为2组：一组为严格血压 35 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期 控制组（目标血压＜150/85 mm Hg，随访治疗后 平均血压为144/82 mm Hg）；另一组为非严格血 压控制组（目标血压＜180/105 mm Hg，随访治疗 后平均血压为154/87 mm Hg），随访时间9年。结 果显示严格血压控制组较非严格血压控制组，其 糖尿病相关终点事件风险减少24%，糖尿病相关死 亡减少32%，卒中减少44%，微血管终点事件减少 37%[11]。结果分析显示平均收缩压与大血管及微血 管并发症的风险呈线性相关，平均收缩压每降低 10 mm Hg可降低糖尿病相关终点事件风险12%， 降低糖尿病相关死亡风险15%[12]。 HOT研究（Hypertension Optimal Treatment trial）探讨了舒张压控制水平与减少高血压患者心 血管并发症的关系。入选18 790例高血压患者，基 线舒张压为100～115 mm Hg（平均为105 mm Hg）， 随机分为3组，舒张压控制目标分别为90、85、 80 mm Hg。其中1501例糖尿病亚组患者的3组舒张 压平均控制水平分别为85、83、81 mm Hg；与舒 张压≤90 mm Hg组相比，舒张压≤80 mm Hg组的 主要心血管事件降低51%[13]。HOT研究提示糖尿病 合并高血压患者中降低舒张压≤80 mm Hg具有显 著心血管获益。 基于流行病学资料和UKPDS及HOT研究结 果，诸多学术组织，包括世界卫生组织（WHO 2003年）[14]、美国糖尿病学会（ADA 2008年）[15]、 美国心脏协会（AHA 2007年）[16]、欧洲高血压协 会（ESH）/欧洲心脏病学会（ESC 2007年）[17]、 英国高血压协会（BHS 2004年）[18]、中华医学会 糖尿病学分会和高血压分会所发表的相关指南均 建议糖尿病患者的血压控制目标为＜130/80 mm Hg。 但近期发表的临床研究结果和荟萃分析并没有进 一步支持此建议。 3　新近循证医学证据对糖尿病合并高血压患者血 压控制目标（＜130/80 mm Hg）的质疑 ADVANCE研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial）评估了在2型糖 尿病合并高血压患者中（基线血压145/81 mm Hg）， 使用药物（ACEI类培哚普利与利尿剂吲达帕胺） 降压治疗对比安慰剂的获益情况。平均随访4.3 年，治疗组的平均收缩压为136 mm Hg，对照组为 140 mm Hg，与对照组相比，治疗组降低主要大血 管与微血管事件的总发生率为9%，降低心血管相 关死亡率18%，降低全因死亡率14%[19]。 A C C O R D - B P研究（A c t i o n t o C o n t r o l Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial） 结果发表在N Engl J Med 2010年4月，是探讨2型糖N Engl J Med 2010年4月，是探讨2型糖N Engl J Med 尿病患者降压目标的里程碑式研究。入选4733例 具有心血管事件高危风险的2型糖尿病患者（其中 34%已有CVD）。随机分为2组：一组为强化治疗 组（目标收缩压＜120 mm Hg），另一组为标准治 疗组（目标收缩压为＜140 mm Hg）。随访治疗1 年后平均收缩压分别为119.3与134.5 mm Hg。平均随 访时间为4.7年，主要复合终点为非致死性心肌梗 死、非致死性卒中或心血管原因的死亡。结果显 示两组的主要复合终点以及总死亡率没有显著差 异，但强化治疗组的卒中风险降低（HR：0.59， P=0.01）。强化治疗组的严重不良事件较标准治 疗组增多（分别为3.3%与1.3%，P＜0.001）。 在具有心血管高危风险的2型糖尿病患者中， ACCORD-BP研究结果说明收缩压＜120 mm Hg与＜ 140 mm Hg相比，并未降低致死性复合终点事件与 非致死性主要心血管事件的发生率。本研究结果 并不支持各学术组织推荐的糖尿病患者血压控制 目标为收缩压≤130 mm Hg[20]。但是，也应注意到 ACCORD-BP研究的入选人群虽然包括美国不同种 族的患者，对于卒中风险相对较高的东亚人群而 言，对其结果合理性的解释可能有所不同。 INVEST研究（International Verapamil SR- Trandolapril Study）探讨在高血压合并冠状动脉 疾病（coronary artery disease，CAD）患者中，控 制血压对CVD风险的影响，主要终点事件是首发 的全因死亡率与非致死性心肌梗死或卒中。后续 观察的亚组随访分析了6400例高血压伴糖尿病和 CAD患者，按血压控制水平分为严格控制组（收 缩压＜130 mm Hg）、普通控制组（130≤收缩压＜ 140 mm Hg）、非控制组（收缩压≥140 mm Hg）。普 通控制组对比非控制组，心血管事件发生率分别 36 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期 为12.6%与19.8%，调整后的HR为1.46，具有统计 学意义；但普通控制组与严格控制组则没有显著 差别，而且在延长随访时发现，严格控制组比普 通控制组的全因死亡率更高，差异有显著性。本 研究结果表明，在糖尿病合并CAD患者中严格控 制血压（收缩压＜130 mm Hg），并未明显减少心 血管终点事件，而收缩压＜110 mm Hg的全因死亡 风险反而增加[21]，即过于严格控制CAD合并糖尿 病患者的血压是不合适的。 ONTARGET研究（Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial）分析了在心血管事件高危人群（已经存在 动脉粥样硬化疾病或伴有器官损伤的糖尿病患 者）中，控制血压对心血管事件的影响，其中 37.5%的患者同时伴有糖尿病与高血压。其最终研 究结果得出一条“J”型曲线，即心血管死亡率最 低点的收缩压为130 mm Hg，而心肌梗死最低点收 缩压为126 mm Hg。该研究与ACCORD研究类似 的是，卒中的风险随着血压下降而持续下降[22]。 ACCORD-BP、INVEST和ONTARGET三大临 床研究提示在收缩压＜130 mm Hg时，并未进一步 降低心血管事件与死亡风险，甚至增加了严重不 良事件的发生。对此各学术组织发表了各自的看 法，并对各自指南进行相应的变化。 4　目前各学术组织关于糖尿病合并高血压患者血 压控制目标的变化 ADA专家对于ACCORD研究评论为“考虑到 ACCORD强化降压并未带来严重危害（虽然严重 不良事件增加，但绝对发生率仍然较低），并可 能存在卒中获益，同时该研究结果可能受到强化 降糖、血脂等因素的混杂影响”，并且“大多数 的证据提示收缩压≥140 mm Hg是有害的”，故而 认为“＜130/80 mm Hg标准仍然是合理的、依然适于 大多数患者”。但亦强调了“低于或高于130 mm Hg 的收缩压控制目标可能适用于一些个别的患者， 需要根据患者对降压治疗的反应、耐受程度和特 征而个体化”。从2011年开始，ADA在其临床推 荐中，调整了对糖尿病合并高血压患者血压控制 目标的描述，由原来的“糖尿病患者应控制收缩 压低于130 mm Hg”调整为“大多数糖尿病患者应 控制收缩压低于130 mm Hg”；并增加“根据患者 的特征和对治疗的反应，个别患者可能需要更高 或更低的收缩压目标”；而“舒张压低于80 mm Hg” 标准不变[23]。 ESH在2009年再次评估了糖尿病合并高血压 患者的血压控制目标的循证证据。认为“糖尿病 患者血压目标值＜130/80 mm Hg未获得终点试 验证据的支持，且大多数糖尿病患者极难将血压 降至＜130/80 mm Hg”，在更新其高血压治疗 指南时推荐“对所有高血压患者，将血压降至 130～139/80～85 mm Hg范围内”，并未对糖尿病 患者的血压控制推荐一个特别的目标[24]。 5　近期的荟萃分析结果不支持糖尿病合并高血压 患者血压控制在＜130/80 mm Hg 2011年6月Bangalore S等发表的荟萃分析入选了13 项随机临床试验，包括了37 736例2型糖尿病/空腹血 糖受损（IFG）/糖耐量异常（IGT）合并高血压患 者，平均随访（4.8±1.3）年。结果显示：与标准 降压组（收缩压≤140 mm Hg）相比，强化降压组 （收缩压≤135 mm Hg）的全因死亡降低10%，卒 中风险降低17%，但严重不良事件（SAEs）增加 20%；而两组在其他大血管/微血管事件（心脏、 肾脏与视网膜）上所得数据接近。其中收缩压 ≤130 mm Hg的亚组（“more-强化降压组”）， 进一步降低卒中风险，回归分析也显示收缩压降 至120 mm Hg，均与脑卒中风险呈直线相关；但在 降低其他大血管/微血管事件发生率上没有获益， 同时也提示该组增加SAEs风险40%，并得出一条 “J”型曲线，即当血压进一步降低，心脏事件风 险反而增加[25]。 该研究支持强化降压（≤135 mm Hg）可降低 大血管事件（死亡、卒中）风险。虽然强化降压 组与标准降压组在心血管死亡、心肌梗死和心力 衰竭方面均无显著性差异，但均趋向有利于强化 降压组。考虑到各个血压段对心血管事件、卒中 及全因死亡的影响以及脑血管的收益与增加的严 重不良事件相平衡，对2型糖尿病合并高血压患者 其收缩压在130～135 mm Hg之间的治疗目标是较 37 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第12期 为适宜的；此目标与ACCORD研究的标准治疗组 相同，并可得到其数据的支持。 2011年7月Reboldi G发表研究糖尿病患者强化 降压对心肌梗死和卒中影响的荟萃分析，入选31 项随机干预试验，73 913例糖尿病患者。结果显 示：强化降压可显著降低卒中风险31%，并有降低 心肌梗死风险倾向（但差异无显著性）；随着血 压下降幅度的增加，卒中风险逐渐下降，而心肌 梗死风险则无显著变化；回归分析显示，收缩压 每下降5 mm Hg，卒中风险降低13%，舒张压每下 降2 mm Hg，卒中风险降低11.5%；心肌梗死的风 险与额外的血压下降无相关性[26]。该研究结果并 没有发现血压达到低水平时增加心肌梗死风险， 并提示临床实践中能够将收缩压降至130 mm Hg以 下。 6　 近年来的大型随机对照试验的结果提示，糖 尿病合并高血压患者的血压水平并非控制得越低 越好。随着血压水平的降低，可进一步降低卒中 风险，但对冠脉事件的风险并不能进一步获益， 甚至过低收缩压水平增加CVD。 以ADA为代表的众多学术组织以及《中国2型 糖尿病防治指南（2010年版）》[27]和《中国高血压 防治指南2010》[28]依然推荐糖尿病合并高血压患者 的血压控制目标为＜130/80 mm Hg；而2009年EHS 调整为130～139/80～85 mm Hg。有学者根据循证证 据提出控制目标为130～135/80～85 mm Hg范围较为 合理[25]。 总之，现阶段要对2型糖尿病合并高血压患者 提出明确的最佳血压控制目标尚需要更多大型临 床研究结果。临床实践要充分考虑各种控制目标 的个体化原则。病程较短的年轻糖尿病患者，为 减少心脑血管事件的发生率，其血压应当得到严 格控制；而对病程较长，伴有心血管疾病的老年 糖尿病患者，则应谨慎达标。对有家族卒中倾向 的糖尿病患者，其血压控制目标也应较为严格。 参考文献 [1] Pan XR, Yang WY, Li GW, et al. 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