抗癫痫新药——托吡酯
中分类号:R971+.6 文献标识码:B
文章编号:1001-2494(2000)07-0496-03
托吡酯(topiramate,商品名Topamax),化学名为2,3,4,5-双-O(1-甲基亚乙己基)-β-右旋-(氨基磺酸吡喃果糖),是自然态单糖基右旋果糖的硫代物,结构与其它抗癫痫药迥然不同,英国于1995年首次上市。1998年10月26日美国FDA批准了RW药物研究所(RW Pharmaceutical Research Institude)关于托吡酯胶囊的上市申请。托吡酯是一种味苦的白色结晶粉末,分子式C12H12NO8S,相对分子质量339.36。其结构式如下:
1 药效学[1]
本品的抗惊厥作用
现为多重作用机制。包括:阻断电压依赖钠离子通道,从而减少痫样放电的持续时间和每次放电产生的动作电位数目;通过作用于GABA受体的非苯二氮(艹)/(卓)位而增强GABA的活性,抑制兴奋性氨基酸的释放;拮抗红藻氨酸/AMPA-谷氨酸受体;轻度抑制碳酸酐酶。托吡酯的多重作用机制具有重要的临床意义:对多种发作类型有广泛作用;对于其它抗癫痫药治疗无效的患者应考虑应用本品;治疗不会产生耐药性。
2 药代动力学[2~5]
口服给药后,本品吸收良好,于1.5~4 h达峰,生物利用度为75%至80%。其吸收速度和程度不受食物影响。100,200,400 mg的血浆药物浓度分别为1.7,3.7和8 μg.ml-1,给药800,1200 mg后,血浆药物浓度为18和29 μg.ml-1。多剂量给药观察到的蓄积约为单剂量的两倍。口服100,400 mg剂量的药时曲线下面积(AUC)为60,300 μg.h.ml-1。剂量
化曲线下面积(NAUC)的平均值呈线性增长,但和剂量不成比例。100 mg剂量的平均NAUC比100 mg剂量的NAUC高67%。
本品的血浆蛋白结合率仅为13%~17%,与红细胞结合率低且易饱和。表观分布容积0.6~0.8 L.kg-1。
本品的代谢程度不大。共有6种代谢产物(不大于所给剂量的5%)通过羟基化、水解作用和糖基化作用产生的。其中2种代谢产物保留了母药的大部分结构特征,但没有抗癫痫活性。
关于本品是否从人类乳汁中分泌尚不得而知。平均肾清除率为13.9 ml.min-1,与剂量无关。肾清除率约占全部清除率的51%。口服后,本品有55%~97%以原形自尿中排出。有一定程度的肾小管重吸收。消除半衰期t1/2为18~24 h。中度至重度肾功能不全时平均t1/2为59 h。
达稳态后,本品血浆消除半衰期约为21 h,肾脏清除率(CLR)约为17 ml.h-1。人种和性别差异对本品的血浆清除率无影响。
3 适应证
本品可作为抗癫痫的辅助药物,治疗伴有或不伴有继发全身发作的部分性发作患者。
4 不良反应、禁忌证与注意事项[6]
4.1 不良反应
本品非剂量相关的中枢神经系统不良反应有:嗜睡、眩晕、共济失调、语言障碍和相关的语言问题、反应迟纯、眼球震颤、感觉失常。
通常发生于200~1000 mg.d-1的剂量相关性不良反应包括:疲劳、神经质、精神不集中、意识模糊、抑郁、食欲不振、语言障碍、焦虑、情绪失常、非另外指定的识别问题、体重下降和代谢性酸中毒。此外还有胃肠道不良反应腹泻与厌食。
肾结石形成的报道罕见。个别血栓栓塞反应见报道,但并未建立与用药的确切因果关系。
4.2 禁忌证
对本品内任何成分有过敏史的患者禁用。
4.3 注意事项
包括本品在内的抗癫痫药物,如需撤药应缓慢进行,以减少发作频率增加的危险性。临床试验中,本品每周减量100 mg.d-1。
本品原形及代谢产物主要由肾清除。肾清除与肾功能有关而与年龄无关。中度或重度肾功能受损的患者达到稳态血药浓度需10~15 d,而肾功能正常者仅用4~8 d。为了控制发作和避免不良反应,应对所有患者的剂量增加时间表作出安排。
有肾结石的患者应适当多饮水。
本品对胎儿危险性的等级为C级,只有当肯定了对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后,方可应用。
本品可导致嗜睡或眩晕,服药后应避免驾车或操作机械。
本品急性过量时,如是刚刚摄入,应立即实施洗胃或催吐以尽快清除。血液透析是从体内清除本品的有效方法。但急性过量时,包括个体摄入量>20 g时,不必采用血液透析。
5 相互作用[7]
在其它抗癫痫药(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、扑米酮、苯巴比妥)基础上加用本品,一般不会改变它们的稳态血药浓度,但在个别情况下,在苯妥英上加用本品可升高苯妥英浓度。苯妥英和卡马西平可降低本品的血浆浓度。
本品可降低地高辛浓度。最好不要将本品与乙醇或其它中枢神经抑制剂同时服用。本品还可降低口服避孕药的效果。与乙酰唑胺、二氯磺胺、甲氮酰胺和多佐胺联合应用会增加尿石症的危险,应避免同时使用。
6 剂量与用法[8~9]
作为部分发作性癫痫的辅助治疗药物,本品的最低有效剂量为200 mg.d-1,常规治疗剂量为200~400 mg.d-1,分两次给药。对于顽固性部分发作性癫痫,每天剂量为200~800 mg.d-1。建议从低剂量(如50~100 mg)开始,逐渐增加至有效剂量。加量过快会出现眩晕、嗜睡、感觉异常。
肌酐清除率低于70 ml.min-1的肾功能不全者,推荐剂量为常规剂量的一半。肝功能不全者不需调整剂量。由于本品可由血透自血浆清除,透析患者应补服一半日剂量,补服量应分为两次,分别在透析开始和结束时服用。补服剂量可根据透析设备的具体情况加以调整。对老年患者一般不必调整剂量,但若其肾小球滤过率明显下降,则应密切观察其疗效,必要时减量。
本品不推荐用于小儿。16岁以下儿童使用本品的经验不足。
本品味稍苦,最好吞服,避免破碎或咀嚼。难以吞咽的患者,可将药片磨碎混入苹果泥或燕麦粥中立即服下。
7 规格与贮藏
本品为胶囊,有100,300,400 mg 3种规格。于室温避光贮藏,同时避免受热或受潮。
罗时才(江西赣州地区人民医院,江西 赣州 341000)
参考文献
[1] Perucca E.A pharmacological and clinical review of topiramate,a new antiepileptic drug[J].Pharmacol Res,1997,35(4):241.
[2] Britton JW,So EL.New antiepileptic drugs:prospects for the future[J].J Epilepsy,1995,8:267.
[3] Privitera MD.Topiramate:a new antiepileptic drug[J].Ann Pharmacother,1997,31(10):1164.
[4] Doose DR,Walker SA,Gisclon LG,et al.Single-dose pharmacokineics and effect of food on the bioavailability of topiramate,a novel antiepilepticdrug[J].J Clin Pharmacol,1996,36:884.
[5] Perucca E,Bialer M.The clinical pharmacokinetics of the mewer antiepileptic drug:focus on topiramate,zonisamide and tiagabine[J].Clin Pharmacokinet,1996,31:29.
[6] Shorvon SD.Safety to topiramate:adverse events and relationships to dosing[J].Epilepsia,1996,37(Suppl 2):s18.
[7] Bourgeois BF.Drug interaction profile of topiramate[J].Epilepsia,1996,37(Suppl 2):s14.
[8] Tartara A,Sartori I,Manni R,et al.Efficacy and safety of topiramate in refratory epilepsy:a long-term prospective trial[J].Ital J Neurol Sci,1996,17:429.
[9] Markind JE.Topiramate:a new antiepileptic drug[J].Am J Health Syst Pharm,1998,55(6):554.