地中海贫血诊断与治疗指南

地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血 诊断与治疗指南诊断与治疗指南诊断与治疗指南诊断与治疗指南 GGGGuidelinesuidelinesuidelinesuidelines forforforfor DiagnosisDiagnosisDiagnosisDiagnosis &&&& TreatmentTreatmentTreatmentTreatment inininin ThalassemiaThalassemiaThalassemiaThalassemia 沈亦逵沈亦逵沈亦逵沈亦逵 2 地中海贫血诊地中海贫血诊地中海贫血诊地中海贫血诊疗指南疗指南疗指南疗指南 广东省人民医院儿广东省人民医院儿广东省人民医院儿广东省人民医院儿童童童童血液血液血液血液肿瘤科肿瘤科肿瘤科肿瘤科 沈亦逵沈亦逵沈亦逵沈亦逵 1925年，在地中海地区，意大利 Cooley 和 Lee 首先描述，故称 Cooley（库理氏）贫血， 1936年，称 Mediterranean Disease（地中海病）和 Thalassemia（海洋贫血，地中海贫血）。 地中海贫血（Thalassemia）简称地贫（Thal），是由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或 缺失，使某种珠蛋白肽链合成障碍而致的一种遗传性慢性溶血性贫血。 地中海贫血地域分布与发生率 Thalassem ia 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血是 全球最大的单基因遗传病之一 中国南方不同高发地中国南方不同高发地中国南方不同高发地中国南方不同高发地 区人群携带率区人群携带率区人群携带率区人群携带率 1 1 1 1 ~~~~ 23% 23% 23% 23% 珠海 韶关 广州 汕头 湛江 广东省五个地区地中海贫血广东省五个地区地中海贫血广东省五个地区地中海贫血广东省五个地区地中海贫血 遗传流行病学调查遗传流行病学调查遗传流行病学调查遗传流行病学调查 西西西西 南南南南 东东东东 北北北北 中中中中 1 中国南方地中海贫血人群携带率中国南方地中海贫血人群携带率中国南方地中海贫血人群携带率中国南方地中海贫血人群携带率 地区 携带率（%） α地中海贫血 β地中海贫血 广东 8.538.538.538.53 2.542.542.542.54 广西 14.95 6.78 四川 1.92 2.18 台湾 4.20 1.10 香港 5.02 3.41 3 地贫以地中海沿岸国家多见。我国南方多见，以广东、广西、海南、四川等省发病率较高。 根据广东群体 217332 人的普查结果： α地贫基因携带者（杂合子）为 8.53%；我们曾对 1240 例新生儿脐血血红蛋白电泳调查， α地贫基因携带者为 6.29%。 β地贫基因携带者（杂合子）为 2.54%。 广东省地贫基因携带者合计近 10%，广东省每年重型β地贫婴儿出生率（按 3%的地贫携 带率计算）约 400 名，10年累计约 4000例。 β地贫基因携带者结婚，出生完全健康的孩子机率只有 1/4，出生患重型β地中海贫血后代 的机率为 1/4，出生携带β地贫致病基因的后代机率则是 1/2。 广东为地贫高发区，是最常见的遗传病之一。 血红蛋白分子遗传学 图 1111 人类血红蛋白类型及其发育过程中的演变 （a）血红蛋白 （b）含铁血红素基 图 2222 血红蛋白结构 4 正常人血红蛋白（HHHHbbbb）有三种：HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)、HbF(α2γ2)。 血红蛋白分子是由珠蛋白+血红素组成，珠蛋白由两对（4条）肽链构成，即： HbA 由一对α（2α）和一对β（2β）肽链构成HbA(α2β2)； HbA2由一对α（2α）和一对δ（2δ）肽链构成 HbA2(α2δ2)； HbF由一对α（2α）和一对γ（2γ）肽链构成 HbF(α2γ2)。 肽链基因位点： 4种肽链（α、β、γ、δ）的合成受 DNA 上相应的α、β、γ、δ珠蛋白肽链基因操纵、控制 与调节。 α珠蛋白肽链基因有 4 个，定位于 16 号染色体短臂最末端（16P13.3）。 β珠蛋白肽链基因有 2 个，定位于 11号染色体短臂 1区 2带（11P12）。 正常人 HHHHbbbb 成分与含量： 正常人 Hb 主要为HbA，约占Hb 总量的 95%；其次为 HbA2,占 2～3%；HbF 是胎儿期 Hb 的主要成分，出生时占 70%左右，2 个月后降至 50%，1岁时不超过 5%，2岁时降至成人 水平，＜3%。 αααα珠蛋白基因簇 16p1316p1316p1316p13 ....珠蛋白基因的结构 ββββ珠蛋白基因簇 11p1511p1511p1511p15 图 3333 人珠珠蛋白基因的结构及表达 地中海贫血分类与病理 地中海贫血基因突变与血红蛋白 根据珠蛋白肽链基因（简称α基因或β基因）缺失、缺陷或基因突变和珠蛋白肽链合成障 碍的不同，可将地贫分为α型、β型、δβ型和δ型四种，其中以α型和β型地贫较为常见。 地中海贫血是组成血红蛋白（HbHbHbHb）分子的αααα或ββββ珠蛋白肽链量的异常；α或β珠蛋白肽链基 因缺失或基因突变，结果使α或β珠蛋白肽链生成减少或缺乏，而形成珠蛋白生成障碍性贫血 即地中海贫血。α地贫是由于α珠蛋白肽链合成不足的结果，β地贫是由于β珠蛋白肽链合成不 足的结果。 5 α基因位点 ββββ基因位点 （16P1316P1316P1316P13.3.3.3.3） （11P1211P1211P1211P12 ） 珠蛋白基因 αααα ββββ γγγγ δδδδ ↓ ↓ ↓ ↓ 珠蛋白肽链 αααα ββββ γγγγ δδδδ 肽链组成 αααα2222ββββ2222 ββββ4444 αααα2222γγγγ2222 γγγγ4444 αααα2222δδδδ2222 ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 血红蛋白 HHHHbAbAbAbA HbHHbHHbHHbH HbFHbFHbFHbF HbBartHbBartHbBartHbBart’’’’ssss HbAHbAHbAHbA2222 图 4444 地中海贫血的病理生理 一、αααα地中海贫血 ㈠ αααα地中海贫血病因与发病机制：αααα地中海贫血是由于α珠蛋白基因或功能缺陷导致α珠蛋 白障碍所致的一组血红蛋白病。Α珠蛋白基因定位于 16号染色体短臂最末端（简记：16P13.3）， 有 4 个α珠蛋白基因。 ⒈基因缺失：α地中海贫血可发生不同程度（1～4）α珠蛋白基因缺失，导致不同程度的 肽链不平衡的临床表现，称这缺失型α地中海贫血。如果一条 16 号染色体缺失两个连锁的α基 因（- -/αα）称为α地中海贫血 1（简称α地贫 1），如果缺失其中 1个（- α/αα）则称为α地贫 2。 α地贫 2有两种基因型：①左缺失（leftward deletion），缺失一个包括α2基因在内的 4.2kb 的DNA 片段。②右缺失（righward deletion）缺失范围包括α1和部分α2基因在内的 3.7kbDNA 片段。这两种缺失发生机制是类基因发生不等交换所致。 ⒉点突变：产生地中海贫血效应的点突变，已发现 17 种。这类α地贫又称为非缺失型α地 贫（nondeletion α-thalassemia），较常见的有 3种：①α-Constant Spring（αCS）为α基因终止密 码突变，使α珠蛋白肽链延长为 172 个氨基酸。这种突基因转录的 mRNA 不稳定，导致α肽链 合成减少。②α Quong Sze为α2基因第 125 密码子 CTG（亮氨酸）变为 CCG（脯氨酸），是一 种产生α地贫的高度不稳定的α珠蛋白，阻碍α1β1二聚体形成，进而影响四聚体形成。③多聚腺 苷酸（Poly A）信号突变，α1 基因 3＇瑞的添加信号由 AAT AAA 突变为 AAT AAG，使成熟 的mRNA 合成减少，从而α肽链合成减少。我国广东、广西及四川等地的α地中海贫血中，非 地中海贫血的病理生理 一种或多种珠蛋白基因缺陷 一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如 其他类型珠蛋白肽链相对过多 珠蛋白肽链合成间的平衡失常 正常 Hb 的生物合 成降低 贫血 过垂的珠蛋白肽链沉积于 RBC RBC 被破坏 无效造血 骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加 输血 继发性铁负荷增多症 6 缺失型号约点 35～65%，余均为缺失型。 由于α基因缺失，使α肽链合成减少，以致含有α肽链的 HbA、HbA2、HbF 合成减少。但 少数患儿并无α基因缺失，而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了 RNA 加工、 mRNA 翻译或导致合成的α珠蛋白肽链不稳定，最终引起α肽链缺乏。在α肽链缺乏的情况下， 多余的β、γ肽链聚合而成β4（HbH）和γ4（Hb Bart’s）。其中HbH 为最常见，HbH 是一种不隐 定 Hb，易在红细胞内自行变性而沉淀形成包涵体与 Heinz 小体，导致红细胞寿命缩短而发生 溶血。 ㈡ αααα地中海贫血的类型： 遗传规律及常见的临床类型：从基因水平分为缺失型与非缺失型。我国α地中海贫血 95% 以上为缺失型，又有左右缺失之分，以右缺失为主。从基因缺失的单倍型又分为α地贫 1 与α 地贫 2。一般根据临床表现严重程度分为 4种类型。 ⒈HbHbHbHb BartBartBartBart’’’’ssss胎儿水肿综合征（HbHbHbHb BartBartBartBart’’’’ssss hydropshydropshydropshydrops fetalisfetalisfetalisfetalis syndromesyndromesyndromesyndrome）： ⑴HbHbHbHb BartBartBartBart’’’’ssss胎儿水肿综合征的发病与遗传：Hb Bart’s胎儿水肿综合征为α地贫 1 纯合子， 其基因型为（- -/- -）。由于 4 个α珠蛋白基因全缺失，完全不能合成α珠蛋白肽链，不能形成胎 儿血红蛋白-HbF（α2γ2），相对过多的γ肽链形成四聚体γ4，γ4称为 Hb Bart’s。Hb Bart’s氧亲和 力高，释放给组织的氧很少，胎儿由于严重缺氧，全身水肿，胎儿常于 28～34周流产、早产 或死产，也可于生后不久死亡，亦称致死性血红蛋白病。我们曾报道 Hb Bart’s胎儿水肿综合 征 18例。胎儿的血红蛋白 90%以上为 Hb Bart’s，其余为Hb Portland。患儿父母均为α地贫 1 杂合子，其基因型为αα/--。同为α地贫 1杂合子的夫妇，再生 Hb Bart’s胎儿水肿综合征的概率： 如用 A代表显性基因，a 代表隐性基因，男杂合子 Aa与女杂合子 Aa婚配后，根据遗传规律 每次妊娠后代中约有 1/4AA 纯合子为重症型，即为 Hb Bart’s胎儿水肿综合征，1/2 Aa 为杂合 子，1/4将为 aa 正常人。 ⑵临床表现：胎儿多于 28～34周时在宫内死亡或流产，或早产且娩出后半小时内死亡。 胎儿重度贫血，全身水肿，皮肤苍白、剥脱，轻度黄疸，肢短，腹大，体腔积液（胸水、腹水 等），肝脾肿大，肝肿大尤为显著，胎盘巨大且质脆（图 5）。尸检见胎儿发育差，肝脾肿大， 心脏扩大，心肌水肿，胸腔及心包积液，腹水。可有器官畸形。孕妇可有下肢及腹壁水肿，妊 娠高血压综合征，分娩Hb Bart’s胎儿水肿综合征史。 ⑶实验室检查：①红细胞数和血红蛋白均减少，网织红细胞质增多。②外周血涂片见红 细胞大小不等，中央浅染，形态不一（异形、靶形），可见有核红细胞H 包涵体和Heinz 小体 生成试验阳性。红细胞渗透脆性降低。③血红蛋白分析：胎儿脐血中主要成分是 Hb Bart’s， 含量为 90%以上，Hb Portland 10%左右或少量 HbH；无HbA、HbA2、HbF（图 6）。④骨髓中 红系细胞增生显著增多，含铁血黄素沉着明显。⑤α基因分析为- -/- -基因型。用胎儿红细胞作 珠蛋白链体外生物合成速率测定，可见这种 Hb Bart’s水肿胎儿只含非α肽链（γ、β等）而完全 7 无α肽链合成。 图图图图 5555 HbHbHbHb BartBartBartBart’’’’ssss 胎儿水肿综合征收胎儿水肿综合征收胎儿水肿综合征收胎儿水肿综合征收 HbHHbHHbHHbH HbBartHbBartHbBartHbBart’’’’ssss HbAHbAHbAHbA2222或HbPortlanHbPortlanHbPortlanHbPortlan HHHHbbbb FFFF 正常 母 父 病婴 对照 图 6666 HbHbHbHb Bart'sBart'sBart'sBart's 胎儿水肿综合征醋酸纤维膜 pH8.6pH8.6pH8.6pH8.6 电泳图象：对照为对照为对照为对照为 HbHHbHHbHHbH 病病病病 （（（（HbH+Bart'sHbH+Bart'sHbH+Bart'sHbH+Bart's））））。病婴的。病婴的。病婴的。病婴的 HbHbHbHb PortlandPortlandPortlandPortland表现与表现与表现与表现与 HbAHbAHbAHbA的电泳速度相同，的电泳速度相同，的电泳速度相同，的电泳速度相同，HbHbHbHb Bart'sBart'sBart'sBart's 前见微量前见微量前见微量前见微量 HbA2HbA2HbA2HbA2 ⑷诊断与鉴别诊断：根据临床表现和 Hb 分析即可诊断。进一步可做α、β肽链合成比率， 基因分析。 ⒉血红蛋白 HHHH病（HbHbHbHb HHHH diseasediseasediseasedisease）： ⑴血红蛋白HHHH 病的发病与遗传：血红蛋白 H 病为α地贫 1 与地贫 2 双重杂合子，基因型 （- α/- -），或为α地贫 1与非缺失型α地贫双重杂合子，基因型为（ααT/- -）。αT表示α基因并没 有缺失，而是由于基因发生子突变，导致异常无功能的α肽链合成，故称为非缺失型，如 Hb Constant Spring，所以（ααT/- -）仍相当于缺失 3个α基因，即为非缺失型 HbH 病。缺失 3 个α 基因，仅可合成少量α肽链，β肽链相对过多，形成四聚体（β4）。β4四聚体极不稳定，容易解 聚成单体，氧化变性形成 H包涵体，附着在细胞膜上，使红细胞变形性降低，容遭破坏产生 溶血，表现为中等度或较严重贫血，轻度脾大。出生时脐血 Hb 电泳是 Hb Bart’s＞HbH，6 个 月以后 Hb Bart’s消失，HbH增多。患者双亲基因多为（αα/- -）和（α-/- -）或为（αα/- -）和 （αα/ααT）。再生 HbH 的概率是：1/4 基因型为双重杂合子（-α/- -）、（α-/--）或（ααT/- -）；余 1/2为轻型或静止型，基因型包括（αα/- -）、（αα/-α）和（αα/ααT）；1/4为正常。 血红蛋白 Constant Spring（HbCS）是由于α肽链基因终止密码 CD142（TAA）突变为 CAA， 导致—COOH 端延长（31 个氨基酸），产生延长的含 172个氨基酸的α珠蛋白肽链αCS，与肽链 结合形成 HbCS（基因型 CS2/2）；CSHb与 HbH 复合称为 CS 型 HbH病（- -/ααCS）。我们曾报 8 告小儿 CS 型 Hb H 病 31 例。 ⑵临床表现：HbH 病患儿在出生时几乎无明显症状，在新生儿期血液中 Hb Bart’s（γ4） 的相对含量可高达 25%，有少量 HbH。随着年龄的增长，Hb Bart’s逐渐被 HbH 代替，至 1 周 岁左右便出现 HbH 症状。这时患儿有轻度或中度贫血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。 少数患者病情较重，并有骨骼的变化，出现类似重型β地中海贫血的特殊贫血面容，疲乏无力， 肝脾肿大，黄疸等。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物及妊娠均可使贫血加重。常 反复出现黄疸，甚至急性溶血危象。 ⑶实验室检查：贫血程度轻重不一，Hb 大多在 70～100g/L，但贫血严重时可降至 30g/L。 MCV、MCH 及MCHC 均降低。血片中偶见有核红细胞，成熟红细胞大小不等、浅染、异形 明显，靶形红细胞多见。网织红细胞增多，约为 5%，溶血严重时更高。白细胞和血小板正常。 红细胞渗透脆性减低，寿命明显缩短。红细胞与煌焦油蓝温育后可见到许多红细胞内含有染成 灰蓝色、圆形的HbH 沉淀包涵物，即 HbH 包涵体阳性（图 7 ）。Heinz 生成试验阳性（图 8）。 骨髓中红系细胞增生明显增多。骨髓细胞与煌焦油蓝温育后，在有核红细胞内也可见到 HbH 包涵体。血红蛋白分析：血红蛋白电泳可见HbH 区带，其含量为 5～30%，还可有少量Hb Bart’s。 HbA 相应减少，HbA2亦减少（1～2%）， HbF大多正常。在有严重缺铁时，血红蛋白的合成 受到抑制。部分病例同时有少量 Hb Constant Spring（HbCS）。珠蛋白肽链体外合成速率测定 是确诊 HbH的有效（α/β比为 0.3～0.6）。应用DNA 限制性内切酶酶谱分析技术可在分子 水平上对本病进行诊断。 图 7777 αααα地贫HbHHbHHbHHbH 病 HHHHbbbbHHHH（ββββ4444）包涵体 图 8888 αααα地贫 HHHHbHbHbHbH 病红细胞 HeinzHeinzHeinzHeinz小体 ⑷诊断与鉴别诊断：根据临床表现和 Hb 电泳分离出 HbH 带可确诊，并可作家系调查。 本病须与地中海贫血‘红细胞 G6PD 缺乏症、病毒性肝炎和缺铁性贫血鉴别。一般根据以上 各疾病的临床特点和实验室检查不难作出鉴别。少量 HbH 偶尔也可出现于白血病，尤其是红 白血病。白血病与HbH 病鉴别无困难，但是否为两种病同时存在于同一病人需加辨别。 ⒊轻型（型）αααα地中海贫血： ⑴轻型（标准型）αααα地中海贫血的发病与遗传：为α地贫 1 杂合子（αα/- -）或α地贫 2 杂合 子（α -/α -），我国人主要是α地贫 1 杂合子缺少两个α基因，表现为轻度贫血，轻型地贫 1患 者之间婚配生育子女可有 1/4 机会生 Hb Bart’s胎儿水肿综合征。患儿合成珠蛋白肽链减少， 可产生一定过剩的β珠蛋白肽链，并由此形成相应的四聚体（β4），HbA2、和 HbF 含量正常或 稍低。新生儿时期Hb bart’s含量为 3.1～14%，于生后 6个时完全消失。α、β珠蛋白肽链合成 比是 0.7～0.95。 ⑵临床表现：临床上可无贫血及无任何症状，或只有轻微贫血表现，感染或妊娠时贫血 加重。肝脾无肿大或轻度肿大。 ⑶实验室检查：有以下特点：①红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等。 ②红细胞脆性降低。③Heinz 小体生成试验阳性。④HbF 含量正常或稍低。⑤红细胞寿命稍缩 短。⑥新生儿脐血有Hb Bart’s（3.1～14%），偶见HbH，儿童患者则无。 基因分析有- -/αα、- α3.7（或 4.2）/- α3.73.73.73.7（或 4.24.24.24.2）、- α3.73.73.73.7（或 4.24.24.24.2）/ααT基因型。 此型多见于 Hb Bart’s胎儿水肿综合征患者的双亲和 HbH 病的双亲中的一人。本病需与缺 9 铁性贫血鉴别。 ⒋静止型α地贫：为α地贫 2杂合子，仅缺失 1 个α基因。无症状，出生时脐带血Hb Bart’s 在 2%以下。静止型（- α/αα）与轻型（αα/- -）婚配，可有 1/4 机会生育HbH（- α/- -）病患儿。 α地中海贫血的临床特征表 2。 表 2 α地中海贫血的临床特征 临床特点 静止型（α地贫 2） 轻型或标准型 （α地贫 1） 中间型（HbH 病 /CS 型HbH 病） 重型（Hb Bart’s 胎 儿水肿综合征） 发病年龄 ＜3 个月 儿童，成人 儿童，成人 胎儿 贫血程度 无 无或轻度 中度～重度 重度 黄疸 无 无 轻度～中度 无或轻度 肝脾肿大 无 无或轻度 轻度～中度 重度 血片 RBC： 形态异常 正常 轻度 中度～重度 重度 血红蛋白电泳 正常 正常 HbH带 或伴Hb Bart’s HbConstant Spring 大量Hb Bart’s伴 Hb Portland 少量 HbH HbF 正常 正常 正常或轻度减少 无 HbH 包涵体 无 无或可有 强阳性 阳性 α/β 1∶1 0.7～0.95 0.3～0.6 基因诊断 缺失 1个或突变 αα/α -，ααT/αα 缺失 2 个或突变 αα/- -或αα/αT- 缺失 3 个或突变 α -/- -，ααT/- - 缺失 4个 - -/- - 图 9999 血红蛋白电泳图 二、ββββ地中海贫血： ㈠ββββ地中海贫血病因与发病机制：β地中海贫血是由于 11号染色体短臂（11p15.5）上β珠 蛋白结构基因多种的缺陷导致β珠蛋白肽链合成障碍所致。可以分为两种主要类型，即β0地贫 和β+地贫。前者为β肽链完全缺乏，后者为β肽链合成量减少所致。全世界已发现有 170 多种， 中国人中已发现 21种，广东已鉴定出 12 种β基因突变类型（见表 ）。因此，β地中海贫血其 分子病理有高度异质性。 ⒈ββββ肽链基因缺失：β肽链基因序列 5’端或 3’端均可大片段缺失，造成β0地中海贫血。 这些片段缺失可激活δ肽链和γ肽链基因转录翻译，导致 HbF 和 HbA2 增加。 ⒉ββββ肽链基因突变：绝大多数β地贫是由于β珠蛋白基因发生突变所致，突变可累及β珠蛋 白基因转录翻译合成β珠蛋白肽链减甚至缺如。 ⑴影响转录的突变：①启动子区突变：该类突变世界上至少已发现 15种启动子基因突变 造成β+地中海贫血，其中中国人占 4种，突变位点分别在－32（C→A）、－30（T→C）、－29 （A→G）和－28（A→G）。这类突变影响转录的效率，对珠蛋白合成的影响一般较温和，因 10 而表现为+地中海贫血。②5’非翻译区内突变：＋40－＋43（－AAAC），发现于一四川籍地 中海贫血患者，该突变对所指导的mRNA 合成无影响。 ⑵影响 RNARNARNARNA加工的突变：内含子中核苷酸替代，激活隐匿剪接信号导致剪接异常产生无 功能的 mRNA，引起β0地中海贫血，此外，在剪接结合区，有些序列对有效的剪接十分重要， 这些序列称其同序列，这些序列的突变可在内含子中产生新的剪信号，产生异常的 mRNA， 使正常的 mRNA 减少，产生β+地中海贫血。在我国这种突变有ⅣS-1nt5（GC），ⅣS-2nt5（GC） 及ⅣS-13’末端（TC）突变 3种。 ⑶影响 RNARNARNARNA翻译的突变：①无义突变：CD17（A→T）43（G→T）即属此类。该类突变 使肽合成提前终止，产生高度不稳定的异常β肽链，产生β0地中海贫血。②由一个或数个（非 3 个或 3 个倍数）核苷酸的缺失或插入，改变了密码的组合，使β基因碱基排序发生框架移位 或终止密码提前出现，产生异常的β珠蛋白肽链，产生β0地中海贫血。③起始密码子突变：迄 今世界上已发现 4个这类β地中海贫血突变，在我国发现的为 ATG→AGG，由于该突变影响β 珠蛋白肽链合成的起始阶段，肽链不能合成而产生β0地中海贫血。 上述基因改变使β肽链合成减少或完全不能合成，以致含有β肽链的 HbA合成减少，相对 较多的α肽链与γ或δ肽链结合，使HbF(α2γ2)与 HbA2(α2δ2)合成增多。由于β肽链的不足或缺失， 未能与β肽链配对的α肽链是不稳定的，多于的α肽链由于其性能不隐定，在成熟红细胞和幼红 细胞内发生沉淀而形成α包涵体，有α包涵体的幼红细胞大部分过早地在骨髓内破坏（称为无 效性红细胞生成与原位性溶血）；含有α包涵体的成熟红细胞，其胞膜变僵硬，通过脾脏时， 易被破坏，造成红细胞寿命缩短，因而发生贫血。骨髓红细胞系统呈代偿性增生，结果形成红 髓增多和骨皮质变薄等病理变化。由于珠蛋白的合成减少，铁质不能被利用，血红蛋白形成障 碍，造成小细胞低色性贫血。因铁质的利用障碍，使骨髓储存铁和铁粒幼红细胞增多，加之由 于大量红细胞破坏，使体内铁质增加，最终可导致含铁血黄沉着症。 ㈡ββββ地中海贫血的类型 β基因有 2个，分别位于两条第 11号染色体上，β基因突变类型繁多，已发现有 170 多种 （见地贫基因分析部分）。根据β肽链合成受抑制的情况，一般分为β0和β+地贫基因，其不同组 合，形成各种类型的β地贫（如β0/β0、β0/β＋/、β＋/β＋、β0/βA、β＋/βA等）。 根据β地中海贫血的临床表现，大致可区分以下 4种主要临床类型。 ⒈重型ββββ地中海贫血：此型又称 Cooley 贫血。 ⑴重型ββββ地中海贫血发病与遗传：患者是地中海贫血（β+地贫/β+地贫）、β0地中海贫血（β0 地贫/β0地贫）或δβ0地中海贫血（δβ0地贫/δβ0地贫）的纯合子，或是β+地贫和β0地贫（β+ 地贫/β0地贫）的双重杂合子。这类病人β肽链几乎不能合成，或合成很少以致无 HbA 或 HbA 量很低， HbA2比率升高。由于β肽链合成受抑制，体内的α肽链相对过多，结果游离的α肽链 在红细胞膜上沉淀，改变细胞膜的通透性，引起溶血反应。 重型β地中海贫血患儿父母的基因型为（β+地贫/βA）与（β+地贫/βA）、（β0地贫/βA）与（β0 地贫/βA）、（β+地贫/βA）与（β0地贫/βA）或（δβ0地贫/βA）与（δβ0地贫/βA）结合，其子代 均有 1/4 机会再生重型地中海贫血，1/2为轻型地中海贫血，1/4 为正常（图 10）。 50%50%50%50%机会遗传而成为地中海贫血机会遗传而成为地中海贫血机会遗传而成为地中海贫血机会遗传而成为地中海贫血 父母均为β地贫基因携带者。姐 15岁，妹 11岁，均为重型β地中贫血患者 图10 ββββ重型地中海贫血及遗传 11 图 11111111 重型ββββ地中海贫血 ⑵重型ββββ地中海贫血病理生理：纯合子β地中海贫血的许多病理生理和临床表现均与珠蛋 白肽链的合成不平衡有关。由于β珠蛋白肽链的缺乏，HbA 可以显著缺乏或不存在，但γ珠蛋 白肽链继续大量合成，故 HbF（α2γ2）成为红细胞中主要的血红蛋白成分。由于α珠蛋白肽链 相对增多，未与γ、δ和β珠蛋白肽链结合的游离α珠蛋肽链可以单独存在，也可以聚合成α2、 α3或α4等。这种游离的α珠蛋白肽链很不稳定，在幼红细胞或红细胞易发生沉淀，形成包 涵物，使细胞受到机械性损伤。大部分幼红细胞未达成熟阶段，即在骨髓内破坏，造成无效红 细胞生成。已经成熟的红细胞由于游离α肽链的沉淀附着于胞膜内面，使红细胞变得僵硬，影 响其变应性。还影响到红细胞功能，使钾离子的通透性增高，ATP的再生能力减低。红细胞 的寿命明显缩短，半寿期（51Cr）最短者只有 9 天。红细胞的破坏大部分是在脾脏内或其他单 核-巨噬细胞系统和微循环中。溶血过多可引起轻度溶血性黄疸。贫血的发生与红细胞无效性 生成及溶血过多有关。血红蛋白的合成减少，故贫血是低色素性的。 除了严重的贫血，纯合子β地中海贫血还常引起一系列的继发性代谢障碍表现。严重的贫 血，加上 HbF 的氧亲和力较高，造成组织缺氧。长期的组织缺氧剌激红细胞生成素的分泌大 量增加，剌激骨髓造血功能。结果，红骨髓大量扩张。据估计，骨髓中幼红细胞的总量可超过 正常 20～40 倍，造成骨板障增厚、骨皮质变薄等典型的骨骼畸形。大量红细胞系组织的转换 引起代谢亢进，使患者消瘦、发育障碍、叶酸缺乏和高尿酸血症等。血液进入体积显著扩张的 骨髓可使全身血量比正常人多 1.7～2倍。 长期的大量溶血引起巨脾，可发生脾功能亢进，加重贫血和引起其他血细胞的减少。溶血 过多使大量血红蛋白降解后产生的胆红素也增多，可引起胆结石的形成，有时继发胆道感染。 因严重贫血而长期多次输血常引起体内铁的贮积增多，贫血促使肠道增加铁的吸收，患者从食 物中吸收的铁可达 80%（正常约 10%），血红蛋白合成减少又使大量铁未被利用而贮积起来， 所有这些因素都使体内铁的贮积量过多，沉积于肝、脾、骨髓和许多内脏和皮肤组织中。到晚 期可发生继发性血色病（含铁血黄素沉着）（图 12），造成心肌损害、肝功能损害、糖尿病和 其他内分泌障碍等，成为死亡的原因。 由于珠蛋白肽链的产生不足，血红素没有足够与之结合的珠蛋白肽链。幼红细胞内过多的 游离血红素通过“反馈作用”对δ-氨基-γ酮戊酸（ALA）合成酶起抑制作用以减少血红素的 合成。有一部分血红素能与α珠蛋白肽链单独结合，但在幼红细胞内即降解，结果在尿中出现 二吡咯化合物。纯合子β地中海贫血的病理生理改变见图 13、14。 12 图 12 重型地贫 MRI：肝含铁血黄素沉着 T2 图 12 肝 MRI：正常肝实质 图 13131313 纯合子ββββ地中海贫血病理生理改变 13 基因 γDNA αDNA ββββ0000或ββββ++++DNADNADNADNA 珠蛋白肽链 γγγγ肽链增多 αααα肽链过多 ββββ肽链减少或缺失 HHHHbFbFbFbF（αααα2222γγγγ2222）增多 HbAHbAHbAHbA（αααα2222ββββ2222）减少 HbF对氧亲和力增高 RBC 中被捕 过多α肽链沉淀 红细胞生成素增加 RBC 膜损坏 骨髓内沉淀 幼红细胞增生旺盛 溶血 红细胞无效性生成 （髓外造血） 贫血 输血 （原位溶血） 铁负荷过重（血色病） 骨骼畸形 脾肿大 代谢亢进 心力衰竭 脾 亢 高尿酸血症 肝功能损害 叶酸缺乏 内分泌损害（糖尿病） 图 14141414 纯合子ββββ地中海贫血的病理生理改变示意图 ⑶临床表现：患儿出生时无贫血，与正常婴儿无异，。自出生几个月起至一年内贫血开始 明显，面色苍白逐渐加重。贫血出现较迟者以后病情往往较轻，可有轻度黄疸。3～4 岁起症 状、体征加重。腹部逐渐膨隆。显著脾脏肿大，肝脏肿大较轻，食欲不佳，发育迟缓，身材比 同龄儿童矮小，精神萎靡，肌肉消瘦，体弱无力，但智力不低。易感染。额部、顶部、枕部隆 起而骨缝凹陷如沟，面颊隆突，鼻梁塌陷，上颌牙齿前突，眼皮浮肿，出现一种典型的特殊面 容（图 15）。骨骼 X线检查示颅骨皮质变薄，板障增宽，骨小梁条纹清晰，给人以“怒发冲冠” 的印象，颅骨气窦的气化常较差（图 16）。短骨如指骨和掌骨很早出现X 线改变，典型的发现 为“嵌花样”的骨质疏松和脱钙。长骨的皮质也变薄，髓腔增宽，偶尔可发生病理性骨折。在 脊柱旁可出现髓外造血组织肿块样阴影，很少自觉症状，可被误诊为恶性肿瘤而作外科手术。 巨脾致脾功能亢进可加重贫血，引起粒细胞减少和血小板减少，而致反复感染和出血，胆红素 结石也较多见。大量的幼红细胞被破坏可引起高尿酸血症，发生痛风性关节炎。下肢可出现慢 性溃疡。如无适当输血，多数病人可于幼年死亡。患者如能生存至十几岁往往有性成熟障碍， 第二性征不明显。如果从婴儿期开始即采用现代的“高量输血加去铁疗法”，维持于基本上无 贫血的症状，则上述大多数症状、体征都不出现。患者发育和活动亦均正常 图 15151515 重型ββββ地贫面容 图 16161616 重型ββββ地中海贫血颅骨 XXXX片 示骨板间典型短发样骨剌 ⑷实验室检查：血红蛋白大多在 50g/L以下，最低可达 20～30g/L或更低。MCV、MCH 14 及MCHC 均明显降低血片中红细胞低色素非常显著，中心苍白区明显扩大，很多红细胞看起 来成一粉红色环。靶形细胞占所有红细胞的 10～15%。红细胞大小不匀、异形、嗜碱性点彩。 泪滴形细胞在脾未切除时易看到。有核红细胞（图 17），病情重者更多见，脾切除后则大量出 现，并有 Howell-Jolly 小体。网织红细胞 2～15%，大多在 10%以上。血小板计数正常或轻度 减少。红细胞渗透脆性显著降低，血清间接胆红素常轻度增高。血清铁蛋白、血清铁和转铁蛋 白饱和度均增高，血清铁合力减低。铁代谢动态研究示血清铁清除率加速而铁利用率降低， 红细胞的半寿期（51Cr）缩短。血清尿酸浓度常增高。 图 17 重型β地中海贫血血象：红细胞浅染 靶形红细胞 泪滴异形细胞和有核红细胞 骨髓象可见红系细胞增生显著增多，早幼和中幼红细胞比例增多；胞浆较少，体积较小。 骨髓细胞铁染色示含铁血黄素颗粒显著增多（图 18）。 血红蛋白分析：HbF大多显著增高，一般在 60%以上，最高可达 98%，但不同病例可以 相差很大，HbA 相应减少，严重者可无HbA，HbA2 可正、减少或轻度增高（图 19）。 以放射性氨基酸（亮氨酸）作珠蛋白肽链体外合成试验显示，α珠蛋白肽链的合成显著多 于β珠蛋白肽链加γ珠蛋白肽链的总和，β肽链可以完全缺如（纯合子β0地中海贫血）。β和α肽链 合成比率为 0～0.3。 图 18 地中海贫血髓象：早幼红细胞、中幼红细胞增多，可见一个胞体很小的晚幼红 细胞（ ），红细胞明显大小不均，形态不整，可见嗜碱性红细胞（ ） 15 ⒈重β型地中海贫血 ⒍轻型β地中海贫血 ⒒异常HbG 杂合子 ⒉胎儿水肿综合征 ⒎异常 HbK 杂合子 ⒓轻型β地中海贫血复合 E ⒊α地中活贫血 1（脐血） ⒏异常 HbJ杂合子 ⒔正常成人 ⒋HbCS 型HbH 病 ⒐轻型β地中海贫血 ⒕正常成人 ⒌重型β地中海贫血复合 E ⒑异常 HbD 杂合子 ⒖HbH 病 图 19191919 血红蛋白电泳扫描图 ⑸诊断和鉴别诊断：对在β地中海贫血发病率高的地区患有严重溶血性贫血的婴儿和儿 童，均须考虑纯合子β地中海贫血的可能。典型的病史、体征，骨骼的X 线发现，血液形态学 和渗透脆性试验结果，家族史等对诊断都很有价值，但最重要的诊断依据是血红蛋白成分的改 变。用患儿及其父母的血做基因分析是诊断本病和确定基因型的准确方法。用放射性氨基酸测 定网织红细胞中α和β珠蛋白肽链的合成比例，可确定地中海贫血患者是β0型还是β+型。δ和β 珠蛋白肽链合成均受抑制的δβ地中海贫血纯合子状态、HbE 和β地中海贫血的混合杂合子状 态与纯合子β地中海贫血的临床表现者很相似，但症状稍轻，应注意鉴别。重型β地中海贫血 诊断时应排除继发性HbF 增高，尤其是幼年型慢粒HbF 可增高至 50%左右。 遗传性胎儿血红蛋白持存症（HPFH）的HbF 比例也很高，但患者无贫血，鉴别较容易。 ⒉轻型ββββ地中海贫血：患者是β+地中海贫血（β+地贫/βA）、β0地中海贫血（β0地贫/βA）或 δβ0地中海贫血（β0地贫/δγA）的杂合子。这类病人由于还能合成相当量的β肽链，所以临床 症状较轻，只有轻度贫血，甚至可代偿而无症状。本病特点是 HbA2 增高（达 48%）或/和 HbF 升高。须与缺铁性贫血鉴别。无需特殊治疗。 ⒊中间型ββββ地中海贫血：这类患者通常是某些β地中海变异型号杂合子，如β+地贫（高 F） /β+地贫（高 F）或两种不同变异型地中海贫血的双重杂合子，如β+地贫/δβ+地贫。其症状介于 重型和轻型之间，故称为中间型地中海贫血。患者可活至成年。主要临床特点：①常于幼童期 发病。②中度贫血。③肝脾肿大。④骨骼变化较轻。⑤红细胞形态与重型者相似。⑥HbF含 量为 40～80%。⑦HbA2正常或轻度增高。根据其临床表现和实验室检查可作出诊断。 ⒋HbEHbEHbEHbE 复合ββββ地中海贫血：为β地贫常伴有β基因异常突变，HbE是β基因第 26位密码子碱 基置换后由 GAA（谷氨酸），突变后为AAA（赖氨酸）。β26 谷→赖与α肽链结合形成HbE（α2/βE2） 再与β地贫复合称为HbE-β地贫；其基因型（βE/β0或βE/β+）为双重杂合子。临床表现与重型或 中间型β地中海贫血相似，多于婴儿期或 5岁以前出现症状，大多有中重度贫血，肝脾肿大； 为小细胞低色素贫血；血片中靶形红细胞 5～25%。血红蛋电泳：HbE 占 45～60%,HbF35～50%， HbA 少量。本病的诊断主要依靠血红蛋白电泳。我们曾报告 25 例HbE复合β地中海贫血。 ⒌HbHbHbHbSSSS复合ββββ地中海贫血：β地贫常伴有β基因异常突变，其分子病理为β基因发生单一碱 基突变，正常β基因第 6 个密码子由GAG（谷氨酸），突变后为 GTG（缬氨酸），异常β基因（β6 谷→缬）与α肽链结合形成 HbS（α2/βS2），再与β地贫复合称为 HbS-β地贫。其基因型（βS/β0 或βS/β+）为双重杂合子。临床表现与重型或中间型β地中海贫血相似，有中重度贫血、肝脾肿 大。因HbS 可使红细胞发生镰变，易阻塞微循环引起局部缺血缺氧而产生疼痛，如 HbS复合 16 β地中海贫血患者常有腹痛发作。血红蛋白分析；血镰变试验阳性，HbS＞30～50%,HbF＞30～ 50%。我们曾发现一个HbS 复合β0地中海贫血的家系。 ⒍遗传性胎儿血红蛋白持存症：遗传性胎儿血红蛋白持存症（hereditary persistence fetal hemoglobin，HPFH）是由于δ和β基因缺失致β、δ肽链合成障碍，引起终生 HbF持续性增加 的一组常染色体显性遗传的病。临床仅有轻度红细胞增多症（HbF氧亲和力高）。本症HbF 均 匀分布于所有红细胞中。除HbF 持续较高水平外，并无其他明显症状。 ββββ地中海贫血的基因型和临床类型见表 3333 表 3 β地中海贫血的基因型和临床类型 基因型 遗传型 分子遗传基础 临床类型 临床特点 Hb电泳 β0/β0 纯合子 无β肽链合成 重型 重度贫血 HbF99.6% β+/β+ 纯合子 有少量β肽链合成 重型或中间型 取决于β基因缺失程度 和α基因代偿和度 HbF、HbA2 β0/β+ 双重杂合子 等位基因均有病 变，β肽链合成10% 重型或中间型 一般重于β+/β+纯合子 HbF、HbA2 β0/β 杂合子 点突变，病变基因 不成β肽链 轻型 无症状，偶然发现 HbA2、HbF β+/β 杂合子 点突变，仍可做成 β肽链 轻型 无症状，偶然发现 HbA2、HbF β+/βE 双重杂合子 β肽链合成减少， βE肽链合成 重型 中重度贫血 HbE、HbF β+/βS 双重杂合子 β肽链合成减少， βS肽链合成 重型 中重度贫血 HbS、HbF 三、地中海贫血基因类型 ㈠ ββββ地贫基因：包括β珠蛋白基因缺失型和基因突变型，β地贫的基因突变型，全世界已 发现有 170 多种，中国人中已发现 21 种（表 4），广东已鉴定出 12种β基因突变（表 5）。因 此，β-地中海贫血其分子病理有高度异质性。主要重型β地中海贫血基因型（表 6）。 表 4444 中国人ββββ地中海贫血基因突变类型 突变类型 突变种类 基因表型 TATA nt-28（A→G） TATA盒突变（转录突变） ＋ TATA nt-29（A→G） TATA盒突变（转录突变） ＋ TATA nt-30（T→G） TATA盒突变（转录突变） ＋ TATA nt-32（C→A） TATA盒突变（转录突变） ＋ +40～+43（-AAAC） RNA 加工突变 ＋ IVS-1nt1（G→T） RNA 加工突变（剪接点突变） 0 IVS-1nt5（G→C） RNA 加工突变 ＋ IVS-1 3’末端（T→G） RNA 加工突变 ＋ IVS-2nt5（G→C） RNA 加工突变（剪接点突变） ＋ IVS-2nt654（C→T） RNA 加工突变（插入序列突变） 0 HbE CD26（G→A） 编码区替代 ＋ CD17（A→T） 翻译突变（无义突变） 0 βCD43（G→T） 无义突变 0 βCD14-15（+G？） 移码突变 0 CD41-42（-TCTT） 移码突变 0 βCD27-28（+G） 移码突变 0 βCD31（-C） 移码突变 0 CD8（-AA） 移码突变 0 βCD71-72（+T） 移码突变 0 βCD71-72（+A） 移码突变 0 ATG→AGG 起始密码突变 ＋ 17 表 5555 中国南方常见的β地贫突变基因频率 突变类型 基因表型 基因频率 突变种类 CD41-42（-TCTT） 0 41.6% 移码突变 IVS-2 nt654（C→T） + 21.8% 插入序列突变 CD17（A→T） 0 18.0% 翻译突变（无义突变） TATA nt-28（A→G） + 8.0% TATA盒突变（转录突变） CD71-72（+A） 0 3.9% 移码突变 TATA nt-29（A→G） + 1.2% TATA盒突变（转录突变） HbE26（G→A，βE） + RNA 加工突变 IVS-1 nt 1（G→T） 0 剪接点突变（RNA 加工突变） IVS-1 nt 5（G→C） + RNA 加工突变 CD43（G→T） 0 翻译突变（无义突变） CD14-15（+G） 0 移码突变 TATA-32（C→A） + TATA盒突变（转录突变） CD：密码子；nt：核苷酸；IVS：插入序列（内含子）；＋＝β+，0＝β0 表 6666 重型 ββββ----地中海贫血基因型 类别 基因突变组合类型 β肽链合成情况 血红蛋白电泳 β0纯合子 CD41-42/ CD41-42 无β肽链合成 HbF＞95%，无HbA CD17/CD17 IVS2nt654/ IVS2nt654 β0/β0双重杂合 子 CD41-42/CD17 无β肽链合成 HbF＞95%，无HbA CD41-42/ IVS2nt654 CD41-42/CD31 CD71-72/ IVS2nt654 CD17/ IVS2nt654 CD17/ CD41-42 CD17/CD43 CD27-28/CD41-42 CD27-28/ IVS2nt654 CD43/ IVS2nt654 TATAbox-29/CD41-42 β0/β+双重杂合 子 CD17/TATAbox-28 β肽链合成减少 HbF40～80% HbA减少 CD41-42/TATAbox-28 IVS2nt654/TATAbox-28 CD71-72/TATAbox-28 常见的ββββ地贫基因突变型为：CD（密码子）41-42（-CTTT）移码突变、IVS（插入序列） -2nt654（C→T）突变、TATA box nt-28（A→G）转录突变、CD17（A→T）无义突变、CD71-72 （+A）移码突变、CD26（G→A，βE）；β基因检测以指导β地贫的遗传咨询和产前基因诊断。 ㈡ αααα地贫基因：包括α珠蛋白基因缺失型和非缺失型α地贫基因突变，广东主要为缺失型， 非缺失型α地贫基因突变为α珠蛋白基因的终止密码突变（αCD142，TAA→CAA），其突变基 因为（αCS），产生延长了的含 172 个氨基酸的α珠蛋白肽链；这种肽链能形成异常的α肽链四聚 体，但是这种延长的异常α肽链形成 Hb Constant Spring（HbCS）。我国南方为α地中海贫血高 发区，广州 5.15%，广西 14.9%，香港 3%。目前研究表明，缺失型占α地贫的 50～65%，余为 非缺失型。我国非缺失型α地贫主要有（HbCS）和 Hb Quong Sze（HbQS）两种。而 Hb Duan[α75 （EF4）Asp-Ala]突变，Hb Westmead[α122（H15）His-Gln]和α地贫 2（-4.2kb）突变者也有报 告。澳门在中国人中发现了 Hb Hekinan[α27（B8）Glu-Asp]，此突变发生在α1基因。最近在香 港发现了 Hb H-coden 30Hb H-coden 31 和 Hb H-coden 59几种突变类型。中国人α地中海贫血 基因突变类型（表 7）。 18 表 7777 中国人αααα地中海贫血基因突变类型 突变类型 缺失片段（kb） 表型特征 - -SEA（东南亚缺失型） 20 －α3.7 3.7 －α4.2 4.2 －α2.7 2.7 α2TAA→CAA（α2142终止密码子突变） Hb Constant Spring α1CD27 Glu-Asp（不稳定α珠蛋白） Hb Hekinan α2CD75 Asp-Ala（不稳定α珠蛋白） Hb Duan α2CD122 His→Gln（不稳定α珠蛋白） Hb Westmead α2CD123 Leu→Pro（不稳定α珠蛋白） Hb Quong Sze Poly A 突变（多聚腺苷酸信号突变），α1 基因 3＇瑞的添加信号由 AATAAA 突变 为 AATAAG 使成熟的 mRNA 合成减少， 从而α肽链合成减少。构成 HbH病者症状更严重 ㈢地中海贫血的基因型与临床类型：由于珠蛋白基因突变的多样性可组合成多种基因型， 并形成相应的各种临床类型。由α或β珠蛋白基因突变或缺失，引起α或β珠蛋白肽链合成减少 或异常，分为α地中海贫血或β地中海贫血。广东常见有以下类型：㈠β地中海贫血的临床类型 与基因型：⑴轻型β地中海贫血（杂合子，β+或β0/βA）是两个β珠蛋白基因中的一个发生突变， 表现轻度贫血，HbF或 HbA2轻度增高（＞3%），基因分析可确定其基因突变点，广东地区已 检出上述 12 种β地贫基因突变；⑵重型β地中海贫血，临床以中、重度贫血、肝脾肿大及特殊 面容为特征，HbF 明显增高（＞50%），基因分析可确诊其基因型。广东已发现 12种β地贫基 因突变，可组合成不同基因型 20 多种，可分为ββββ0000地贫纯合子，常见基因型为 CD 41-42/CD 41-42、IVS-2 nt 654/IVS-2 nt 654；ββββ++++地贫纯合子，常见基因型为 CD17/CD17；ββββ0000地贫双重杂 合子，常见基因型为 CD41-42/IVS-2 nt 654；ββββ ++++////ββββ 0000 地贫双重杂合子，常见基因型为 CDI7/CD41-42；HHHHbbbbEEEE----ββββ地贫为双重杂合子，常见基因型为βECD26/CD 41-42。我院曾见 1 例 HbS-β0地贫双重杂合子（βS/β0），除重度贫血、肝脾肿大、HbF 增高外，有大量 HbS。 家系：重型β地贫双亲为轻型β地贫：HbA2或HbF＞3.5%。HbH 双亲为地贫基因携带者（静 止型α地贫或标准型α地贫）：HbA2减少，包涵体或Heinz 小体阳性，偶有 HbBart’s。 地中海贫血的治疗 一、治疗原则： α地贫和β地贫的轻型病例，不需要治疗。某些中重型病例（HbH 病、β+地贫纯合子或β地贫 双重杂合子）一般也不需要特殊治疗，当贫血严重或出现溶血危象时，应作对症治疗。贫的治 疗重点是对某些中重型病例与重型（β0纯合子地贫、β+/β0地贫双重杂合子、HbH 病）病例， 目的是维持一定量血红蛋白浓度，保持病儿较好地生存和生长，同时防治铁过度负荷，减少继 发性血色病的危害。近年来，重型地贫，特别是重型β地贫的治疗有了较大的进展，在原有定 期输血、脾脏切除和铁螯合剂三大疗法的基础上，国内外均已进行研究造血干细胞移植(HSCT) 或脐血干细胞移植（UCBT）及基因活化等疗法治疗重型β地贫。 二、一般治疗： ⒈地贫患儿平时应注意预防感染，饮食宜富有营养。 ⒉定期输血的年龄较大儿童，可饮茶，以减少铁的吸收。 ⒊由于地贫造血过度旺盛，适当补充叶酸可预防巨幼红细胞贫血；地贫的红细胞内吡哆醇 （维生素 B6）转化为吡哆醛减少，给予维生素 B2（20～30mg/日）后，剌激维生素 B6的代谢，