小儿朗格罕细胞组织细胞增生症

1小儿小儿小儿小儿郎格罕细胞组织细胞增生郎格罕细胞组织细胞增生郎格罕细胞组织细胞增生郎格罕细胞组织细胞增生症症症症广东省人民医院儿童血液肿瘤科广东省人民医院儿童血液肿瘤科广东省人民医院儿童血液肿瘤科广东省人民医院儿童血液肿瘤科沈亦逵沈亦逵沈亦逵沈亦逵【概述】郎格罕细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）曾称为组织细胞增生症X（HistiocytosisX，HX），是一组由郎格罕细胞（Langerhanscell，LC）为主的组织细胞在单核-巨噬细系统广泛增生浸润为基本病理特征的疾病。本病好发于骨、肺、肝、脾、骨髓、淋巴结和皮肤等部位。传统上本病分3型：勒雪氏病(Letterer-Siwedisease，LS)、韩-雪-柯病(Hand-Schüller-Christiandisease，HSC)、骨嗜酸细胞肉芽肿（Eosinophilicgranulomaofbone，EGB）。病因：尚未明确，多数学者认为本病为分化性组织细胞增生症，属介于免疫反应性非肿瘤性增生和恶性肿瘤性组织细胞增生疾患之间，也有认为是一种恶性克隆性疾病。目前多数研究表明，LCH的发生可能与免疫缺陷有关，CD4减低、CD4/CD8比值下降，临床分型（分级）＞Ⅲ级者，恶性程度较高，故本病介于良性与恶性肿瘤之间。近有研究者，用流式细胞仪（Flowcytometry.FCM）病变区细胞DNA含量，发现有恶性肿瘤标志的非正倍体，且S期细胞比例增加，推测是郎格罕细胞的恶性增殖所致。此外，本病可与恶性淋巴瘤同时存在，故认为部分LCH具有恶性性质。近年来有研究表明可能人类白细胞抗原与本病有一定的关系，国内有报告发现LCH患儿HLA-DR3和HLA-B40的抗原（基因）呈显著增高，提示它们可能为易感基因，与LCH的发病有一定关系。病变部位由于浸润的病理组织细胞（郎格罕细胞）过度增殖，并产生白细胞介素-1（IL-1）和前列腺素E2（PGE2），从而引起脏器和组织的损害。骨病变部位的郎格罕细胞，通过局部分泌产生过量的IL-1和PGE2，可活化与促进破骨细胞的功能而引起骨质吸收，产生溶骨性损害。病理组织学特点：病理组织活检是诊断LCH的重要依据，病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）有组织细胞增多；有条件时应作电镜检查，找到具有Birbeck颗粒的郎格罕细胞。或病变细胞的免疫组化CD1a抗原阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-100神经蛋白（Neuroprotein）阳性，结合临床可确诊。【诊断】一、临床特点根据其类型不同，其临床症状和体征表现多样。（一）发热：热型不规则，可为持续性高热或间断高热。一般用抗生素无效。（二）皮疹：皮肤可因郎格罕细胞浸润出现特异性皮疹，皮疹为多形性，皮疹多在胸背部和头皮、发际和耳后，起初为针尖到粟粒大小红色斑丘疹，以后类似于湿疹或脂溢性样渗性皮疹，多为出血性，然后结痂、脱屑，残留色素白斑。各期皮疹同时存在或成批出现。234BIRBECKGRANULES,EM–TennisracketshapedstructuresfoundinLangerhanscellsinhistiocytosisX(Langerhanscellhistiocytosis)5WhatisLangerhansCellHistiocytosis?（三）肝脾、淋巴结肿大：肝脾可中度至重度肿大，脾大较肝大显著。可见全身淋巴结轻度肿大，少数患婴可伴有胸腺肿大。发热、皮疹和肝脾肿大有伴随关系。发热、出疹时，肝脾增大；疹消、热退，肝脾缩小。（四）骨质损害：X摄片的病变特征是溶骨性骨质破坏，骨缺损系由于郎格罕细胞在骨质内增生浸润所致。骨缺损局部如颅骨的头皮呈包块状突起，可有轻压痛，当病变侵蚀骨外板时，肿块变软而有波动，常可触及颅骨缺损的边缘。1.颅骨缺损：最多见，颅骨呈地图样缺损，最早出现于顶、枕、眼眶、颞骨岩部、下颌骨等处。2.下颌骨破坏：发生率（7%），颌骨病变可分为牙槽突型和颌骨体形两种，前者首先侵犯牙槽突，后向根尖下发展，破坏下颌骨体或上颌窦底，重者使牙齿完全失去支持骨呈“漂浮样”改变，后者常开始于下颌骨体中央，渐波及牙槽突、下颌骨下缘或升支后缘。颌骨病变伴随口腔颌面临床改变有两面种表现：①牙龈或腭部的溃疡性病损，可伴有肿胀和周围粘膜增生。②颌面肿胀或包块，可伴有牙齿松动或疼痛，重者可造成牙齿脱落。3.颞骨与乳突破坏：中耳道有肉芽肿病变引起颞骨与乳突破坏，常有耳流脓，乳突肿胀或凹陷。4.眼球突出：由于眼眶骨受损引起，常为一侧，也可双侧突出。5.尿崩症：由于蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致，表现为多饮、多尿。6.其他长骨等破坏：组织细胞浸润累及骨盆、肩胛、脊椎、肱骨、股骨等引起溶骨性破坏，局部表现肿胀或发生病理性骨折。（五）肺部浸润：多见，年龄越小越容易受累，常有咳嗽、气促，重者有发绀。极易发生肺炎或肺泡破裂，可形成大小不等的肺泡囊肿或出现气胸、皮下气肿，严重者可发生呼吸衰竭而死亡。（六）耳：表现为外耳道溢脓、耳后肿胀和传导性耳聋。（七）骨髓：骨髓中可出现郎格罕细胞，侵犯骨髓者常有贫血、粒细胞减少和血小板减少。（八）中枢神经系统：最常受累的部位是丘脑-垂体后区，常见症状有尿崩症，还可有共济失调、构音障碍、眼球震颤等神经系统等症状。二、临床类型（一）勒-雪氏病：多见于婴幼儿，尤其是婴儿，国内报道最小发病年龄仅10天。多数病例病情发展迅速，组织细胞广泛增生，正常组织受到破坏，全身多器官受累。临床主要表现有发热，皮疹，6肝、脾、淋巴结肿大，肺部症状和其他器官受累表现，常有贫血、耳流脓等。（二）韩-雪-柯病：又称慢性黄色瘤。多见于3～5岁的小儿，病程缓慢。颅骨缺损、眼球突出和尿崩症三大症状对诊断本病有重要意义。1/3以上病例有黄色丘疹样皮疹，多发生于面部、躯干等处。除外常伴有发热、肝、脾、淋巴结肿大，牙龈、齿槽肿胀、发炎、坏死、萎缩，牙齿松动脱落，耳道流脓等。（三）骨嗜酸细胞肉芽肿：为良性型，是本症中预后最好的一型，多见于47岁儿童，其临床特征主要表现为单发或多发性骨骼损害，多累及锁骨、肋骨、脊椎、骨盆、四肢长骨。病灶局部界限清楚，可有疼痛及肿胀，但无红、热，压痛不明显。可形成自发性病理性骨折，亦可穿透皮肤形成瘘管。脊椎受侵犯，可引起神经症状，表现为肢体麻木、疼痛、无力、瘫痪等。如侵犯椎管内引起脊髓压迫征表现为截瘫。一般缺乏全身症状，亦无肝脾、淋巴结肿大。但有部分病例表现为肺部或其他脏器（如肠、胃、腮腺、胸腺、皮肤）的嗜酸细胞肉芽肿。三、实验室检查（一）血象：无特异性改变，多器官受累者常有中度以上贫血，可有白细胞减下降和血小板减少。（二）骨髓象：部分病例有骨髓增生低下，可见组织细胞增多，但罕见嗜血现象。有骨髓受累的患者常伴有贫血、白细胞减少，以及发热、皮疹等表现。但骨髓中组织细胞数量与骨髓功能异常并无正比关系。（三）尿比重测定：如尿比重常在1.001～1.005,或尿渗透压＜200mOsm/L,则提示可能有蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致。（四）免疫功能检测：⑴体液免疫：除IgM常增高外，大都正常。⑵细胞免疫：CD3多减低，CD4/CD8降低或增高，可有淋巴细胞转化功能降低，T淋巴细胞组胺H2受体缺乏。四、影像学检查（一）X线检查：1．胸部摄片：胸部X线见肺部有网点状阴影，或呈毛玻璃状，或在此基础上出现颗粒状阴影，严重者出现囊状阴影、肺气肿和气胸等。2．骨骼摄片：显示溶骨性骨质破坏，一般应多部位照片，依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢。（二）CT或MRI扫描：双侧颞骨CT或MRI扫描，以明确蝶骨各部分、蝶鞍骨质与垂体等受损害情况。（三）ECT全身骨骼系统扫描，可检出骨损害的部位与大小。五、病理组织学检查病理检查是确诊郎格罕细胞组织上细胞增生症的主要手段。故应尽可能做活组织检查，皮疹穿剌液印片和皮肤活检最常用，有淋巴结肿大者可做淋巴活检，骨质缺损做肿物刮除时做刮除物检查。（一）光镜：病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）见到特征性的分化较好的郎格罕组织细胞（单核的组织细胞、泡沫细胞）增多可以确诊，郎格罕细胞特征为细胞核为单个或多个，核折叠，有核仁。（二）免疫组化：病变细胞的免疫组化CD1a单抗染色阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-100神经蛋白（Neuroprotein）阳性，α-D-甘露糖苷酶阳性，可与花生凝集素结合。（三）电镜：有条件时应作电镜检查，病变细胞内找到有Birbeck颗粒的郎格罕细胞。六、临床分型分级目前国际上多采用Lavin和Osband分型（级）方法（表1）：按年龄、器官受累数和有无器官功7能损害，用计分法将LCH分为4型（级），打破原有各综合征的界限，并将疾病分型和预后分级合为一体，使诊断分型更为简化，有助于判断预后和指导治疗。表1LCH的临床分级项目评分发病年龄＜2岁1＞2岁0受累器官数≥4个1＜4个0受累器官功能损害*有1无0分型（级）：Ⅰ级：0分；Ⅱ级：1分；Ⅲ级：2分：Ⅳ级：3分*主要指肝、肺和骨髓造血功能功能损害的评定：（1）肝功能有以下一项损害者：①低蛋白血症，血浆蛋白＜55g/L；②白蛋白＜25g/L；③胆红素＞25.7µmol/L；④临床有腹水或水肿。（2）呼吸功能损害：在无感染的情况下，出现下列一项或多项症状，如呼吸急促、困难、紫绀、胸水、气胸等。（3）骨髓造血功能损害：出现下列一项以上现象，如：血红蛋白＜100g/L（缺铁性贫血除外），白细胞＜4×109/L或中性粒细胞绝对值＜1.5×109/L，血小板＜100×109/L。七、诊断LCH的诊断：此症传统的诊断方法是以临床、X线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于郎格罕细胞（LC）具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞学会在1987年建议将此症确诊的可信度分为三级，分级标准如下：Ⅰ级（拟似诊断）：具有典型的临床表现，常规病理检查发现郎格罕细胞（组织细胞）增殖浸润。Ⅱ级（提高诊断）：在拟诊基础上，加以下四种染色有两种或两种以上阳性：①ATP酶染色；②S-100神经蛋白；③α-D甘露糖苷酶染色；④花生凝集素。Ⅲ级（确定诊断）：光镜检查阳性，加电镜下发现病变细胞内有Birbeck颗粒及（或）病变细胞的CD1a染色阳性。提高诊断的可信度，首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，利于国际间诊断标准的统一，亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需。八、鉴别诊断本症应与某些骨骼、淋巴、肺部和皮肤器官的疾病，以及其他组织细胞增生症相鉴鉴别。（一）与其他疾病的鉴别：1．发热、肝脾肿大、贫血：应与败血症、伤寒、疟疾、白血病、恶性组织细胞病、恶性肿瘤相鉴别。白血病的骨髓和外周血中可见白血病细胞。恶性组织细胞病的骨髓或病理活检，可见分化不好的恶性组织细胞，皮疹多为出血点或瘤样结节，肝脾大且多伴黄疸。2．皮肤损害：本病的皮肤改变应与脂溢性皮炎、湿疹、脓皮病、血小板减少性紫癜或血管炎等相鉴别。皮肤念珠菌感染，可能与本病的鳞屑样皮损相混淆，但本症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点，皮疹压片可见分化较好的组织细胞。3．肺部病变：常误诊为肺炎、粟粒性肺结核、肺含铁血黄素沉着症，其无特征性皮疹，无骨骼损害可作鉴别。肺部病变明显的郎格罕细胞组织细胞增生症易与粟粒性肺结核混淆，鉴别要点在于：前者常有典型的出血性湿疹样皮疹和骨质缺损损害，受累组织活检及免疫组化见典型的组织上细胞，无结核接触史、结核菌素试验阴性、抗结核治疗无效可排除粟粒型肺结核。后者常有结核接触史，结核菌素试验阳性，肝脾大较少见。84．骨骼损害：上述骨骼的不规则破坏，软组织肿胀、硬化和骨膜反应同样见于骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤、神经母细胞瘤骨转移、颅骨的表皮样瘤以及纤维性发育不良等。恶性肿瘤骨转移骨质损害有时误诊为郎格罕细胞组织细胞增生症，重点在恶性肿瘤多有原发肿瘤的明显临床表现，肿瘤活检可确诊。颅骨的溶骨性损害、突眼以及眼睑瘀斑往往是神经母细胞瘤的表现。（二）与其他组织细胞增生症的鉴别：1.窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大（Sinushistiocytosiswithmassivelymphadenopathy，SHML）：SHML常表现为双侧颈淋巴结的无痛性肿大，除颈淋巴结受累外，余处淋巴结或结外病变（如皮肤、软组织、骨损害）可见于40%以上的患者，皮肤病变常为黄色或黄色瘤样，骨骼病变亦为溶骨性损害，X线表现很难与郎格罕细胞组织细胞增生症鉴别。SHML的组织学特点为组织细胞群的窦性增生，并与其他淋巴样细胞和浆细胞相混合，病变细胞缺乏典型的郎格罕细胞核凹陷特点，且CD1a抗原阴性。超微结构检查缺乏Birbeck颗粒，从而有别于郎格罕细胞。2.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Familiahemophagocyticlymphohistiocytosis，FHL）：是一组以发热、全血细胞减少和肝脾肿大为特点的临床综述征，诊断的根据偏重于骨髓、淋巴结、肝脾和脑膜病变。高三酸甘油酯血症、低纤维蛋白原和脑脊液中淋巴细胞增多为本病的典型改变。FHL为常染色体隐性遗传，诊断上有时与小儿继发性噬血细胞综合征极难区别，后者亦称病毒相关性噬血细胞综合征（Viralassociatedhemophagocyticsyndrome，VAHS）。近年，VAHS又扩大应用于其他感染因素所诱发的类似综合征，甚至包括小婴儿未接受任何免疫抑制剂治疗或未有显著感染的噬血细胞综合征病例。目前尚未缺乏实验室或组织病理的方法，将这些综合征区别开来。如缺乏家族史，鉴别家族性或继发性会相当困难。为此，组织细胞协会FHL研究组将FHL和VAHS统一命名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hamophagocyticlymphohietiocytosis，HLH）。3.郎格罕细胞组织细胞增生症（LCH）还应与恶性组织细胞病（恶组）、反应性组织细胞增多症（反应组）相鉴别，其鉴别要点见表2。表2LCH与反应组、恶组的鉴别反应组LCH恶组临床⑴可找到原发病或诱因⑵病情进展缓慢⑶少有肝功能衰竭⑷发热不高，对激素或抗生素治疗反应好⑸无出血，贫血不明显⑹去除病因后愈⑴不规则发热⑵单/多个骨缺损⑶湿疹样/出血性皮疹⑷突眼、尿崩症⑸肝脾肿大/肝功能损害⑹耳流脓⑴病情凶险，进展快⑵高热，对激素反应差，大剂量可退热，减量又发热⑶多系统受累，可有黄疸、肝功能衰竭⑷有贫血与出血⑸多三系减少，出血严重⑹短期内死亡骨髓象⑴大致正常，粒系增生，多有中毒颗粒⑵组织细胞分化好，形态正常，大小均匀，正常型组织细胞为主⑶核分裂少见⑴大致正常⑵可有组织细胞增多⑶可有骨髓增生减低、巨核细胞减少⑴正常造血细胞减少⑵分化差，形成奇异，大小不一，多为较幼稚的异常或恶性组织细胞，多见核分裂相免疫组化CD1a＋、S-100蛋白阳性CD45＋/CD68＋、MAC387＋淋巴结活检结构基本完整或部分破坏，分化好的组织细胞增生结构基本完整或部分破坏，有郎格罕细胞及Birbeck颗粒结构部分或全部被破坏，异常组织细胞弥漫浸润【治疗要点】尽管LCH尚未完全证实属于恶性肿瘤，但经验证明以抗肿瘤化疗药物治疗为主的治疗方法，已使9LCH的预后得到了明显改变。目前，除化疗外，还对局部病灶作手术刮除或放疗。由于LCH侵犯器官及病情轻重相差较大，治疗应以人而异，分型论治。一、化疗：化疗的目的是尽可能低剂量细胞毒药物控制疾病，使器官功能损害减少至最低程度，但化疗的强度要与疾病分级程度一致。对Ⅰ级、Ⅱ级者选用VP（VCR+Pred）化疗6～8周，然后选用6MP（巯基嘌呤）和MTX（甲氨蝶呤）或单药交替应用，疗程1～2年。对Ⅲ级、Ⅳ级者选用VCP（VP+环磷酰胺）或VEP（VP+足叶乙甙）方案治疗8～12周，病情好转后改用6MP和MTX与之交替，疗程2～3年。常用化疗方案如下：（一）VP方案：VCR1.5mg/m2.次，QW，静注；Pred60mg/m2.d，分次口服；两药联用4～6周为一疗程。（二）VCP方案：VCR和Pred同上；CTX（环磷酰胺）：75mg/m2.次，d1～7、d15～21，口服或200mg/m2.次，静滴，QW；三药联用4周为一疗程。（三）EVP-Ⅰ方案：E（Etoposide，VP16，足叶乙甙）：100～150mg/m2.d，静滴，d1～3，每3周连用3日；或用VM26（威猛，Teniposide，替尼泊甙）；VCR：1.5mg/m2.次，QW，d1、d8、d15，静注；Pred：60mg/m2.d，d1～21，分次口服；3周为一疗程。用2～6个疗程。对Ⅲ级、Ⅳ级LCH患儿用EVP-Ⅰ方案治疗2～6个疗程后，6个月后每3个月一个疗程，病情好转达完全缓解（CR）后改为6MP与MTX两药联合，以后交替轮回治疗至2～3年终止治疗。附1111：改良LCH-LCH-LCH-LCH-Ⅰ方案：Ⅰ～Ⅳ级LCH均采用改良LCH-Ⅰ方案，即先予大剂量甲基强的松龙冲击治疗，继以8个疗程的VM26完成整个治疗。具体用法：先予甲基强的松龙（M-Pred）30mg/kg.d，IVdrip，连用3天（d1～3），再予VM26100mg/m2.d，IVdrip，连用3天（d4～6），由应用VM26开始计算，以后每3周前3天用同样剂量的VM26，3周为1个疗程，共8个疗程，总疗程半年左右。（四）EVP-Ⅱ方案：初期治疗：（1～6周）E（VP16或VM26）：150mg/m2.次，静滴，QW×6（d1、d8、d15、d22、d29、d36）；VCR：1.5mg/m2.次，静滴，QW×6（d1、d8、d15、d22、d29、d36）；Pred：60mg/m2.d，d1～42，分次口服。继续治疗：（6～24周）6MP：50mg/m2.d，连服至24周；于第9、12、15、18、21、24周用EVP-Ⅱ方一个疗程强化：VP16或VM26：100～150mg/m2.次，静滴，d1；VCR：1.5mg/m2.次，静注，d1；Pred：60mg/m2.d，分次口服，d1～5。对Ⅲ级、Ⅳ级LCH用VEP-Ⅱ患儿，6个月后每3个月一个疗程，病情好转或CR后改为6MP与MTX两药联合，以后交替轮回治疗至2～3年终止治疗。（五）AVP方案：Ara-C：100mg/m2，SC，第0、2、5、8、12、17、23、29、35周的第1～4天；10VCR：1.5mg/m2，IV，第0、2、5、8、12、23、29、35周的第一天；Pred：最初4周40mg/m2·d，PO，然后至47周为20mg/m2.d，46～52周后逐渐减量停药。（六）6MP和MTX用法：6MP或TG（硫鸟嘌呤）60～75mg/m2·d，连用3～4周为一疗程，MTX15～20mg/m2·次，每周1次，口服或静注；常与6MP联用3～4周为一疗程。我们曾用EVP方案治疗LCH18例（Ⅳ级15例，Ⅲ级3例），经治疗2～9个疗程，有效率达100%（16例治愈，2例显著好转）。二、免疫治疗：因本病与T细胞的免疫功能异常有关，对Ⅲ级、Ⅳ级病变者可于化疗同时应用胸腺素（Thymosin），每日4mg，每日或隔日肌注，连用1个月后，病情稳定或好转后，可改为每周2～3次，连用6个月。亦可使用α-干扰素治疗。三、局部治疗：适用Ⅰ级、Ⅱ级病变，包括手术刮除病灶和放射治疗。对初治的单一局部骨病变可单用病灶刮除术，对局部病变严重或持重负荷大的骨病变、复发病灶或多部位骨病变伴软组织受累者、肺嗜酸细胞肉芽肿等，可联合化疗。病程在半年内的尿崩症亦可局部放疗，总剂量600cGy，分次照射。对不宜作刮除术的骨骼病灶，也可用甲基强的松龙（Methylprednisolone）作局部病灶内注射，每次75～150mg。对LCH局部皮肤病变，可局部应用皮质激素或氮芥，对全身弥漫性皮肤病变采用化疗也可使皮肤损害得到控制。四、其他治疗（一）LCH伴尿崩症时用DDAVP（Desmopressin去氨加压素，Minirin弥凝），每次5～10μg滴鼻或喷鼻，每日1～2次；或口服Minirin片50～100µg，每日3次。（二）新近报告用环孢霉素A（CyclosporineA）对器官功能损害的完全恢复和LCH的病损的消退多数是有效的。环孢霉素抑制细胞因子介导（cytokine-mediated）的细胞活化作用，被认为其对LCH的发病中起重要作用。治疗LCH有一定疗效，用法与剂量：6～12mg/kg,，分2～3次口服，连服用6～12个月（或CSA＋VP16、Pred）。（三）α-干扰素（α-Interferon,α-IFN）：每日100～150万IU，肌注，连用10周，以后每周3日，共用14个月，并与强的松并用。（四）2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CDA）：5～6.5mg/m2.d，连续3天为1个疗程，每3～4周重复1个疗程，共4～6个疗程。（五）喷司他丁（Pentostatin,2-Deoxycofarmycin）：本品是一种腺苷脱氨酶的强抑制剂，有报道用于治疗难治性多系统性LCH。（六）LCH如主要骨损害难愈，可用消炎痛（Indomethacin），因LCH的骨病变部位PGE2水平增高而破坏骨骼，用消炎痛可抑制PGE2水平的增高，达到减少骨的破坏。用法：消炎痛12.5mg/kg.d，分2～3次口服，用6周为一疗程，如有效再用2～6周，如无效，则停药。副作用：有头痛，消化道出血，偶有血细胞减少。（七）Pamidronate（帕米磷酸钠，丙氨膦酸钠）（30mg/支、250mg/片）、Bonefone（Disodiumclodronate，氯曲膦酸钠，骨膦）（400mg/粒）为破骨细胞性骨溶解抑制剂，抑制破骨细胞活性而抑制骨吸收作用。（八）对Ⅳ患儿，有条件者采用异基因骨髓移植。（九）对继发侏儒的患儿可试用生长激素。（十）加强支持疗法，积极预防和控制感染。11附：弥漫性LCH的治疗策略（表3）表3弥漫性LCH的治疗策略（DALHX-83）诱导治疗（6周）继续治疗药物剂量给药时间分组药物剂量给药时间VP1660mg/m2·d150mg/m2·dd1～5d18、25、32、39A6MP50mg/m2·d6～52周Pred40mg/m2·d第9999、12121212、15151515、18181818、24242424、30303030、36363636、42424242周的第1111～5555天VBL6mg//m2·d第9、12、15、18、24、30、36、42周的第5天Pred40mg/m2·d30mg/m2·d20mg/m2·dd1～28d29～35d36～42B6MPPredVBLVP1650mg/m2·d40mg/m2·d6mg/m2·d150mg/m150mg/m150mg/m150mg/m2222·dddd6～52周同上（A）同上（A）第9、15、18、24、30、36、42周的第1天VBL6mg/m2·dd1、8、15、22、29、36C6MPPredVBLVP16MTX*50mg/m2·d40mg/m2·d6mg/m2·d150mg/m150mg/m150mg/m150mg/m2222·dddd500mg/m26～52周同上（A）同上（A）同上（B）第9、12、15、18、24、30、36、42周的第1天（摘自：ManualofPediatricHematologyandOncology,3rd,1999,585）*用CF解救结果：完全缓解率：A组89%，B组91%。C组67%。低危型（Low-RiskGroup）：诊断时＞2岁，没有造血系统、肝、肺或脾受累。LR型-LCH治疗：开始治疗（初期6周）：Pred：40mg/m2.dPO×28天→30mg/m2.dPO×7天→20mg/m2.dPO×7天VBL（长春花碱）：6mg/m2.dIVd1、8、15、22、29、36继续治疗（9周开始）：Pred：40mg/m2.dPO，第9、12、15、18、21、24的第1～5天VBL：6mg/m2.dIV，第9、12、15、18、21、24的第1天危险型（RiskGroup）：危险型分为A、B、C三组：A组：患儿有多病灶骨病：多个骨损害或一个骨2个以上损害。B组：患儿有软组织受累，有或无骨损害，但无器官功能损害的体征，患儿有单个骨损害与活检证明邻近软组织肿块、局部淋巴结受累或内分泌功能损害（如尿崩症、生长激素缺乏症）。C组：患儿有以下组织器官功能损害：肝、肺或造血系统。造血功能损害表现为：婴儿血红蛋白＜90g/L，年长儿＜100g/L。这些患儿可有A型和B型的病变受累特征。【疗效标准】根据国际组织细胞学会1991年制定的LCH-1治疗方案，将疗效标准确定如下。（一）痊愈：症状和（或）客观检查征象完全消失。（二）好转：症状和（或）客观检查征象消退，无新病灶出现。（三）稳定：指症状和（或）客观征象持续存在，但无新病灶出现。（四）进展或恶化：症状和（或）客观检查征象较确诊时有进展和（或）出现新病灶或旧病灶复12发。（五）混合性治疗反应：指原有病灶好转或消失，却又有新的病灶出现者【预后】根据不同的类型和分度（级），其预后差异很大，发病年龄越小（如小于2岁），受累器官越多，器官功能障碍越明显则预后越差。采用联合化疗后，长期存活率65%左右。部分患儿可出现一些远期后遗症，如肺功能不全、肝纤维化、脂肪肝、尿崩症、生长迟缓、性发育不良等，也可有中枢神经系统功能损害的表现。