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肾上腺素翻转的分析

2012-12-16 8页 doc 43KB 152阅读

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肾上腺素翻转的分析 酚妥拉明等药物对肾上腺素反转效应的作用机制 摘要:肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。这类药物按对α和β肾上腺素受体选择性的不同,分为α肾上腺素受体阻断药(简称α受体阻断药)和β肾上腺素受体阻断药(β受体阻断药)二大类。 α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合,其本身不激动或较少激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合,从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压...
肾上腺素翻转的分析
酚妥拉明等药物对肾上腺素反转效应的作用机制 摘要:肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。这类药物按对α和β肾上腺素受体选择性的不同,分为α肾上腺素受体阻断药(简称α受体阻断药)和β肾上腺素受体阻断药(β受体阻断药)二大类。 α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合,其本身不激动或较少激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合,从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压,这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。 关键词:α受体阻断药 肾上腺素 拮抗作用 肾上腺素翻转 1. 肾上腺素的升压机制 在血压的调节机制中包含交感神经-肾上腺素系统。血压的神经调节机制十分复杂,刺激心脏的交感神经,可以激活心肌细胞上的α肾上腺素受体和β1肾上腺素受体,从而激活腺苷酸环化酶(AC),使cAMP增加,激活蛋白质的磷化过程,使细胞膜上的钙通道激活,而导致外钙离子内流增加,同时以CICR方式促使细胞内肌浆网上的内钙通道开放而释放大量的钙离子,从而对心肌细胞产生正变性时、便利、变传导作用。 肾上腺素是α-,β-肾上腺素受体激动药,也是体内肾上腺髓质分泌的一种激素。其升压的作用部位主要是血管,升压效果取决于肾上腺素受体亚型的分布。肾上腺素受体分为两种亚型;α(α1、α2)、β.前者激动呈收缩效应,后者以舒张效应为主。 1.1肾上腺素(AD)作用于血管 主要收缩小动脉和毛细血管前括约肌,其次也收缩经脉和大动脉来升高血压;因为小动脉和毛细血管前括约肌的肾上腺素受体密度高,而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低,故对后者的收缩作用较弱。AD对不同部位血管的作用除量上不同外,还有收缩和舒张的质上的不同,这取决于各血管的α-,β-肾上腺素受体分布差异及整体的调节因素。 1.2各血管的受体分布及AD的收缩效应 皮肤、粘膜血管以α-受体占优势,呈显著的收缩反应使血压升高。注射AD可显著降低皮肤血流量,使手足血流量下降。其对支气管粘膜血管的收缩作用,有利于消除粘膜水肿。 骨骼肌血管以β2-受体为主,故呈舒张反应。 肾脏血管以α受体占优势,AD可显著升高血压。当其在对血压无明显作用的剂量时可增加肾血管阻力和减少肾血流量达40%。钠、钾及氯的排泄下降。并可作用于旁肾小球细胞的β1-受体而增加肾素的分泌。 AD可增加冠状血管流量。这一作用可在不增加主动脉血压时发生。 AD对脑血流的作用于全身血压有关:治疗剂量时,对脑部小动脉并无显著的收缩作用,由于升高血压而使脑血流增加,但在正常情况下自身调节作用会限制这种增加。 2. 肾上腺素的翻转效应 α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合,其本身不激动或较少激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合,从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压,这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。这可解释为α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体,留下与血管舒张有关的β受体;所以能激动α受体和β受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消,而血管舒张作用得以充分地现出来。对于主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素,它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用。 3. α受体阻断药 本类药物的主要的作用表现在心血管系统,通过阻断α1或β1受体而对心脏、血管和血压的作用。此类药物可引起肾上腺素翻转的例子有; 1) 酚妥拉明。本品为短效α受体阻断剂与α1和α2受体具有相同的亲和性。静脉注射能使血管扩张血压下降,肺动脉压和外周 血管阻力降低。血管舒张作用是直接作用,大剂量能阻断α受体。由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏,加上该药可阻断肾上腺素能神经末梢突触前α2受体,促进NA释放,致使心肌收缩力增强、心率加快、心输出量增加,有时可致心律失常,亦可翻转肾上腺素的升压作用 2) 妥拉唑林。本品也为短效α受体阻断剂对α受体的阻断作用与酚妥拉明相似,也可引起肾上腺素的翻转使肾上腺素的升压作用翻转为降压。 3) 酚苄明。长效α受体阻断剂,可引起外周阻力及心排出量的增加。可将若外源性儿茶酚胺的升压反应,但由于不能拮抗β2受体介导的输血管反应,故可翻转肾上腺素的升压作用,这就是经典的肾上腺素翻转。 3.1α1受体阻断药作用机制 药物阻断α1受体可抑制内源性儿茶酚胺(如AD)引起的缩血管作用,导致动、静脉扩张,外周阻力下降以致血压下降。降低血压的作用强度取决于患者用药时的交感神经活性。α1受体阻断药引起的血压下降可反射性引起心率加快、心排出量增加及水钠潴留等。 本类药物阻断α1受体亦可拮抗外源性儿茶酚胺的缩血管、升高血压的作用。 3.1.1α1受体阻断药引起AD翻转的机制及例子 α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体,留下与血管舒张有关的β受体;所以能激动α受体和β受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消,而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素,它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用。 本类药物阻断α1受体亦可拮抗外源性儿茶酚胺的缩血管、升高血压的作用,如可完全拮抗新福林所致升压反应;部分拮抗NA所致升高血压反应;并可翻转肾上腺素的升压反应。此类药物的例子有; 1) 吲哚拉明。本品属α1受体阻断药,兼有膜稳定作用,亦竞争性阻断H受体和5-HT受体。其某些代谢物仍具有α受体阻断作用。 2) 哌唑嗪。是一类作用较强与选择性较高的α1受体阻断药。对α1受体的亲和力比其对α2受体的亲和力高1000倍。对小动脉及经脉血管均有舒张作用。高血压患服用哌唑嗪在降压时,外周血管阻力降低,心输出量略升或不变,对肾血流量及肾小球过滤无明显影响,在降压时不增快心率,血浆肾素活性也不增高,长期应用时还能改善脂质代谢,降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白,对糖代谢无影响。 哌唑嗪对血管平滑肌突触后膜α1受体有高度选择性阻断作用。哌唑嗪与非选择性受体阻断药酚妥拉明、酚苄明不同,对去甲肾上腺素能,神经神经末梢突触前膜α2受体的阻断作用很弱。应用放射配体结合试验证明哌唑嗪对α1受体有高度亲和力,并能拮抗α1受体激动剂甲氧明、苯福林对血管平滑肌的收缩作用。 3)特拉唑嗪。其化学结构与哌唑嗪相似,对血管平滑肌突触后膜α1受体有选择性阻断作用,但其作用强度比哌唑嗪稍弱,降压时对心率无影响。特点是消除t1/2较长,约12小时。主经肝脏代谢,并随但只排泄,可单独应用或与其他抗高血压药如利尿药、β受体阻断药合用治疗高血压。亦可引起肾上腺素的翻转。 4)多沙唑嗪。对血管平滑肌突触后膜α1受体的阻断作用强度较弱,但其降压作用时间较长,高血压患者服用多沙唑嗪后,血管扩张,外周阻力降低,血压下降,对心率及心输出量无明显影响,并能增加肾血流量和改善血中脂质代谢。因此药的阻滞强度较弱,无法翻转肾上腺素的升压作用。 5)乌拉地尔。对外周血管α1受体有阻断作用,并激动中枢5-羟色胺受体而使外周血管舒张、外周阻力降低和血压下降,乌拉地尔对静脉血管的舒张作用强于其对动脉血管的作用 ,降压时也降低肾血管阻力,增加肾血流量,并能扩张肺血管,降低肺动脉高压,对心率无明显影响。 3.2α2受体阻断药作用机制 α2受体在调节交感神经活性方面具有重要作用。如激动交感神经末梢突触前α2受体可抑制NA的释放,激动中枢神经系统的活性,。导致血压下降。α2受体阻断药育亨宾则可增加交感神经活性,增加高感神经末梢释放NA,继而激动心脏和血管的β1和α1受体,产生血压升高作用。由此看出α2受体阻断剂不经不能拮抗肾上腺素升压作用反而自身具备升高血压功效。因此此类药物无肾上腺素的翻转作用。 与α2受体相关的降压药:可乐定。给动物实验注射可乐定,先出现短暂的升压作用,是由于激动外周血管突触后膜α受体所致,随后为持久的降压作用,与其中枢作用有关。在口服时则仅有降压作用而无早期的升压作用,降压时伴有心率减慢和心脏分钟输出量减少,在站位时也降低外周血管阻力,肾血管阻力也降低,但对肾血流量及肾小球率过滤一般无显著影响。可乐定对高血压患者有中等偏强的降压作用,并能抑制胃肠的分泌与运动,适用于兼有溃疡病的高血压患者。对中枢神经系统有镇静作用,能减少实验动物自发活动,并显著延长巴比妥类药物的催眠时间。可乐定对脂质代谢无明显影响或轻度降低血中总胆固醇、LDL胆固醇、三酰甘油。 将微量的可乐定注入猫的椎动脉或小脑延髓池都可以引起显著和持久的降压作用,并能使支配心脏及腹腔内脏的交感神经节前纤维的放电活动减少,用药后血中去甲肾上腺素含量的降低与血压下降成平行关系。 可乐定减慢心率的作用机制比较复杂,可能与其激动中枢α2受体而使外周交感张力降低;促进迷走神经反射性心率减慢作用;激动交感神经末梢突触前膜α2受体而使去甲肾上腺素释放减少等因素有关。可乐定的镇静作用也可能与其激动中枢α2受体有关。此外,可乐定对脑中阿片受体也有激动作用。 3.2.1其他引起肾上腺素翻转的典型案例 1) 氯丙嗪。 由氯丙嗪所致的体位性低血压禁用肾上腺素,因为肾上腺素具有 α作用和β作用,而α作用可被氯丙嗪所阻断,β作用 就会突出地表现出来,引起某些血管扩张,使血压进一步降低。此时可选用单纯兴奋α受体的拟肾上腺素药,如美速可新命,或新福林等,但纠正血压效果也不可靠。 PAGE 7
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