子宫内膜异位症的药物及手术治疗

子宫内膜异位症的药物及手术治疗 张瑞 成都市第一人民医院妇产科 汪涛 温江区中医院 摘要:子宫内膜异位症(内异症)往往对一般治疗效果较差。治疗方法主要是手术和药物治疗。而且子宫内膜异位症治疗后5年总体复发率为20% ~40%,需要根据子宫内膜异位症的不同临床类型进行处理,综合考虑手术的适应证、并发症和药物治疗的安全性、有效性。 Abstract: Endometriosis sometimes don't respond to conventional treatment regimens, The Surgical resection and medical treatment is the primary treatment, the 5-year overall recurrence rate of endometriosis following primary surgery was 20% ~40%. According to the clinic type of endometriosis, the indications of secondary surgery and itss complications, and the efficacy and safety of medical treatment were discussed. 关键词: 子宫内膜异位症；青春期；复发性子宫内膜异位症 Keywords: endometriosis；adolescence; recurrent endometriosis 子宫内膜异位症(endometriosis,简称内异症)是生育年龄妇女的常见病,在生育年龄妇女中高达10% ~15%,目前已占妇科良性手术的30% ~40%。EMT是一种始于细胞水平而终止与以疼痛和不孕为特点的持续病变。目前发病机制尚不明确,治疗方法主要是手术和药物治疗。治疗应根据患者的年龄、临床病理类型、症状的严重程度、病变范围、对生育制定个体化方案。 1 青春期子宫内膜异位症 传统观点认为,内异症多发生在生育期年龄妇女,实际在青春期女性中可有发生,或潜伏存在,或呈亚临床表现,或误认为痛经不予重视,或未及时诊断,或渐进发展到婚后因不孕或出现急腹症等就诊而发现。近年来随着研究的进展、临床医生的高度重视及腹腔镜的临床应用,青春期内异症的报道逐渐增多。青春期少女不能行妇科检查,单靠超声容易将残角子宫与子宫肌瘤或实质性卵巢肿瘤相混淆,腹腔镜结合超声这种方法,简单、安全、可靠。青春期内异症治疗的目的是控制疼痛,阻止疾病进展和复发,保留生育功能。张庆霞等[1]认为<16岁的患者首选持续联合口服避孕药(达英-35或妈富隆),常与非甾体类消炎药联合使用,以期更好地控制内异症相关疼痛。其使用方便,疗效肯定,副反应轻微,无使用期限,常见的副反应是不规则出血。对避孕药无效的患者,可用GnRH-a加反加疗法, GnRH-a为人工合成的10肽化合物,其作用与天然的GnRH相同,能促进垂体细胞释放LH和FSH。若长期连续应用GnRH-a,垂体GnRH受体被耗尽,将对垂体产生相反的降调节作用,即垂体分泌的促性腺激素减少, 3~6周内导致卵巢分泌的激素显著下降,出现暂时性绝经,又称为“药物性卵巢切除”。如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林( leuprorelin)、达菲林( triptore-lin)缓释剂即为临床疗效肯定的长效针剂。>18岁无卵巢肿块患者首选GnRH-a。GnRH-a可造成药物性卵巢切除,对异位内膜有明显抑制作用,但不能完全消除异位病灶,停药后可能复发,需长期临床观察。Laufer[2]指出大多数青少年内异症患者的主要治疗手段是连续、联合使用雌、孕激素终止月经。对仍然存在疼痛症状的患者,GnRH-a同时进行反加治疗可以有效缓解症状。由于青少年处于骨密度增加的特殊时期,应用GnRH-a应特别慎重。而骨量丢失问题可以通过反加疗法避免。并指出对于长期应用GnRH-a及反加疗法的青少年内异症患者,初期6~8个月的治疗后仍应严密检测骨密度变化,直到16岁后大约每两年检查1次。合并生殖道畸形的青春期内异症患者尽早手术,纠正生殖道畸形,以确保青春期少女的生育功能不受影响。腹腔镜是常用而首选的治疗方法,具体的手术操作类似于成人的内异症手术,如电灼小的异位病灶、分离粘连、剥除囊肿等,关键是注意减少卵巢组织损伤,保护卵巢功能。 2 复发性子宫内膜异位症 内异症复发是指患者经成功的手术或规范的药物治疗后,症状缓解、体征消失,但经历一段时间(约3个月后),再次出现临床症状,其程度达到治疗前水平甚或加重,或再次出现内异症病灶,大多为残留病灶重新生长,也可能为新发病灶。复发性内异症的治疗,基本上应遵循内异症初治时的原则。治疗方法包括手术和药物治疗。手术是清除内异症病灶的最好手段,但小病灶尤其显微病灶常被遗漏。此外,腹膜后、深部病变、阴道穹窿病灶也易被遗漏。药物治疗不能消灭内异症,只能抑制内异症。 2·1　不同部位复发性内异症的手术治疗 2·1·1卵巢型内异症(卵巢巧克力囊肿)的治疗:卵巢内异症是内异症的最常见部位,占内异症的17% ~44%,临床难以与其他肿瘤相鉴别,且药物治疗难以有效缩小囊肿体积,故以手术治疗为主。腹腔镜手术因其微创、术后粘连少而成为卵巢巧克力囊肿的首选术式。手术方法主要包括:囊肿剥出术、囊肿剔除术、囊肿穿刺辅以囊壁烧灼术,其中囊肿剥除术可较彻底清除病灶,术后复发少,妊娠率明显高于囊肿剔除术。 2·1·2　腹膜型内异症的治疗　对于腹膜型较浅的病灶可进行烧灼或汽化,对于深部浸润的病灶应切除。且腹腔镜术后恢复快、盆腔粘连概率低,可能比开腹手术更利于提高术后生育力。开腹手术则仅适用于病灶粘连广泛,多发或面积巨大的患者。腹腔镜手术的盆腔视野优于开腹手术,前者可放大4~6倍,能清晰显现子宫直肠陷凹、宫骶韧带、阔韧带后叶等处的微小病灶。一项大样本的回顾性研究结果显示,内异症腹腔镜术后5年的复发率仅为19%。Hart等对比内异症术后的平均妊娠率,发现开腹手术的妊娠率只有15·6%,而腹腔镜术后妊娠率则高达40·0%,且腹腔镜术后的平均妊娠时间也显著短于开腹手术。 2·1·3　其他部位内异症的治疗　其它部位的内异症主要包括如宫骶韧带、子宫直肠陷凹、阴道直肠隔,直肠内异症及膀胱输尿管内异症,手术的目的是尽可能切除深层的病灶,因为病灶的切除率与疼痛的缓解程度呈正相关, 1992年国际妇科内镜诊治中明确规定,切除和(或)修补肠道、膀胱和输尿管是妇科腹腔镜手术的常规手术程序,对于分布于子宫直肠陷凹、阴道后穹窿等部位的深部浸润型子宫内膜异位症(deep infiltrating endometriosis, DIE)病灶可采用腹腔镜辅助下阴式手术。因此,在DIE手术中涉及切除和(或)修补肠道、膀胱及输尿管时,腹腔镜手术可能逐渐取代开腹手术。但腹腔镜操作困难,需要熟练的手术技术,开腹手术的病灶切除率最高。许学岚等[3]对8例直肠阴道隔子宫内膜异位症行腹腔镜手术或腹腔镜辅助阴式手术,结果因盆腔严重粘连和病灶深,而有3例残留病灶。开腹手术的优势在于,可以利用手的触觉功能,感知深处病灶并进行准确分离,在彻底切除深部和大块病灶的同时较好的防止肠管、输尿管、血管等重要结构的损伤。即使出现严重损伤,也可以及时进行修补等补救治疗。 2·2　复发性内异症药物治疗 2·2·1　GnRH-a及反向添加疗法 针对已生育的育龄患者的内异症,我们采用GnRH-a与口服避孕药联合治疗方法,取得较好的疗效。14例确诊为重度子宫内膜异位症者(大多伴子宫腺肌病, 6例为手术后复发,其余病例伴严重的痛经症状并经一般药物治疗不能满意控制)接受了治疗。采用诺雷得3·6mg,每隔28d皮下注射1次,共6次;于注射第4支时反加口服妈富隆共3个周期;在GnRH-a注射完毕后,妈富隆仍周期性单独继续服用共6个周期。总观察疗程为12个月。于治疗前、治疗后3、6、9、12个月比较疼痛症状评分、异位灶大小、生殖激素水平变化及低雌激素症状。我们的观察结果显示,GnRH-a与口服避孕药的联合疗法在控制重度子宫内膜异位症疼痛、缩小异位病灶、缓解低雌激素血症等方面证实是安全有效的;采用周期联合雌孕激素的反加疗法,月经可按期来潮,临床证实耐受性好,且对妇女心理有良好的调适作用;对于已生育的无口服避孕药禁忌的育龄妇女患病者尤其适用。内异症伴有慢性盆腔疼痛等需要长期或反复给药者,反加疗法无疑具有更重要的地位。Zupi等[4]比较GnRH-a、GnRH-a+雌孕激素(经皮E225μg+口服炔诺酮5mg)、口服避孕药(炔雌醇30μg、孕二烯酮0·75mg)3种方法分别治疗内异症疼痛1年,证实GnRH-a反加疗法组可以降低骨丢失,很好的缓解疼痛,并有更好的生活质量,对于反复疼痛患者的长期治疗有更好的安全性。 2·2·2　芳香化酶抑制剂 内异症是雌激素依赖性疾病,芳香化酶是雌激素合成的关键酶,故芳香化酶的研究成为内异症研究的一个新领域,芳香化酶抑制剂作为一种治疗的新方法受到人们关注。芳香化酶抑制剂可以通过抑制卵巢和卵巢外组织芳香化酶的活性,降低血清和病灶局部雌激素的浓度,并可降低局部芳香化酶的表达。目前常用的芳香化酶抑制剂以阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑( letrozole)为代表。1998年Takayama等[5]首次报道用阿那曲唑治疗1例绝经后妇女复发的内异灶治疗获得成功。Soysal等[6]应用GnRHa +阿那曲唑治疗保守性手术后仍有异位灶的绝经前患者,取得较好疗效。症状复发中位时间延长,疾病复发率降低,疗效优于单用GnRH-a组。Verma等[7]近期报道对4例绝经前常规治疗疗效不佳的复发性内异症的慢性盆腔疼痛患者,用阿那曲唑或来曲唑治疗取得显著改善,主要副反应是不规则流血和关节痛。也有不够满意的报道,Remorgida等[8]对12例以往药物和手术治疗无效的内异症伴疼痛症状患者采用来曲唑联合地索高诺酮治疗,所有患者均经腹腔镜确诊,分期为Ⅳ期。预期治疗为6个月。结果所有患者均未完成6个月治疗,因为全部发生了卵巢囊肿,治疗时间的中位数为84d(56~112d)。治疗终止时,所有患者痛经和性交困难都有显著改善。随访3个月,痛经症状迅速复发。提示芳香化酶抑制剂对绝经前妇女可能有卵巢刺激作用,引发囊肿发生。以上研究显示,芳香化酶抑制剂对常规治疗失败的内异症患者可以获得良好的疗效,是有前景的治疗药物。其副反应主要是低雌激素症状,如轻度潮热、骨密度降低及不规则阴道流血等,可以通过一些改进。但目前还缺乏大样本随机对照的临床研究证实其疗效与作用,临床前研究也需要进一步拓展。芳香化酶抑制剂在临床的广泛应用可能还需要经历一段时间。 2·2·3　免疫治疗 内异症患者腹腔免疫系统,尤其是自然杀伤细胞活性受到损害。从而使内异灶细胞凋亡过程减弱,导致随经血逆流的内膜细胞存活。这使内异症与自身免疫疾病有某些相似之处。近来研究已显示一些免疫调节剂及抗炎药物可能成为未来有希望的治疗药物。如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，环氧合酶-2抑制剂以及中医中药治疗。 子宫内膜异位症严重影响患者的生存质量,是目前研究的热点及难点。如何早期诊断、治疗,改善患者生存质量,减少手术并发症的发生,降低疾病复发成为越来越关注的问题。 参考文献 [1] 张庆霞,冷金花,郎景和.青春期子宫内膜异位症[J].中国妇产科临床杂志, 2008, 9(1): 71-73· [2] LauferMR. Current approaches to optimizing the treatment of endometriosis in adolescents[J].GynecolObstet Invest, 2008, 66(Suppl1): 19-27· [3] 许学岚,许可可,雷厉秀.直肠阴道隔子宫内膜异位症的腹腔镜手术治疗[J].腹腔镜外科杂志, 2007, 12(2): 99-100· [4] Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, et a.l Treatment of severe postmenopausal endometriosiswith an aromatase inhibitor[ J].FertilSteri,l 1998, 69(4): 709-713· [5] ZupiE, MarconiD, SbraciaM, eta.l Add-back therapy in the treatment of endometriosis-associated pain [ J]. Fertil Steri,l 2004, 82(5): 1303-1308· [6] Soysal S, SoysalME, Ozer S, et a.l The effects of post-surgical administration ofgoserelin plus anastrozole compared to gosere- lin alone in patients with severe endometriosis: a prospective randomized trial[J].Hum Reprod, 2004, 19(1): 160-167· [7] VermaA, Konje JC. Successful treatment of refractory endome- triosis-related chronic pelvic pain with aromatase inhibitors inpremenopausal patients[J]. 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