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阿尔茨海默病的免疫

2012-12-24 19页 ppt 197KB 59阅读

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阿尔茨海默病的免疫null 阿尔采默病的免疫病理机制 与免疫干预措施 阿尔采默病的免疫病理机制 与免疫干预措施季晓辉阿尔采默病(Alzheimer’s disease, AD) 阿尔采默病(Alzheimer’s disease, AD) 1907年,Dr. Alzheimer首先描述,并被命名阿尔采默病 ----老年性痴呆症 临床表现:记忆减退、失语、失忆、精神智力障碍、行动障碍 病理机制:中枢神经系统的慢性进行性的退行性病 不同于血...
阿尔茨海默病的免疫
null 阿尔采默病的免疫病理机制 与免疫干预措施 阿尔采默病的免疫病理机制 与免疫干预措施季晓辉阿尔采默病(Alzheimer’s disease, AD) 阿尔采默病(Alzheimer’s disease, AD) 1907年,Dr. Alzheimer首先描述,并被命名阿尔采默病 ----老年性痴呆症 临床现:记忆减退、失语、失忆、精神智力障碍、行动障碍 病理机制:中枢神经系统的慢性进行性的退行性病 不同于血管性老年痴呆 家族性:早老性痴呆症 散发性: AD发病的分子基础: β-淀粉样蛋白(β-amyloid, βAm/Aβ)沉淀AD发病的分子基础: β-淀粉样蛋白(β-amyloid, βAm/Aβ)沉淀Ⅰ型膜蛋白:淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP) β分泌酶、 溶酶体↓ 蛋白内水解 跨膜片段C99+βAm的N末端 ↓ γ分泌酶 βAm的C末端~N末端:βAm39~43aa(Aβ42) ↓ 40个βAm39~43聚合:βAm聚合物:淀粉样蛋白沉淀斑块 ↓ 炎症 ↓ βAm沉淀斑块:神经毒性 ↓ 神经纤维缠结 神经元死亡 两大病理特征: βAm沉淀斑块 神经纤维缠结AD发病的分子基础: β-淀粉样蛋白(β-amyloid, βAm)的沉淀AD发病的分子基础: β-淀粉样蛋白(β-amyloid, βAm)的沉淀分解淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的关键酶 :α、 β、 γ分泌酶 生理性代谢途径: α分泌酶:分泌性/外排性途径 产生分泌性、可溶性αAPPs(生 理活性:保护神经元)和C83 C83在γ分泌酶作用下进一步降解 为P342/340 (可溶性) 内吞途径/Aβ途径: β分泌酶、 γ分泌酶 内肽酶 产生Aβ42分泌到胞外 APP降解生理途径 APP降解生理途径细胞膜 跨膜APP C83 α分泌酶作用点 无神经毒性 γ分泌酶作用点 P340/342 APP降解的Aβ途径 APP降解的Aβ途径细胞膜 跨膜APP C99 Aβ,>43aa β分泌酶作用点 无神经毒性 βAm39~43aa 神经毒性(Aβ42) γ分泌酶作用点 Aβ<39aa 基因突变与β-Am沉淀斑形成基因突变与β-Am沉淀斑形成家族性AD与基因突变有关 目前主要发现以下三种:APP,PS1,PS2 APP基因突变: Sweden mutation 670/671:Lys/Met—Asp/Leu:β分泌酶活性增高 London mutation 717:Ile,Phe,Gly—Val:γ分泌酶活性增高 Flemish mutation: α分泌酶活性降低 早老蛋白基因(PS1、PS2)突变: 使APP在细胞内停留时间延长 提高γ分泌酶活性,导致产生更多的β-Am形成β-Am沉淀斑激活小胶质细胞β-Am沉淀斑激活小胶质细胞 β-Am沉淀斑 自身反应性β-Am特异性T细胞 吞噬降解 (保护作用) 激活 激活小胶质细胞:过量表达IL-1 并表达IL-6,IFN-γ,TNF 抗炎药物 诱导炎症反应 免疫慢性活化状态 NK活性增高 脑组织破坏,神经元损失清除抑制β-Am沉淀斑在血管组织炎中的作用β-Am沉淀斑在血管组织炎中的作用 β-Am沉淀斑/游离的β-Am 刺激↓ ①内皮细胞:CD40表达,IFN-γ,IL-1β分泌增高 ②内皮细胞、平滑肌细胞:IFN-γR表达 ③IL-1β、IFN-γ的正反馈作用:增加CKs和IFN-γR的表达 ④ β-Am诱导粘附分子的表达 ⑤CD40-CD40L的相互作用:促进粘附分子表达 ↓ 血管细胞炎症反应抗体参与AD脑内炎症与神经细胞死亡的免疫病理机制抗体参与AD脑内炎症与神经细胞死亡的免疫病理机制 8/25 AD患者杏仁体及额叶有小胶质细胞的核周抗体 核周抗体在AD的脑组织破坏中有一定作用 血清抗小胶质细胞抗体的检查可用于AD的免疫学检测 氧自由基也参与AD的脑组织损伤 由β-Am作为触发剂,触发胶质细胞反应,产生过量氧自由基,引起细胞损伤。null阿尔茨海默病(早老性痴呆)中补体的作用包括补体活性片段和细胞因子在内的炎症反应介质与Aβ基因存在于神经斑块中 神经斑块中存在C1q、C4、C3 AD病人脑内HLA-DR+的小胶质细胞表达C1q,NSE阳性的神经元表达C4 AD病人神经元细胞膜上附着C5b~9复合物,且病人脑组织中C5b~9含量明显高于正常脑组织 ——C5b~9的表达增高对神经元损伤、神经炎斑块形成及神经纤维缠结均有促进作用 ——与MS不同:神经炎斑块周围未见T、B、中性粒细胞浸润,无血清中的Ig CNS内产生的补体在AD的病理机制中有重要作用β-Am主动免疫防治ADβ-Am主动免疫防治AD1999,美国Elan制药公司Schenk,等 动物实验:用β-Am42+弗氏佐剂接种突变的人APP基因 转基因鼠 突变的人APP基因转基因鼠: 自发产生AD 幼龄鼠:6周龄鼠发生AD前免疫接种,可防止β-Am斑形 成、神经营养不良及星形胶质细胞增生 老龄鼠:11个月已有神经病变的老龄鼠免疫接种,可显 著减少AD病变的范围和程度 原因:诱导抗Aβ抗体产生 (Nature, 1999,400:173-177) 加拿大多伦多大学 (Chrisopher Janus,et al. Nature,2000,408:979~982) 加拿大多伦多大学 (Chrisopher Janus,et al. Nature,2000,408:979~982) AD模型小鼠TgCRND8,3月龄即有β-Am的大脑组织,空间感缺失 β-Am不断增多, β-Am斑块不断形成 、增大 在6,8,12,16,20周接受β-Am的免疫 13周即能测到抗体的存在,23周时滴度提高了2-3倍 在第11周、23周,认识能力显著改善 ★ 提出的解释: ①淀粉斑总量减少50%,足以预防或逆转AD小鼠行为缺陷 ②抗体或通过独特的构型或在特定的区域影响β-Am的聚散 ③抗体使β-Am重新分布 ④ β-Am免疫改变了β-Am代谢过程,促进对β-Am的清除破坏 ★ 结论: β-Am免疫可抑制大脑淀粉斑的形成,改善其行为缺陷美国南佛罗里达大学阿尔茨海默研究室摩根美国南佛罗里达大学阿尔茨海默研究室摩根β-Am疫苗接种AD小鼠,接种5次即11.5月龄时,观察学习/记忆表现,结果发现小鼠表现出很强的学习、记忆能力,与对照相当,证明疫苗引起的炎症反应对小鼠无害 接下来,当每月接受1次共5次的疫苗接种后,即15.5月龄小鼠:第4、5次接种后其表现显著优于对照小鼠 但β-Am接种对APP转基因鼠和APP+PS1转基因鼠的影响无差别。 无论转基因鼠或非转基因鼠,接种后均能产生高滴度抗体,而未免疫鼠不能产生β-Am抗体 β-Am接种能减少β-Am在小鼠额叶皮层的沉积 在APP+PS1小鼠刚果红染色的病变神经元组织及在APP小鼠由β-Am免疫组化标记的区域均有显著减少。同样的情况也发生在海马回 (Nature,2000,408:982-985)β-Am主动免疫防治AD:问题? β-Am主动免疫防治AD:问题? Check,等: Aβ42+佐剂QS21—抗原AN1792 用于一期临床:80名健康人和部分AD患者获得成功 二期临床:轻、中度AD患者:失败 6% 出现脑膜炎/脑膜脑炎,临床实验叫停 尸检:Aβ减少50% -80% ,沉积斑减少或消失 T细胞、巨噬细胞渗入脑白质:细胞免疫 炎症、脑组织损伤被动免疫: β-Am特异性抗体的治疗作用被动免疫: β-Am特异性抗体的治疗作用Solomon,1996:体外细胞培养实验: 抗Aβ42抗体能阻止Aβ42纤维化,使已聚集的Aβ42解 聚,保护细胞免受Aβ42的毒性作用 脑内抗体在结合可溶性Aβ42的同时,可阻断可溶性 Aβ42向不溶性Aβ42的转变 ----开启了被动免疫治疗AD的研究 至今:动物试验取得理想结果 被动免疫: β-Am特异性抗体可能的治疗作用机制被动免疫: β-Am特异性抗体可能的治疗作用机制 中枢作用:使β-Am沉淀解聚 外周作用: 促进外周血Aβ代谢清除,促进中枢的Aβ依 浓度梯度向外周运输,减少中枢聚集 细胞作用:依赖Fc 受体的促小胶质细胞吞噬作用 不依赖Fc 受体的Aβ内化与降解作用 被动免疫: β-Am特异性抗体的潜在治疗作用被动免疫: β-Am特异性抗体的潜在治疗作用 β-Am特异性单克隆抗体→细胞培养中:使β-Am沉 ↓ 淀解聚 IgM,分子量大,不能透过血脑屏障 基因工程抗体: β-Am特异性单链抗体: 分子量小,弥散性好,同样能使β-Am沉淀解聚 人源化改造: 动物实验,临床试验→发展为AD的治疗药物 被动免疫: β-Am特异性抗体的潜在治疗作用被动免疫: β-Am特异性抗体的潜在治疗作用辉瑞公司抗体治疗的临床试验: 至2012年7月:III期临床试验失败 未能改善或延缓AD病情 引起血管源性脑水肿和微血管出血 问题在哪里? 今后出路在哪里?
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