特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)

·诊疗· 特发性肺 (间质)纤维化诊断和治疗指南 (草案) 中华医学会呼吸病学分会 ,2002 年 4 月 概念 特发性肺纤维化 ( IPF) 是指原因不 明并以普通型间质性肺炎 ( U IP) 为特 征性病理改变的一种慢性炎症性间质 性肺疾病 ,主要表现为弥漫性肺泡炎、 肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。U IP 不同于特发性间质性肺炎 ( IIP) 的其他 类型 ,如特发性脱屑性间质性肺炎/ 呼 吸性细支气管炎伴间质性肺病 (DIP/ RBILD) 、特发性非特异性间质性肺炎 (NSIP)和急性间质性肺炎 (AIP) 。 诊断要点 　　一、临床表现 　　1. 发病年龄多在中年以上 ,男∶女 ≈2∶1 ,儿童罕见。 　　2. 起病隐袭 ,主要表现为干咳、进 行性呼吸困难 ,活动后明显。 　　3. 本病少有肺外器官受累 ,但可出 现全身症状 ,如疲倦、关节痛及体重下 降等 ,发热少见。 　　4. 50 %左右的患者出现杵状指 (趾) ,多数患者双肺下部可闻及 velcro 音。 　　5. 晚期出现发绀 ,偶可发生肺动脉 高压、肺心病和右心功能不全等。 　　二、X线胸片 (高千伏摄片) 　　1. 常表现为网状或网状结节影伴 肺容积减小。随着病情进展 ,可出现直 径多在 3～15mm 大小的多发性囊状透 光影 (蜂窝肺) 。 　　2. 病变分布 :多为双侧弥漫性 ,相 对对称 ,单侧分布少见。病变多分布于 基底部、周边部或胸膜下区。 　　3. 少数患者出现症状时 ,X 线胸片 可无异常改变。 　　三、高分辨 CT( HRCT) 　　1. HRCT扫描有助于评估肺周边部、 膈肌部、纵隔和支气管 - 血管束周围的异 常改变 ,对 IPF的诊断有重要价值。 　　2. 可见次小叶细微结构改变 ,如线 状、网状、磨玻璃状阴影。 　　3. 病变多见于中下肺野周边部 ,常 表现为网状和蜂窝肺 ,亦可见新月型 影、胸膜下线状影和极少量磨玻璃影。 多数患者上述影像混合存在 ,在纤维化 严重区域常有牵引性支气管和细支气 管扩张 ,和/ 或胸膜下蜂窝肺样改变。 　　四、肺功能检查 　　1. 典型肺功能改变为限制性通气 功能障碍 ,表现为肺总量 ( TLC) 、功能 残气量 ( FRC) 和残气量 ( RV) 下降。一 秒钟 用 力 呼 气 容 积/ 用 力 肺 活 量 ( FEV1/ FVC)正常或增加。 　　2. 单次呼吸法一氧化碳弥散 (DL CO) 降低 ,即在通气功能和肺容积 正常时 ,DL CO 也可降低。 3.通气/ 血流比例失调 , PaO2 、PaCO2 下 降 ,肺泡 - 动脉血氧分压差 [ P(A - a) O2 ] 增大。 　　五、支气管肺泡灌洗液 (BAL F) 检 查 　　1. BAL F 检测的意义在于缩小弥 漫性间质性肺疾病 ( ILD)诊断范围即排 除其他肺疾病 (如肿瘤、感染、嗜酸粒细 胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病 和肺泡蛋白沉积症等) 。但对诊断 IPF 价值有限。 　　2. IPF 患者的 BAL F 中中性粒细 胞 ( PMN) 数增加 ,占细胞总数 5 %以 上 ,晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞 增加。 　　六、血液检查 　　1. IPF 的血液检查结果缺乏特异 性。 　　2. 可见红细胞沉降率增快 ,丙种球 蛋白、乳酸脱氢酶 (LDH)水平升高。 　　3. 出现某些抗体阳性或滴度增高 , 如抗核抗体 (ANA) 和类风湿因子 ( RF) 等可呈弱阳性反应。 　　七、组织病理学改变 　　1. 开胸/ 胸腔镜肺活检的组织病理 学呈 U IP 改变。 　　2. 病变分布不均匀 ,以下肺为重 , 胸膜下、周边部小叶间隔周围的纤维化 常见。 　　3. 低倍显微镜下呈”轻重不一 ,新 老并存”的特点 ,即病变时相不均一 ,在 广泛纤维化和蜂窝肺组织中常混杂炎 性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病 变或正常肺组织。 　　4. 肺纤维化区主要由致密胶原组 织和增殖的成纤维细胞构成。成纤维 细胞局灶性增殖构成所谓的”成纤维细 胞灶”。蜂窝肺部分由囊性纤维气腔构 成 ,常常内衬以细支气管上皮。另外 , 在纤维化和蜂窝肺部位可见平滑肌细 胞增生。 　　5. 排除其他已知原因 ILD 和其他 类型的 IIP。 诊断标准 　　诊断 IPF 标准可分为有外科 (开胸 / 胸腔镜) 肺活检资料和无外科肺活检 资料。 　　一、有外科肺活检资料 　　1. 肺组织病理学表现为 U IP 特点。 　　2. 除外其他已知病因所致的间质 性肺疾病 ,如药物、环境因素和风湿性 疾病等所致的肺纤维化。 　　3. 肺功能异常 ,表现为限制性通气 功能障碍和/ 或气体交换障碍。 　　4. 胸片和 HRCT 可见典型的异常 影像。 　　二、无外科肺活检资料 (临床诊断) 缺乏肺活检资料原则上不能确诊 IPF ,但如患者免疫功能正常 ,且符合以 下所有的主要诊断条件和至少 3/ 4 的 次要诊断条件 ,可临床诊断 IPF。 　　1. 主要诊断条件 : ①除外已知原因 的 ILD ,如某些药物毒性作用、职业环 境接触史和风湿性疾病等 ; ②肺功能表 现异常 ,包括限制性通气功能障碍 (VC 减少 ,而 FEV1/ FVC 正常或增加) 和/ 或气体交换障碍 [静态/ 运动时 P(A - a) ·921·现代实用医学　2003 年 2 月 第 15 卷 第 2 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. O2 增加或 DL CO 降低 ; ③胸部 HRCT 表现为双肺网状改变 ,晚期出现蜂窝 肺 ,可伴有极少量磨玻璃影 ; ④经支气 管肺活检 ( TBLB) 或 BAL F 检查不支持 其他疾病的诊断。 　　2. 次要诊断条件 : ①年龄 > 50 岁 ; ②隐匿起病或无明确原因进行性呼吸 困难 ; ③病程 ≥3 个月 ; ④双肺听诊可 闻及吸气性 velcro 音。 鉴别诊断 IPF 除了与其他原因引起的 ILD 相鉴别外 ,还需要与其他类型的 IIP 相 鉴别。IPF 占所有 IIP 的 60 %以上 , NSIP 次之 ,而 DIP/ RBILD 和 AlP 相对 少见。与其他类型 IIP 区别开来至关 重要 ,因其治疗和预后有很大区别。 　　一、DIP/ RBILD 　　1. DIP :男性多发 ,绝大多数为吸烟 者。起病隐袭 ,干咳 ,进行性呼吸困难。 半数患者有杵状指 (趾) 。实验室检查 无特殊 ,肺功能呈限制性通气功能障 碍 ,弥散功能降低 ,但不如 IPF/ U IP 显 著。影像学上早期出现双肺磨玻璃样 改变 ,后期也出现线状、网状、结节状间 质影像。与 U IP 不同的是 DIP 通常不 出现蜂窝样改变。RBILD :临床表现同 DIP。杵状指 (趾)相对少见。影像学上 2/ 3 患者 HRCT 出现网状结节影 ,未见 磨玻璃影。 　　2. DIP 显著的病现学改变是肺泡 腔内肺泡巨噬细胞 (AM) 均匀分布 ,见 散在多核巨细胞。与此相伴的是轻、中 度肺泡间隔增厚 ,伴少量炎性细胞浸 润 ,无明显的纤维化和成纤维细胞灶。 在低倍镜下病变均匀分布 ,时相一致 , 与 U IP 分布多样性形成鲜明对比。当 AM 聚积以细支气管周围气腔为主 ,而 远端气腔不受累时 ,这一病理便称为 RBILD。 　　3.多数糖皮质激素治疗反应良好。 　　二、AIP 　　1. AIP 原因不明 ,起病急剧 ,临床 表现为咳嗽、严重呼吸困难 ,继之很快 进入呼吸衰竭。多数病例发病前有”感 冒”样症状 ,半数以上患者有发热。肺 部影像学检查表现为双侧弥漫性网状、 细结节及磨玻璃样阴影。急骤进展可 融合成斑片乃至实变影。 　　2. 病理表现为弥漫性肺泡损伤 (DAD)机化期改变。 　　3. AIP 预后不良 ,死亡率极高 ,生 存期很短 ,多在 1～2 个月内死亡。 　　三、NSIP 　　1. 可发生于任何年龄 ,男性多于女 性 ,主要临床表现为咳嗽、气短 ,少数患 者有发热。 　　2. 影像学上表现为双侧间质性浸 润影 ,双肺斑片磨玻璃阴影是本病 CT 特征性所见。 　　3. 病理改变为肺泡壁明显增厚 ,呈 不同程度的炎症和纤维化 ,病变时相一 致 ,但缺乏 U IP、DIP 或 AIP 的特异性 改变。肺泡结构破坏较轻 ,肺泡间隔内 由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性 炎症细胞浸润是 NSIP 的特点。 　　4. 本病对糖皮质激素反应好 ,预后 良好。 IPF 的药物治疗 　　一、推荐的药物和剂量 迄今 ,对肺纤维化尚没有一种令人 满意的治疗方法。临床较常用的药物 包括糖皮质激素、免疫抑制剂/ 细胞毒 药物和抗纤维化制剂。上述药物可以 单独或联合应用 ,其使用剂量和疗程应 视患者的具体情况制定。推荐治疗方 案为 :糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑 嘌呤 ,具体方法如下 (供参考) 。 　　1. 糖皮质激素 :泼尼松或其他等效 剂量的糖皮质激素 ,每天 0. 5mg/ kg (理 想体重 ,以下同)口服 4 周 ;然后每天 0. 25mg/ kg ,口服 8 周 ;继之减量至每天 0. 125mg/ kg 或 0. 25mg/ kg 隔天 1 次口 服。 　　2. 环磷酰胺 :按每天 2mg/ kg 给药。 开始剂量可为每天 25～50mg 口服 ,每 7～ 14 天 增 加 25mg , 直 至 最 大 量 150mg/ d。 　　3. 硫唑嘌呤 :按每天 2～3mg/ kg 给 药。开始剂量为 25～50mg/ d ,之后每 7 ～14 天增力口 25mg , 直至最大量 150mg/ d。 　　二、疗程与疗效判定 　　1. 疗程 : ①一般治疗 3 个月后观察 疗效 ,如果患者耐受好 ,未出现并发症 和副作用继续治疗至少 6 个月以上。 ②已治疗 6 个月以上者 ,若病情恶化 , 应停止治疗或改用、合用其他药物 ;若 病情稳定或改善 ,应维持原有治疗。一 般多主张联合用药。③已治疗 12 个月 以上者若病情恶化 ,应停止治疗或改 用、合用其他药物治疗 ;若病情稳定或 改善 ,也应维持原有治疗。④治疗满 18 个月以上的患者 ,继续治疗应个体 化。 　　2. 疗效判定 : (1) 反应良好或改善 : ①症状减轻 ,活动能力增强。②X 线胸 片或 HRCT 异常影像减少。③肺功能 表现 TLC、VC、DL CO、PaO2 较长时间保 持稳定。以下数据供参考 : TLC 或 VC 增加 ≥10 % , 或至少增加 ≥200ml ; DL CO 增加 ≥15 %或至少增加 3ml · min - 1·mmHg - 1 ;SaO2 增加 > 4 % ;心肺 运动试验中 PaO2 增加 ≥4mmHg (具有 2 项或 2 项以上者认为肺生理功能改 善) 。(2)反应差或治疗失败 ; ①症状加 重 ,特别是呼吸困难和咳嗽。②X 线胸 片或 HRCT 上异常影像增多 ,特别是出 现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象。③肺 功能恶化。以下数据供参考 : TLC 或 VC 下降 ≥10 %或下降 ≥200ml ; DL CO 下降 ≥15 %或至少下降 ≥3ml·min - 1· mmHg - 1 ;SaO2 下降 ≥4 % ,或运动试验 中 P(A - a) O2 增加 ≥4mmHg (具有 2 项 或 2 项以上者认为肺功能恶化) 。 　　三、疗效尚不能肯定 ,正处于研究 观察阶段的药物 　　1. N - 乙酰半胱氨酸 (NA G) 和超 氧化物歧化酶 ( SOD) 能清除体内氧自 由基 ,作为抗氧化剂用于肺纤维化治 疗。NAC 推荐大剂量 (1. 8g/ d)口服。 　　2.γ干扰素、甲苯吡啶酮、前列腺 素 E2 以及转化生长因子等细胞因子拮 抗剂 ,对胶原合成有抑制作用。 　　3. 红霉素具有抗炎和免疫调节功 能 ,对肺纤维化治疗作用是通过抑制 PMN 功能来实现的。主张小剂量 (0. 25g/ d)长期口服。 　　4. 秋水仙碱可抑制胶原合成和调 节细胞外基质 ,起到抗纤维化作用。口 服剂量 0. 6mg/ d 耐受性良好。但也有 研究表明 ,秋水仙碱不能改善肺纤维化 的预后。 ·031· Modern Practical Medicine , February 2003 , Vol. 15 , No. 2 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.