[doc] 胆酸螯合剂类降胆固醇药物研究进展

[doc] 胆酸螯合剂类降胆固醇药物研究进展 胆酸螯合剂类降胆固醇药物研究进展 审国医药工业杂志些!竺坚苎兰竺竺坐翌竺竺塾I It,口九]胆酸螯合剂类降胆固醇药物研究进展 许关煜,Mi.IAbIers,Axe1wc}1a—hR~172,6 (上海医药工业研究院,上海2000~0;~CemralReBearchJH0ech耻AG.6230FrankfurtamMainSO(FRO)) 搞要介绍多种类型胆酸螫台剂(包括带烷基季铵盐,苄基季铵盐,睬唑鼢盐活性基团的阴离子交换树 脂),在聚台物骨架和官能团间引人间隔基团的树脂以及若干新类型骨架的树脂的制备,结构特征,胆酸结 合活性,降胆固醇话性等.对树脂吸附胆酸过程中的选择性和位阻作了讨论. 关键词螫台剂阴离子交换树脂降胆固醇(血脂)话性胆酸胡离子结台选择性疏水交互作用 龃一两台)胆闺酶 冠心病已成为对人类健康威胁最严重的 疾病之一.世界范围的流行病学研究证明,冠 一11,病发病与许多独立的危险因素有关,特别 是血浆高浓度胆固醇(高胆同醇血症).离子 交换树脂是公认有效的高脂血症治疗剂和首 选药物.这类树脂具有结合胆酸盐(胆固醇主 要代谢产物)的作用,故确切地当称之为胆酸 盐螯合树脂.胆酸以盐的形式存在于小肠中. 它是在肝脏中由胆固醇形成,通常储存于胆 囊中,需要时被释放帮助消化.它在肠道被 吸收后重新回到肝脏.损耗的胆酸则可通过 肝脏内的胆固醇氧化得到补充.胆酸盐螯合 树脂带有阴离子交换基团,在肠道中与胆酸 盐阴离子结合,随粪便排出,它使胆酸的肠肝 循环受到干扰,促进了胆固醇在肝细胞中的 转化,从而使血浆胆固醇水平下降.这是胆 陵盐螯合树脂比较明确的作用机制. 已有两种广为应用的胆酸盐螯合树脂考 来烯胺(消胆胺,Cholestyramine,A1)和考 来替泊(ColestipolH)载入美国药典第 xx?版.前者是季铵甲基取代的苯乙烯一二 乙烯苯的共聚物,后者则为二乙基三胺和环 氧氯丙烷的共聚物.两者都为粉状,不溶于 水,可悬浮在果汁或混于浆状食物中给药,剂 量都相当太,前者为5,24g/d,后者为5, 30g/d,分2至3次于餐前服用.长期给药 血浆总胆固醇水平下降1O,3O%,低密度脂 蛋白下降10~35%.因不被吸收,不进入全 身循环,故安全可靠.但两者都具有严重缺 点:1.剂量过大并有氨臭味,使病人难以忍 受,特别是非重危病人,往往不愿服药;2.明 显的肠胃道副作用,如消化不良,便秘,恶心, 腹痛,痔疮,肛裂,疝加剧等,给长期用药带来 困难.故许多国家的药厂和研究机构一直在 致力于开发新的胆酸盐螯合剂,并取得了显 着进展. 研制该两药替代品的主要目标是大幅度 降低剂量,减少乃至消除副作用.就A面言, 有以下途径:1.提高螯合剂的离子交换容量 —— 采用结构简单的轻型聚台物骨架,引 入活性更强的离子交换基团;2.使离子交换 基团充分发挥作用:合成微孔网络状的聚台 物;在交换基团和聚台物骨架之间引入空间 臂;以及优化聚合物结构,使离子交换基团密 度合理化和分布均匀化;3.增加对胆酸阴离 子结台的选择性. 本文拟对正在临床研究和开发的胆酸盐 螯台树脂(1)择要作一简介并对螯台剂与 胆酸阴离子结合的选择性及螯台过程空间障 为表中编号t下同 露 薹! 】 一 中国医药工业杂志ChineseJourne1oft~larmaceutieals1992.23(10) 表各种类型的胆酸螯台剂 编号结构商品名或代号(71-发厂商) A1_ECH2cH2-A1:Cholestyramine[1,2](Formenti; /Bristolflyers等) 9J C × lri2~-(c帅.c1一 A2A2:Colepor,Colesf~o![$,12(Forment1) B—三cHcH三—EcHH(Taisho)5 n c毒(cna)担CH2N(cns)r H. \ CH2cH’6] / .1l X+co(c H2)nN(cH3)a?C1一 D_Ec2cH(SmithKline&Frenc)[ / 01 H20(c地)(cH咖 E_EcH2cH于(RlifsublshiYuka)C8] / Jf +, cH,li4RR?cr F七cH2cH5- /N, lj1I_一 N—RCr GCH3(SmithKline&French)[1 -=cH2c, f+ COOClllrI~N(CH3)3cr H环氧誊丙烷交联的二亚_,基三胺或四亚乙基五萤Colestipol,col龆删(upj0hn等)-1l11] I略季锭化的Colestipol[12] J2一甲基眯唑与环氯藕丙烷的交联非襄韧i~fCI一196(IVlitsubishiKasei)Cl~] l【二乙胺基乙基取代的交联葡聚糖Polidexide(PharmaciaAB):m 中国医药工业杂志CMneseJo呲a1oLarr!!竺:垫 续上表 编号结构商品名或代号(开发厂商) L二乙胺基乙基葡聚精exide篙 M季鲁己基糊精rMLLaboratoriesPLC)ZlZ: N3一(坼?,一三甲基铵基)一羟丙基木质素 0—里cH2cH NHcHcH.N(cH).’c1. 0H P 婪2N 碍的克服等问题作一讨论. 徽L考来烯胺() 意大利的Simone等合成了一种微孔的 考来烯胺,以期提高其胆酸结合量和降血脂 效果名为Cholepor~其交换容量,比表面, 孔径,孔隙率都较A优越.体外试验胆酸结 合量较A高15,2O,结合速率明显加快. 初步I临床试验证明,用较低剂量即可达到降 血脂效果,副作用也较小.曾对20名IIA型 高脂蛋白血症病人进行为期3周的临床观察 (其中8人曾用A治疗过,但因副作用而停 药).4倒为6g/d,胆固醇下降2O;l3例 以9g/d剂量已足够;1倒为严重的家族性高 胆同醇血症,剂量由9g,d起增至15g/d, 血清胆固醇水平降至正常.2例因故退出试 验.此树脂因处于湿态,季铵盐基团较稳定, 故无氨味现意大利Formenfi公司已将其 定名为Colestrol,在意大利上市. 苯乙烯型芳基季铵盐树脂(B) 含芳基季铵盐基团的苯乙烯树胀能选 择性地结合胆酸,有效地抑制血浆总胆固醇, 特别是低密度脂蛋白水平的升高,已获得日 本及欧洲专该类树脂的合成是以苯乙烯, 二乙烯苯共聚后用氯甲基甲醚行氯甲基化, 或将氯甲基苯乙烯与二乙烯苯共聚,再在聚 合物的氯甲基上分步季铵化引入不同的季铵 基团.专利中列举的3个化合物的离子变换 容量(tEC)(1.2,2.5meq/g)都远低于A1 (3.3meq./g)但在动物试验中,抑制血浆胆 固醇升高的作用较后者强得多.在小鼠的降 胆固醇试验中,喂食高胆固醇饲料的小鼠,在 饲料中添加上述树脂2%,血浆胆固醇升高 的抑制率分别为84.0,98.3,A对照组为 65.7.在体重3kg的雄性家兔每天给予富 胆固醇饲料100g,2周后饲料中分别加入三 种芳基季铵盐树脂0.25,O.5,对照组加 入A1%.血浆胆固醇水平升高的抑制率,试 验组为29.9,53.4,对照组用药量虽大于 试验组,但抑制率仅3.5.尤其有意义的 是对低密度脂蛋白的抑制,三个试验组分别 为30.1,53.8%,而A对照组却仅27弼 具间隔基团的离子交换剂 Stlgii等以太孔苯乙烯一二乙烯苯共聚物 作起始原料,先用一氯代酰氯进行Fr~el-- Crafts反应,然后再季铵化合成了在聚苯乙 烯骨架和季铵盐基团之间含不同长度间隔基 团的离子交换树脂(c).间隔基团的引入,增 大了树脂的分子量,离子交换容量相应降低, 但在对数种有机酸,包括环己烷羧酸,胆酸, 脱氧胆酸的吸附试验中,有间隔基团的树脂 效果明显优越.间隔基团的存在不仅有利于 克服吸附过程的空间障碍,且能增加吸附胆 + 酸的亲和性.其中带--CO(CH~N(CH)? 瑶 套 工 皿 -- 土 史垦墨垫三些垄查里兰竺型.垫!生!!竺望12473 c1一侧链的螯台剂,在多种抗衡离子(cl一, HCOe一,cHCOO一)存在下对胆酸,甘胆酸, 牛磺胆酸,脱氧胆酸的I吸附量,明显高于 Dowex1-X2(相当于A).作者将作进一步 的药理试验. Andrzej等合成的一类树脂(D)亦带有 间隔基团,与c结构类似,交换容量不及A1, 但在体外与生理浓度照酸的结合试验中,单 位重量树脂结台的胆酸量与A相当.结合 胆酸的树脂悬浮在Kreb氏缓冲溶液中振摇 后,经测定其与胆酸结合牢固,不易解离.动 物体内试验效果出乎意料,作者预期使用本 品可以较低剂量达到治疗效果. 聚甲基丙烯酸(长碳链)烷基酯类阴离子 交换剂(G),系用甲基丙烯酸l1一溴代十一烷 基酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯在水相中以聚 乙烯醇分散后悬浮共聚,生成的珠体状交联 聚物以三甲胺季铵化制得.据报道可制成 咀嚼片剂型,具良好的胆酸结合效果. 咪唑龋盐阴离子交换树脂 Kunio等合成了一系列聚苯乙烯骨架上 带有眯唑铸盐基团的阴离子螯台树脂(E)其 离子交换容量较A低得多,但它们的胆酸绪 台率却普遍高于后者,并显示出很强的与胆 酸结合的选择性.此类化台物系用氯甲基苯 乙烯,二乙烯苯,苯乙烯交联共聚,然后分别 以有不同烷基取代的咪唑对氯甲基进行季铵 化反应制得.用咪唑环上有二个甲基取代的 化台物作体内试验,对以富胆画醇饲料喂养 的家兔用树脂治疗3星期,高于250rag/kg 的剂量即显示明显的抑制血脂升高的作用, 而A撷4需500mg/kg以上.按树脂重量计, 其效果为A1的1.5倍,若按交换当量计,则 为2.6倍.提示该树脂在明显低的剂量即能 防止动脉粥样硬化. Hideo等以2一甲基咪唑与环氧氯丙烷缩 聚,此时眯唑环上的氮原予被季铵化,形成咪 唑锚盐,得到一链状的高分子化合物,然后再 用环氧氯丙烷醚化交联在缩聚过程中(环氧 氯丙烷开环)生成的羟基.由此制得的聚环 氧化物骨架上带有咪唑锚基团的新型离子交 换树脂,代号为MCI一19s(J)系白色粉末,无 嗅无味.由于眯唑锈盐基团直接载在聚环氧 化物这一”轻型骨架上,故交换容量可达A1 的1,6倍.体外试验中它与胆酸钠结合迅速, 30rnin即达平衡.结合容量为A1的1.3倍. 在任何浓度的缓冲溶液中,其胆酸结台率始 终高于A1.体内试验表明,其对家兔降血清 胆固醇活性竟达A1的4.3倍.MCI一169正 在临床开发之中. 1一乙烯基咪唑和二甲基丙烯酸乙二醇酯 用过氧化苯甲酰【发,在硫酸钠饱和水溶液 中共聚,然后以卤烃使眯唑环上的氮原子季 铵化,得到聚乙烯链上接有眯唑锚盐基团的 化台物(F),其中R为烯丙基,交联度17和的 化台物文献报道的胆酸结合活性极高. 季铵化的考来替泊 考来替泊(?)为二亚乙基三胺与环氧氯 丙烷缩聚形成的交联共聚物,叔胺为活性基 团.本品系将?以碘甲烷季铵化制得.体外试 验它在水中及三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液中 对甘胆酸铺的结合比H提高30%.在Colazy- me水中Colazym~为一种在多种试剂存在下 试验树脂结合容量的介质,其中含脂肪酶,淀 粉酶,蛋白酶,纤维素酶和混合共轭酸盐 等.其胆酸结合容量亦高于?.作者认为在 体内试验时当可获得平行结果. 天然多糖为骨架的胆酸螯台剂 二乙胺基乙基葡聚糖(L)由意大利Flar- gal-Pharm~sint开发,它是葡聚糖在碱溶液 中子碱金属硼氢化物存在下,以二乙胺基氯 乙烷醚化制得的.八十年代已在欧洲几个国 家上市,用于高脂蛋白血症的剂量为3g,15, 30d,粪便中脂肪排出量增加.对饮食控制无 效的病人,经一年的临床试验,血浆胆固醇和 甘油三酯水平分别下降24两和31两.本品虽 系水溶性,但不为肠胃道吸收,对肝功能亦无 影响.现该公司正在多国申请新药证书. …’_一’’…?…’’ 474-中国医药工业杂志ChineseJournal哇Ph—arr~a— ceutica —ls11堕兰 二乙胺基乙基取代的交联葡聚糖(K), 由瑞典Pharmacia开发,系用葡聚糖以环氧 氯丙烷交联(成水不溶的软凝胶),然后以二 乙胺基氯乙烷醚化制得(产物分子中二乙胺 基乙基上部分季铵化).本品用于临床已经多 年,效果肯定. 捷克作者报道,术质素以氢氧化钠活化 后,用氯化3一氡一2一羟丙基一?,?一三甲基 铵醚化,制得的阴离子交换剂(N)在胆酸钠 缓冲溶液中,可使89的胆酸钠被吸附.用 分子量I5000~25000的糊精制得的季铵乙 基糊精(M),据报道显示很强的结合牛磺胆 酸的能力. 聚乙烯胺或聚乙烯亚胺为骨架的阴离子 交换树脂 表中化台物O据称用乙烯胺在甲苯中以 过氧化苯甲酰引发聚合,所得的线型聚台物 在四氢呋喃中以环氧氯丙烷交联,最后以氯 化缩水甘油基三甲基铵进行r烷基取代制 得.该化台物可结合胆酸.季铵化的聚乙烯亚 胺tP)亦显示很好的结合胆酸的能力. 螯台剂结合胆酸的选择性 在新胆酸螯合剂研制开发中的一些重要 发现,特别是树脂结台胆酸的选择性和结台 过程中的空间障碍等见解,对螯合剂的结构 具有指导意义. 在肠胃道中存在许多酸性物质,如酸性 蛋白,氨基酸,有机酸,也存在着许多无机阴 离子,它们亦参与离子交换.因而通常胆酸 螫台剂的用量较实际(结台胆酸)需要量大得 多.通过结构和组份的台理设计,可使螯台 剂选择性地结合胆酸,已受到研究者的高度 重视. Kunio等台成的一系列聚苯乙烯骨架上 载有眯唑锚基团的阴离子交换剂尽管它们 的离子交换容量低于A,但在磷酸缓冲液中 结合胆酸的能力却高于后者作者对其中活 性最强的眯唑环上二甲基取代的化台物与A 作了比较,两者的离子交换平衡系数(胆酸阴 离子一磷酸阴离子)分别为271和32,说明在 磷酸阴离子共存的情况下,该化台物对殂酸 的亲和性较A强好几倍.动物体内试验表 明,它的效果为A的1.5倍,同上述结果平 行,从而认为咪唑铸基团较脂肪族季铵基团 有更强的胆酸吸附选择性.表中F系列R为烯 丙基时在报道的数个化台物中胆酸结合效果 最佳,体外和体内试验效果分别为A的1.17 和1.6倍.J亦呈现同样结果,体外胆酸竹 结台率为A的1.3倍,体内试验对家兔的降 胆固醇活性出乎意外地高,为后者的4.3倍. 由于两者体外试验方法都不涉及选择性吸附 同题,体内试验效果显着优于体外试验,说明 它们亦有选择性结合胆酸的作用.但不论哪 一 结构系列,咪唑环上取代基不同,化合物活 性即有明显差异. Asami合成的芳基季铵树脂(B)显示出 优异的胆酸结合选择性.虽然专利中未论及 这一选择性的来由,此类化合物与A的结构 差异仅在于季铵基团上的苄基和甲基,这一 点是明确的. Clas在测定季镀化的考来替泊和?两者 的胆酸吸附等温线时发现,在吸跗过程中, 树脂对逐后结合的胆酸的亲和力逐新增加. 因为树脂的结构并没有发生任何改变,这种 增加的亲和力来自何方作者认为唯一可能 的解释是已结合在树脂上的胆酸盐与其后 被结合的胆酸盐之间,在它们分子的极性和 非极性区域发生相互作用,导致亲和力的增 加. Suggi等则发现】,在他台成的胆酸螯合 剂中,随着间隔基团链的增长,其对胆酸和脱 氧胆酸的亲和常数也增大.实验证明螯台剂 分子的疏水部分,包括聚合物骨架和间隔基 团,与姐酸分子的甾按之阊存在着一种附加 的相互作用.他们还作过另一类似性质的研 究,即不同类型间隔基团螯台剂对古疏水取 + 代基的酚类的吸附,羰烷基卜一co(cH).N 中邑匡药工业杂志Ch/ne~JournalofPharmaut拓】99一箜《旦)?’ (CH.).?C1一]类型比羟烷基[一cH2(OH) + (CH.)aN(CHa)a?c1一]类型优越得多,显然 这是由于间隔基团的疏水性存在差异. 事实上William等在进行A对胆酸 盐阴离子吸附机制的研究中,早就发现甾核 起着一种附加的作用.各种胆酸盐的分子均 由一庞大的疏水性的甾核和一个离子基团组 成,它们显示出两重的极性,亲水性的羧基 和羟基在一个平面上,疏水基团则在分子另 一 边.胆酸吸附过程并非单纯的离子交换.螯 台剂分子的疏水部分(乃至已被结台的胆酸 分子)与胆酸盐分子的甾核之间所产生的附 加的相互作用,当是选择性吸附的重要原因. 胆酸结合的空间障碍 乙烯苯均由2(w) 乙烯一二乙烯苯共聚物为骨架的胆酸螯合剂, 其交联度在一定范围内(<5簿)时胆酸绪台 率无明显差异.超过此范围时,随着交联度 的升高,胆酸结合便受到严重影响(图1).显 然这是由于树脂结构渐趋紧密,致使胆酸盐 分子难于接近交换基团. 图2则显示了氯甲基苯乙烯(CMB)在骨 架组成中的比例,即交换基团的密度与螯合 剂的离子交换容量以及胆酸结合率之间的关 系.该树脂以CM_B作单体,增加其比例就能 引入更多的咪唑镭基团,交换容量自然相应 提高.但胆酸结合率却有一最佳范围(约6O% CMB),如超过此值,交换容量虽然继续提高, 但对胆酸的结合,空间障碍将起主导作用,胆 酸结合率急剧下降. 眯唑环上含不同取代基的螯合剂其胆酸 结台率数据,由于季铵化的转化率,离子交换 容量与此均有关系,很难全面评价.但取代 基过多或几何尺寸过大均可使树脂的活性受 到明显影响.故螯合剂设计中结构和组份的 优化,对克服空间障碍,使交换基团充分发挥 作用,无疑是十分重要的. 间隔基团的引入和螯台剂骨架聚合物合 成中的致孔工艺,也是克服胆酸结合空间障 碍的有效途径.成功的经验在各别化合物介 绍中已有叙述. 结语 用阴离子交换树脂考来烯胺(At)和考来 替泊(H)治疗高脂血症和防治动脉粥样硬化, 其效果已为长期的临床实践所证实.为克服 药物的副作用,许多研究机构和学者作了巨 大的努力.现今对胆酸及胆酸盐螯合剂的作 用机翎已有了进一步的认识:亲台吸附可以 大大增加其对胆酸阴离子结台的选择性.新 一 代的胆酸螯合树脂的优点已经初露端倪, 如含咪唑锚阴离子交换基团的树脂和含芳基 季铵活性基团的树脂当为其中的使佼者. 鉴于对树脂吸附胆酸的选择性以及吸附 过程中空间障碍的影响等因素的考虑,本文 476?中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals1992.23(11, 作者设计并台成了,系列新的胆酸螯合剂. 在动物试验中,一些化合物显示相当满意的 降血清胆圃醇效果,将另作专文报道. 参考文献 [1]CarlosADetahAnnuRevPharmacolToxicol 1989.29:265 r2WilliamHJetal:JPlmrmSci1969,58:179; 1970.59:329 [8]RemDSetal:ibid1978.67:1696 [4]9山IntSympDrugsAffectLipid~1eta(F[o. rence)1988,plO7 [6]EurPatAppI1989.334973;(日本公开特,年88— 70~19;CA1990.113:218-’2~0h) 【6]SuggiAetahChemPh缸mBu]l1989,3了:1996 [7]EurPatAppl1990.405002:(CA1991.114: 187150m) [8KunioKetal:EurJMedChem198823.411 [9:Eu.PatAppI1985,]62388;(CA1986104: 123151y) [1o:ibid1990378856;(CA1990,113:197159y) [11ZhuxXetaI:TPharmSci1992,81:65 [12-2D?Clas:ibid199L.?:198 [I3]HideoTetahibid1988.77:531 ,r141SusanBetal:TheMerck/ndex.1989.monc~ graphNo7631.Merck&Co.Rahway [1叼(日本盘开特许86—228092)tCA1987,106:185878d [16]PupitaIntJOlinPharmRes1983,3:887 [173(EurPatAppl1990.3;6024);CA1990,112: 1919890 [18(Czech1987.~43598);CA1989.I10:141598e [1Sp龃1989.2006789;(CA1991.116:109016h) [29]US1978,989042;(CA1978.83:11207n) PROGRESSOFSTUDYOFBILESEQUESTRANTRESINS XUGuan—Yu.AhlersM.WalchA’ (ShanghaiInstituteofphrm口 c|?ticlIndustry.Shanghai2000~0;CentralRtserch HoeahstAG,6230Franhfur~mMain80,FRG1 ABSTRACTBileacidsequesters,includingresinswithbenzylammonium groups,imidazolinmgroups,withspacerarmsbetweenpolymerskeletonandam— moniumgroups,withsoftgelskeleton,andtheirpreparation,structuralcharacter/s- tics,bileacidbinding,hypocholesterolemicactivityarediscribed.Basedonthis. theselectivityandsterichindrancefortheadsorptionofbileacidsarediscussed. KeyWordssequester,anion—exchangeresin,hypocholesterolemic(hypoli pide- mlc)activity,bileacid(salt)anionbinding,selectivityhydrophobicinteractio n. sterich血drance [1991年0月2日牧稿】 新药合成工艺} l~D-gl依诺昔酮(Enoximone) l,3-二氢一4一甲基一5一C4一(甲硫基)苯甲酰基]一2H一喙 唑-2一酮 H oN .C12H12N2028 (248.3) mp855~258.C (分解) 强心药1989年英国L市 OO CH一一cH.一c II 一 .c.H—H i NO2 OO c.一一c一—0n!! (下转第477页) 中国医药工业杂志CMne~eJournaltPharmaceuflcMs1992.2a(1 1,2,4-三唑-3-甲酰胺合成图解 aRAPHICALSYNTHETICROUTESOF1,2.4-TRIAZOLE-S--CARBO XA眦DE 赖力张琳萍 (广j省药物研究所,广州510180) LAIL.ZHANGLin-Pin~ (Guangdo~gInstituteofJ~lat*riaJ}4~dica.Guangzhoualozso) 三氮唑核苷(ribavirin)具有显着的抗病 毒活性,毒副作用小,临床上用途广泛.国外 报道其制备方法甚多(包括发酵法),目前国 内生产则以化学台成法为主,但生产工艺较 落后,成本高,其中中间体1,2,4----唑一3一甲 酰胺(1)的收率高低,对三氨唑核苷的生产成 本影响较大.归纳文献报道的多种合成方法, 主要有两种途径(图见下页): I.先合成1,2,4一三唑一3一甲酸酯,再 进行氨解制得.其中路线a是目前国内工业 化生产常用的方法,优点是原料价廉易得,反 应条件温和,不足之处是路线太长,重氨脱氨 一 步收率较低,有待进一步改进. ?.以草氨酰肼与甲酰胺或甲脒醋酸盐 在高温下直接环合制得.黄永明等[在路线 e,f的基础上,以草氨酸乙酯,水合肼和甲脒 醋酸盐用一锅煮操作制得1,操作简便,收率 较高,是制备1较理想的方法. 此外,JoSeph还报道了一条由原甲酸 三乙酯与1一氰基甲亚胺酰肼环合制得3一氰 基一1,2,4一三唑,进而与四乙酰核糖台成三氮 唑核苷的途径.收率较高,方法简捷,是一种 较好的合成三氮唑核苷新方法. 参考文献 [1j陈本川等:车刊1982,13(11):1 [2](Czech1978.175118);CAl979,90:167608m [3PurushothumVetahJHeterocycIicChem 1988.25951 [](BrazGIetal:Zhobshchkhim1964.34:2980) CA1965.62.562 5]OliverJEetz.I:JorgChem1973351687 r6]ItoYetal:TetTa.hedronLett19792521 [7]日本谊开特许85—206367;(CA1985,10218508iw) [8]日本公开特许8.5-206858;(CA1985,IOZ:185085x) :9](EurPz.t却p1126326)CA.1985.10Z:149272x [1日]黄永明等:本刊1990,21456 [儿]Josephreta1:J1V~edChem1973.16:935 (上接第476面) f—O8一o一1LJ毗嘏nIIucn—一4-ac Hc—cH3———一二一: [李红专摘刘鑫荣校】 嵩 H 一