左乙拉西坦治疗小儿癫痫新进展

江西医药 2009 年 4 月 第 44 卷 第 4 期 Jiangxi Medical Journal,Apr 2009,Vol.44,No.4 作者单位：430205 武汉，武汉铁路职业技术学院护理学院 癫痫是一种发病率较高、 危害性较大的神经系 统疾病, 全世界约有 500万人患病， 半数以上在 10 岁以内起病，多数需长期服药或终生服药，故小儿癫 痫的用药一直是儿科研究的重点。 左乙拉西坦（leve- tiracetam LEV）是一种新型的抗癫痫药，1998 年在欧 洲及美国上市， 在治疗难治性部分发作及继发性全 面发作的成人患者 ， 疗效优于其他抗癫痫药物 （AEDs）[1]。 本文拟就其在小儿癫痫治疗的进展作一 综述。 1 研究样本和方法的选择 近年来对 LEV 治疗小儿癫痫的研究越来越细 致，更倾向于某一类型癫痫用药的研究，如 Alberto Verrotti 研究组及 Deron V.Sharpe 研究组的研究人 群为少年肌阵挛（JME）患者，前者采用单用 LEV 长 期治疗观察其疗效，后者则研究 LEV 与另一抗癫痫 新药 Valproate 副作用的比较， 采用的为多中心性、 大样本、 前瞻性研究。 Petra M.C.Callenbach 小组和 Celina vonStuelpnagel 小组则以小儿难治性癫痫为 研究对象， 分别为加用 LEV 和单用 LEV 的疗效观 察。 而 Eric HKossoff等则研究小样本良性罗朗多的 癫痫在单用 LEV后语言功能的改善。所有研究均为 青少年人群，年龄不超过 16岁。 2 给药途径 LEV口服后很快吸收，吸收完全(>95%)，很快达 到稳态血药浓度，其药代动力学呈线性，生物利用度 高（近 100%），且不受食物影响，蛋白结合率低（< 10%）。表观分布容积与体液接近(0.5~ 0.7L/kg)；66% 以原形经肾脏排出，24%经酶水解乙酰胺基而代谢 （与肝脏细胞色素 P450无关， 也不诱导或抑制肝药 酶活性， 故临床上药物间相互作用小）， 代谢产物 （ucb L057）亦经肾脏排泄，无药理学活性。LEV的血 浆半衰期约为 6~ 8h，小儿给药的剂量按体重计算， 起始剂量为 10mg/kg/day，最大剂量为 60mg/kg·d，各 研究中心的平均剂量不同，Petra MC Callenbach 研 究发现 LEV的疗效与剂型（即溶液和片剂）无关[2]。 3 药物疗效的研究 意大利研究组 [3]报告了单用 LEV 治疗 JME 的 疗效。 入组 32例，男 20例，女 12例，JME发作的平 均年龄 13 岁，首次单用 LEV 治疗，疗程 6～12 个月。 6个月时疗效评价显示其中 15例发作消失，14 例发 作明显减少，3 例作用轻微，12 个月时疗效评价 29 例发作消失，3 例发作明显减少。 均无严重不良反 应。 德国研究组[4]进行了一个随机、前瞻性研究，观 察少年儿童时期起病的难治性癫痫，长期加用 LEV 治疗的效果和保持率。入选患者 129例，男 83例，女 46 例，平均年龄 10.6 岁，疗程 3 年。 6 个月时有 35 例（27.1%）发作明显减少，其中 5 例发作消失，有效 与无效患者间在用药剂量上无差别，3 年后的保持 率为 22.5%。 荷兰研究组 [5]同样进行了一项多中心、随机、合 用 LEV治疗难治性癫痫的研究。患者 33例，平均年 龄 8.5 岁， 在至少使用 2 种抗癫痫药物的基础上加 用 LEV，起始剂量 10mg/kg·d，根据需要加量，最大 剂量 60mg/kg·d，观察 26周。 与基础发作次数相比， 用药 12 周时，39.4%的病人发作明显减少；26 周时， 51.5%的病人发作明显减少，27.3%的病人发作消 左乙拉西坦治疗小儿癫痫新进展 李军华综述 杨文忠审校 [关键词] 抗癫痫药；左乙拉西坦；药理作用；不良反应 [中图分类号] R971.6 py.Ophthalmology, 1992,99:1818 [21] Bechrakis NE, Müller-Stolzenurg NW, Helbig, et al. Sympathetic ophthalmia following laser cyclophotocoagulation. Arch Ophthalmol, 1994,112:80 [22] Ahmad S, Wallace DJ, Herndon LW.Phthisis after endoscopic cy- clophotocoagulation.Ophthalmic Surg Lasers Imaging, 2008,39:407 [23] Ferry AP, King MH, Richards DW. Histopathologic observations on human eyes following neodymium: YAG laser cyclophotocoagulation for glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc, 1995, 93:315 [24] Holz HA,lim MC.Glaucoma laser:a review of the newer techniques. Curr Opin Ophthalmol,2005,16:89 （收稿日期 2008-12-13） 380· · 江西医药 2009 年 4 月 第 44 卷 第 4 期 Jiangxi Medical Journal,Apr 2009,Vol.44,No.4 失。用药保持率为 69.7%，4例因为无效退出，4例因 发作次数增加或发作严重而退出，2 例因攻击性行 为退出。结果显示 LEV对全身发作和部分发作癫痫 均有效，而对部分发作性效果更好。 美国宾夕法尼亚 [6]一项回顾性研究中，81 例确 诊儿科癫痫患者中有 18 例接受单用 LEV 治疗，16 例为其他抗癫痫药无效或严重副作用转为 LEV，2 例为起始用药， 其中 14 例为部分发作，4 例为全身 发作，平均年龄 9.6 岁，用药剂量范围 14～60mg/kg· day，观察期 3 年。 结果 11 例发作消失，1 例发作次 数明显减少，6例发作无明显改变。 美国另一项针对 JME 患儿的研究， 将 LEV 与 JME 的一线药物 Valproate 进行比较，16 例为起始 用药，14例为转用 LEV，最终治疗剂量 12～50mg/kg· d，治疗观察期 1 年以上。 结果显示，24 例患者发作 消失，2 例发作改善。 虽然 LEV 治疗的有效率和失 败率与 Valproate 比较无明显优越性， 但 LEV 长期 使用副作用少，鉴于 JME 需终生治疗，因此，该项目 研究者建议将 LEV 做为治疗女性及儿童 JME 的一 线药物。 针对以往新药研究中存在入选病例经过了严格 挑选和临床研究时间短等不足，荷兰一研究机构[7]开 展了抗癫痫新药 LEV 和 TPM(topiramate)的多中心， 大范围 ， 长期的回顾性的对比研究 ，429 例服用 TPM，时间为 1993~ 2003年期间。 301例使用 LEV， 时间为 2001~ 2003 年间。 一年的用药保持率 LEV 为 65.6%，TPM 为 51.7%， 两年的保持率仍是 LEV 高。 严重副作用方面，TPM(主要为神经内分泌改变， 21.9%)高于 LEV(主要为情绪改变，6.0%)，二者治疗 的无效率接近， 用药 6 个月后发作消失率 TPM 在 11.6～20.0%，LEV在 11.1～14.3%。 美国的一项试验 [8]显示，LEV 在提高 LKS（Lan- dau-Kleffner syndrome）语言功能和减少 BRE(Benign rolandic epilepsy)发作的基础上，LEV 能改善和提高 小儿 BRE的语言功能。选取 6例 6～12岁的 BRE患 者， 伴有听力性理解功能和语言记忆障碍，LEV 用 量为 40mg/kg·d。 6个月后检测发现 5例发作明显减 少，发作平均次数从 2.7减少到 1.0，3例听力理解功 能障碍者表现正常，5例记忆力明显提高。 4 不良反应 LEV安全范围大，不良反应少，耐受性好。 动物 实验表明， 其在较大剂量时， 不良反应局限于肝和 肾，无致癌、致畸、致突变和免疫毒性作用[9]。 在临床 研究中，较多见的不良反应为嗜睡（15%）、乏力（15%）、 头痛（14%）及感染（13%）等，因为不良反应而停药 的病例较少[10]。 各研究中心发现儿科使用 LEV治疗 癫痫存在情绪变化方面的副作用[8]如：行为能力的恶 化（多动，攻击行为），易激惹，认知的变化（幻觉） [2] 等，但表现不严重，多可以忍受不需停药。 综合以上研究表明，LEV 可应用于多种儿童癫 痫，疗效较好，副作用轻微。 参 考 文 献 [1] Grant K,shorvon SD.Effiacy and tolerability of 1000～4000mg per day of levetiracetam as add -on therapy in patients with refractory epilepsy.Epilepsy Research,2000,42:89 [2] Petra M.C.Callenbach.Add-on levetiracetam in children and adoles- cents with refractory epilepsy:results of an open-label multi -centre study .European Journal of Peadiatric Neurology，2007，9:4 [3] Alberto Verrotti MD PhD.Levetiracetam in juvenile myoclonic epilepsy:long-term efficacy in newly diagnosed adolescents.Develop- ment Medicine& Child Neurology 2008,50:29 [4] Celina von Stuelpnagel.Long-term use of Levetiracetam in patients with severe childhood -onset epilepsy.European Journal of Pediatric Neurology，2007，11：341 [5] Petra M.C.Callenbach.Add-on levetiracetam in children and adoles- cents with refractory epilepsy:results of an open-label multi -centre study .European Journal of Peadiatric Neurology，2007，9:4 [6] Khurana DS.Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy. Pediatr Neurol，2007，36:227 [7] H.P.R. Bootsma.Long-term effects of levetiracetam and topiramate in clinical practice.Seizure 2008,17:19 [9] E.H.Kossoff.A pilot study transitioning children onto levetiracetam monotherapy to improve language dysfunction associated with benign rolandic epilepsy.2007,11:514 [9] M. Bialerl. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the fourth Eilat conference (EILATⅣ). Epilepsy Research，1999，34 （1）：1 [10] Betts Tl. A multicenter, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of lev- etiracetam, 2000mg daily and 4000mg daily, without titration in pa- tients with refractory epilepsy. Seizure,2000，9(2): 80 （收稿日期 2008-10-06） 381· ·