新型抗癫_药_左乙拉西坦的临床应用

#综述# 新型抗癫疒间药 ) ) ) 左乙拉西坦的临床应用 温玉梅, 王薇薇, 吴逊 =中图分类号> R741. 05 =文献标识码> A =文章编号> 1004-1648( 2010) 01-0075-03 作者单位: 100034北京大学第一医院神经内科 (温玉梅 现在河 北省张家口市第二医院神经内科 ) 通讯作者: 王薇薇 左乙拉西坦 ( LEV )是一种具有全新抗癫疒间机制的抗癫疒间 药 ( AED )。与其他 AEDs相比, 其药代动力学特性较理想, 长 期应用耐受性和安全性较好。 LEV 现在是惟一在美国和欧洲 上市且同时有口服和注射剂型的新型 AED, 抗癫疒间谱较广,其 适应证和适应人群逐渐扩大。我国国家食品药品监督管理局 批准的适应证为: 用于成人及 4岁以上儿童癫疒间患者部分性 发作的添加治疗。在美国和欧洲 LEV被批准应用的范围更 广。现就其抗癫疒间的作用机制、药代动力学及临床应用进行 综述。 1 作用机制 LEV是吡咯烷酮衍生物, 其化学结构与现有的 AEDs不 同。其抗癫疒间作用机制可能为 : ( 1)与中枢神经元突触囊泡蛋 白 SV2A结合,调节神经递质释放。 SV2蛋白是突触囊泡和致 密核心小泡上的结合膜蛋白质类, 它有 3种亚型异构体: SV2A、SV2B和 SV2C。其中 90 kd的 SV2A蛋白在中枢神经 系统所有突触前末梢、内分泌细胞和神经肌肉接头处分布最 广泛, 能特定地调节突触前囊泡的胞外分泌和神经递质的释 放。 SV2A基因敲除小鼠现出严重的惊厥易感性。 SV2A是 LEV在脑内最主要的结合位点, 而且与抑制疒间性放电密切相 关。 Berk ley等 [ 1]研究发现, SV2A蛋白有两种异体构像, 一种 是致密的漏斗状结构, 有一微孔通向细胞质; 另一种是疏松的 V形结构, 有一裂隙通向囊泡内。但 LEV不是 SV2A的变构 调节剂, 即不是通过影响 SV2A的构象变化起作用的。另外 还发现 SV2A与转运蛋白类有序列同源性,故认为 SV2A是一 种转运蛋白。 ( 2)选择性抑制海马锥体细胞的 N型高电压激 活 ( HVA ) Ca2+通道。 ( 3)解除负性变构抑制剂 ( B-carbolines 和锌 )对 C-氨基丁酸 ( GABA )能和甘氨酸 ( G ly )能神经元的抑 制, 从而间接起到中枢抑制的作用。 ( 4)阻断大脑皮质 GABA 受体下调, 并将下调的受体滞留于海马而增强 GABA对神经 元回路的抑制作用。 体外试验显示其对神经元电压门控型 Na+ 通道和 T型 Ca2+通道无影响。至于 LEV是否通过电压依赖性 K+ 通道发 挥作用, M ade ja等 [ 2]研究认为, 在治疗浓度范围内 LEV显著 增加内向校正型 K +通道 1( ROMK1)的离子流,而 Lee等 [ 3]的 研究显示, LEV对 ROMK1电流的最大增强效应仅为 12% , 在 神经元兴奋时对维持静息膜电位起重要作用。 2 药代动力学 LEV口服生物利用度高 (接近 10% ), 2次 /d给药可迅速 达稳态血药浓度。进食可减慢其吸收速度, 但不影响其吸收 程度。在体内 LEV主要经乙酰胺水解酶系水解代谢, LEV及 其水解代谢物的代谢不依赖肝脏细胞色素 P450酶系。无论 是 LEV还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合 ( < 10% ), 故很少与其他药物有相互作用。66% 以原型经肾脏排 泄, 水解代谢的主要产物 ( L057)无药理活性, 也从肾脏排泄。 Zhao等 [ 4]研究 26名中国男性健康志愿者单次口服 500 mg和 1000 m g LEV后的药代动力学数据, 结果显示与西方人群的 药代动力学参数接近。与成人相比, 每千克质量相同剂量的 LEV在儿童,特别是年龄更小的婴儿消除速率快 (比成人高 30% ~ 40% ),体内半衰期短, 故儿童的维持剂量按千克质量 算应比成人略高 (应为成人的 130% ~ 140% )。在老年人的 清除率呈现随年龄增加的进行性降低, 其降低与年龄相关的 肾功能减退有关。 Johannessen等 [5]研究发现, LEV可进入乳 汁, 其乳汁 /血清浓度比为 1,但即使婴儿连续食用母乳, 体内 LEV浓度也较低,未见不良反应, 很可能是由于 LEV在婴儿 体内能快速消除。Tom son等 [ 6]的研究也证实了以上结论。 Johannessen等 [ 5]研究还发现, LEV也可进入胎盘, 在脐带血 中的浓度为产妇血清浓度的 1. 14倍; 而另一项研究 [7]对 117 例怀孕期间服用 LEV的孕妇进行了追踪, 其中 3人分娩的胎 儿出现畸形 ( 2. 6% )。而大样本 [ 8]人群的调查表明: 妊娠期 未用 AEDs的孕妇, 胎儿先天畸形发生率为 2. 4% ,表明 LEV 的致畸风险很小。对于肾功能损害者, 其消除半衰期延长, 须 根据患者的肌酐清除率进行剂量调整。对轻、中度肝功能损 害者, LEV的药动学不受影响, 但肝功能严重损害时, 其半衰 期延长 2. 27倍, 曲线下面积增加 2. 41倍 。推测这种变化的 主要原因是严重肝病患者多合并肾功能不全, 因此对于严重 肝病患者, LEV初始剂量应为推荐剂量的一半。 3 临床应用 3. 1 难治性癫疒间 Pe tra等 [ 9]研究了 LEV作为添加治疗儿童 和青少年难治性癫疒间的有效性和耐受性。在这一前瞻性、多 中心、开放性研究中, 33例难治性癫疒间患者的平均年龄为 8. 5 岁 ( 4~ 16岁 ), 加用 LEV治疗随访 26周; 起始剂量为 10 mg / ( kg# d),随后每 2周增加剂量至最大剂量 60 m g /( kg# d)。 结果发现, 22 m g /( kg# d)的中位数剂量治疗 26周后,保留率 为 69. 7% , 4例患者因无效退出, 4例因发作频率增加和 /或发 作更严重而退出, 2例因出现攻击行为退出。与基线发作频 率相比, 13例 ( 39. 4% )在 LEV治疗 12周后发作减少 50%以 上, 17例 ( 51. 5% )在 LEV治疗 26周后发作减少 50%以上, 9 例患者至少在 26周的最后 4周一直无发作。不良反应主要 有高度活跃、嗜睡、易激惹、攻击行为,但多数很轻。该研究提 示, LEV添加治疗儿童和青少年难治性癫疒间有效且耐受性好, 对部分性发作和全面性发作均有效, 但对部分性发作更有效。 #75#临床神经病学杂志 2010年第 23卷第 1期 Som erv ille等 [10]观察了 LEV对于成年难治性部分性发作 添加治疗的有效性、安全性、耐受性及与健康相关的生活质量 变化, 研究纳入了 152例难治部分性发作患者, 年龄均 \ 16 岁, 每个月部分性发作 1 ~ 14次, 入组前已发病 3个多月, 随 访时间 16周,结果显示, 患者的发作频率中位值减少 57. 7% , 有 56. 6% ( 57 /102)的癫疒间患者部分性发作频率减少 50%或 以上, 12. 5% 的患者治疗过程中无发作。 9. 9%的患者出现 不良反应, 不良反应大多为嗜睡、疲劳、头痛、头晕。大约 25% 的患者发生行为方面的不良反应。患者的癫疒间生活质量量表 ( QOLIE-10-p)得分显著提高。结果提示, 对成年难治性部分 性癫疒间患者, LEV添加治疗有效且耐受性好。一项 LEV对原 发性全身性发作的多中心研究中 [ 11] , 55例患有顽固性原发性 全身性发作 (肌阵挛发作、全身性强直-阵挛发作或失神发 作 ) ,且对其他 AEDs治疗无效的患者接受单一的 LEV治疗。 结果有效率为 76. 4% ( 42 /55 ), 40%的癫疒间患者得到完全控 制, 仅有 15%的患者因为不良反应停药, 初步证明 LEV 对原 发性全面性癫疒间发作有效。 3. 2 成年癫疒间患者健康相关的生活质量 3. 2. 1 抑郁和焦虑 Kanner[ 12]研究发现, 癫疒间患者的抑郁比 普通人群和其他慢性病患者更普遍 ,严重影响患者的生活质 量。另外, 有些 AEDs可引起或加重情绪障碍, 因此, 对癫疒间 患者选择 AEDs不仅要考虑其对癫疒间发作的控制效果 , 还应 考虑其精神方面的影响 [ 13]。一项针对 25例合并抑郁和焦虑 的成年癫疒间患者的研究 [ 14] , 评价了 LEV作为添加治疗的疗 效。该研究以蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表 ( MADRS)、汉密尔顿抑郁症等级量表 (HDRS)、抑郁自我评定 量表 ( Z-SDS)、汉密尔顿焦虑评定量表 (HARS)和焦虑自我评 定量表 ( Z-SAS)心理测试量表衡量患者的抑郁和焦虑程度, MADRS评分可能值: 0~ 60分, 高于 60分表示更严重的抑郁。 HDRS评分可能值: 0~ 65分, 高于 65分表示更严重的抑郁。 结果显示,经 5周和 3个月的 LEV治疗, 患者抑郁和焦虑状态 显著改善, 评分与基础期评分比较差异都有统计学意义。提 示 LEV对癫疒间患者的抑郁和焦虑有效。 3. 2. 2 认知和生活质量 Zhou等 [ 15]进行的一项研究显示, LEV添加治疗成人难治性部分性发作,不仅发作频率减少, 在 某种程度上还改善了患者的认知功能和生活质量, 并且这些 改善经长期治疗可能得以维持。 28例患者纳入研究 ( LEV 组、安慰剂组各 14例 ), 由于依从性差, 4例 ( LEV组 1例, 安 慰剂组 3例 )患者退出研究。这项研究由两个阶段组成, 评价 了 LEV添加治疗成人 ( 16~ 70岁 )难治性部分性发作对认知 和生活质量的影响。短期研究应用随机、双盲、安慰剂对照方 法, 包括 8周的基线期, 4周的加量期和 12周的最大剂量期 ( 1500 mg, 每日 2次 )。研究时间为 24周, 是一个开放性研 究, 此期内 LEV剂量为 3000 mg /d。在短期治疗的基线期、末 期和长期治疗的末期应用神经心理学测试和癫疒间患者生活质 量量表 ( QOLIE-31)评价。LEV短期治疗末, 患者的维斯康辛 卡片分类测验和迟发逻辑记忆测验的行为时间显著改善, 生 活质量 (包括所有生活质量、认知功能和社会功能 )得分增 加\ 10% , 其中认知功能和社会功能得分的增加均有统计学 意义 (P < 01 01), LEV组与安慰剂组相比, 认知功能和社会功 能得分的增加均有统计学意义 (P = 01001和P = 01 02)。LEV 组基线期认知功能得分 37. 77分, 社会功能得分 46. 85分, 经 过 24周的短期治疗认知功能得分增加 21分, 社会功能得分 增加 18. 6分; 安慰剂组基线期认知功能得分 40. 45分, 社会 功能得分 47. 55分,短期治疗末认知功能得分减少 0. 8分, 社 会功能得分增加 1分。长期治疗末, LEV组以上改善仍稳定, 且与基线期相比所有生活质量得分、健康状态得分和发作焦 虑得分的增加均有统计学意义;安慰剂组与基线期相比所有 生活质量得分和健康状态得分也有统计学意义; 两组患者的 所有生活质量得分、认知得分、社会功能得分和健康状态得分 比基线期增加均 \ 10% , 有的患者甚至增加 12分或更多, 有 临床意义。这一研究结果有必要进行大规模、长期的研究进 一步证实。 H elm staedter等 [ 16]对 401例癫疒间患者进行 LEV治疗, 在 治疗前和治疗后 3个月及 6个月进行主客观认知功能评价。 患者平均年龄 46岁 ( 14~ 89岁 )。治疗前 37% ~ 44%的患者 认知功能损害,其中 32% ~ 67% 是主观认知功能损害。治疗 后 58%的患者认知功能得以改善。 23% ~ 29%的患者客观认 知功能改善显著。并且发现基础得分较高, 癫疒间首次发病年 龄晚, AEDs起始量低以及癫疒间已经控制的患者预期可得到 较好的认知功能改善。这一研究证明对大多数癫疒间患者 LEV 控制发作安全、有效,并且能够改善伴随的主客观认知功能损 害, 发作得以控制的患者,认知功能改善更明显。 3. 3 婴幼儿难治性癫疒间 Grosso等 [17]进行的一项多中心、 非对照的回顾性研究, 对 81例 (年龄 < 4岁 )接受过平均 4种 ( 1~ 10种 ) AEDs治疗的难治性癫疒间患儿以 LEV作为添加药 物治疗,随访时间平均 9个月 ,起始剂量 5~ 10 m g /kg,随后每 周增加剂量至最大剂量 62 mg /( kg# d)。结果显示, 30% 的 患儿应用 LEV有效 (发作频率减少 50% 以上 ), 其中 10例 ( 12% )无发作。46% 的部分性发作患儿和 42% 的全面性发 作患儿 LEV添加治疗有效。另外, 该研究还从另一角度分析 了 48例患儿,即将初始有效率 (随访最少 3个月, 48例患者中 治疗有效患者数 )、保留率和无效率进行比较。 22例患儿 ( 46% )是初始有效者,经最少 12个月的随访发现, 9例患儿 ( 19% )初始治疗有效得以保持 , 4例患儿 ( 8% )保持不发作, 13例初始有效患儿 ( 59% )经随访发现无效。 18例患儿 ( 34% )有不良反应,主要的不良反应是嗜睡和神经质。对于 这些不良反应, 有的可耐受,有的需及时减量或停药。该研究 提示, LEV对多种发作类型和癫疒间综合征 (局灶性癫疒间, W est 综合征, L ennox-Gastaut综合征, 肌阵挛-站立不能性癫疒间, 婴 儿严重肌阵挛癫疒间, 早发性肌阵挛脑病, 眼睑肌阵挛, 不能决 定为局灶性还是全身性的癫疒间和癫疒间综合征 )安全有效, 可作 为婴幼儿癫疒间治疗的有效药物。 3. 4 癫疒间持续状态 H aberlandt等 [ 18]报道了 LEV静脉制剂 成功治疗 2例患者的肌阵挛癫疒间持续状态。两例患者均以肌 阵挛为癫疒间持续状态的主要表现形式, 先后应用劳拉西泮、丙 戊酸钠无改善, 加用 LEV静脉制剂后得以控制。其中 1例在 之后长期加用 LEV,随访 1年癫疒间控制较前好, 未再发作持续 状态。这一结果提示 LEV静脉制剂有可能作为难治性儿童 肌阵挛癫疒间持续状态的首选治疗药物。有必要进行大样本研 #76# J C lin N euro,l Feb ruary 2010, V o.l 23, No. 1 究进一步证实这一观察结果。 Rupprecht等 [ 19]回顾性分析了 LEV治疗的 8例年龄在 61~ 84岁 (平均 74. 6岁 )的非惊厥癫疒间持续状态 ( NCSE)患 者, 并与 11例应用常规静脉抗惊厥药治疗 NCSE的患者比 较。 LEV 治疗组多由鼻胃管给药, 2 d内剂量加至最大量 2000 m g / d, 治疗 3 d(平均 1. 5 d)。这 8例患者应用 LEV 3 d (平均 1. 5 d)后脑电异常活动和临床发作停止。对照组也获 得相似的效果, 但有严重的不良反应, 1例 ( 9. 1% )发生苯妥 因钠中毒, 1例 ( 9. 1% )丙戊酸治疗的患者发生中毒性肝病, 3 例 ( 27. 3% )患者发生丙戊酸所致的血氨增高性脑病。而 LEV 治疗组仅 1例患者 ( 12. 5% )有头晕不良反应。NCSE控制后 随访 6~ 36个月, LEV治疗组 6例患者发作频率仍下降, 1例 因不良反应换用其他抗惊厥药, 1例出院后 2个月死于其他 原因。 LEV治疗组和对照组的住院时间、住 ICU时间和结局 差异无统计学意义。研究提示, LEV能有效控制 NCSE且耐 受性好。尤其是现在有 LEV的静脉制剂, 有必要进行前瞻性 的对照研究进一步阐明 LEV在治疗 NCSE方面的作用。 W illiam 等 [ 20]回顾性分析了 LEV作为辅助药物治疗 11 例难治性癫疒间持续状态 ( NSE )患者。患者年龄 2 d~ 9岁 (中 位数 2. 5个月 )。这些患者加用 LEV前曾用过 2~ 7种 (中位 数 3种 ) AEDs, LEV治疗起始量 15~ 70 mg /kg (中位数 30 mg / kg)。结果显示, 45% ( 5 /11)的患者获益 ( NSE停止或停用其 他 AEDs)。加用 LEV后 NSE停止的潜伏期 1 ~ 8 d(中位数 1. 5 d)。所有治疗有效的患者 LEV的剂量\ 30 mg /( kg# d)。 未见显著的不良反应。结果提示儿童 NSE加用 LEV可获益。 3. 5 新诊断迟发性卒中后癫疒间 Be lcastro等 [21]研究了 LEV 对 35例新诊断迟发性卒中后癫疒间患者的单药治疗, 结果显 示, 27 例患者 ( 77. 1% ) 1 年内无发作, 其中 19 例患者 ( 541 3% )每天服 LEV 1000 m g, 7例患者 ( 20. 0% )每天服 LEV 1500 m g, 1例患者 ( 2. 8% )每天服 LEV 2000 mg。 4例患者 ( 11. 4% )停药,其中 1例因为嗜睡, 3例因为攻击行为。认为 LEV可作为治疗卒中后癫疒间的首选药物。 3. 6 其他适应证 LEV对手术治疗效果不佳的部分性癫疒间 患者有效, 尤其是颞叶癫疒间手术失败者, 应早期应用 LEV。也 可用于对双向情感障碍 [ 22]、原发性震颤 [ 23]、儿童抽动症等锥 体外系疾病 [ 24]的治疗,以及对神经痛、偏头痛的预防 [ 25]。另 外, 对肌酸尿症合并难治性癫疒间、蛛网膜囊肿合并复杂部分性 癫疒间、脑瘫合并癫疒间持续状态、急性脑损伤继发癫疒间或脑转移 瘤继发癫疒间、结节硬化症合并癫疒间等 [ 25]均有效。 LEV长期应用安全性高,耐受性好, 不良反应少见。不仅 能有效控制儿童、青少年及成人患者非难治性或难治性癫疒间 发作, 还有助于改善这些患者的抑郁、焦虑、生活质量和认知 功能, 有广阔的应用前景。 [参 考 文 献 ] [ 1 ] Berkley AL, A la inM, Ann ika B, et a.l B iochem B ioph R es C om- mun, 2008, 375: 491. 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Adam s Jr教授主编,樊东升教授主译的5脑血管病手册6 (第二版 )已于 2009年 2月在科学出版社出版;该书系 统介绍了脑血管疾病的流行病学与危险因素、临床特点、解剖和血管支配、影像学检查、诊断和预后等; 以循证医学的方式系统论 述国际上各研究中心对急性缺血性脑血管病的溶栓治疗、抗凝与抗血小板治疗、神经保护剂治疗、脑血管阻塞病变的经皮扩张与 支架辅助成形术的研究成果;并详细介绍出血性脑血管病的内科与外科治疗,蛛网膜下腔出血、动脉瘤、动静脉畸形与其他血管 异常的处理; 最后论述脑静脉血栓、脊髓血管病、脑血管炎、儿童与青年脑卒中、孕期脑血管疾病等特殊情况的诊断与处理。该书 全面、详细介绍了脑血管病的国际发展前沿和新技术。本书适合神经内、外科、急诊科医师及研究生参考使用; 各地新华书店及 医学专业书店有售, 定价 188. 00元。邮购电话: 010-64034601、64019031;地址: 100717北京市东黄城根北街 16号科学出版社 温 晓萍 (请在汇款附言注明您购书的书名、册数、联系电话、是否要发票等 )。 #77#临床神经病学杂志 2010年第 23卷第 1期