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(收稿日期 2003-09-16)
#新药介绍#
一种新型抗癫疒间药 ) ) ) 左乙拉西坦
董超 高旭光
=中图分类号> R741. 05 =文献标识码> A =文章编号> 1004-1648( 2004) 04-0317-02
作者单位: 100044北京大学人民医院神经内科[天津市汉沽区医
院进修医师(董超) ]
左乙拉西坦( Levetiracetam, LEV ,商品名 Keppra) ,是一种新
型抗癫疒间药物( AEDs) , 在欧洲已应用多年, 美国于 1999 年 12
月正式批准使用。其作用机制与已上市的其他 AEDs 均不相
同,具有理想的药代动力学特征, 对成人难治性部分性癫疒间有
较好的疗效,并具有较好的安全性和耐受性, 代
着新的一类
AEDs。
1 药理作用机制
该药对由点燃和化学诱发的疒间性发作动物模型非常有
效,相反它在超强电休克及戊四氮发作的动物模型中却无效,
提示其作用机制不同于其他有效的 AEDs[ 1]。LEV 的确切作
用机制不明 ,Michel等[2]的研究提示, LEV 可特异性地与中枢
神经系统细胞膜的某一位点结合, 并认为这与其抗癫疒间作用
有关。目前 AEDs 的已知作用机制主要有 3 种: 增强 GABA的
活性、抑制 Na+ 电流或低电压激活的 Ca2+ 电流;但这些对 LEV
机制的阐述均无帮助。高电压激活(HVA)的 Ca2+ 电流与癫疒间
发生有关,近年研究表明 LEV可以抑制海马锥体细胞的 HVA
Ca2+ 通道[ 3, 4]。该通道有数个亚型, 主要有 L、N、P、Q 和 R,
Lukyanetz 等[ 5]研究表明, LEV 仅选择性地抑制海马神经元中
N亚型 HVA Ca2+ 通道, 对其他亚型无作用, 作者认为这可能
为该药抗癫疒间作用的分子学基础, 并可以解释 LEV与中枢神
经系统特异性的结合。
2 药代动力学
2. 1 吸收、分布、代谢和清除[ 6] LEV 口服吸收迅速且完全
( > 95% ) , 口服生物利用度近乎 100% , 吸收程度不依赖于剂
量, 1 h内可达到血浆峰浓度( Cmax) , Cmax和血药浓度曲线下面
积( AUC)与剂量呈线性关系,服药每日 2次, 2 d 便可达到稳态
血药浓度。进食可减慢其吸收速度,但不影响吸收程度。LEV
与血浆蛋白结合率很低( < 10% ) , 在鼠癫疒间模型中该药可迅
速通过血-脑屏障, 进入细胞外液和脑脊液, 除晶状体和脂肪
组织药物浓度偏低外, 其他组织中的浓度接近血浆浓度, 但肾
脏组织中的药物浓度较高。该药不经肝脏代谢 ,不诱导细胞
色素 P450 酶。LEV主要经肾脏迅速排出, 24 h 清除 95% , 其
中 66%以原型从尿液中排出, 27%以非活性代谢产物形式被
排出。健康成人的半衰期为6~ 8 h。
2. 2 特殊人群的药代动力学特征 LEV 在老年人的半衰期
为 10~ 11 h, 其延长与年龄相关的肾功能减退有关[ 6]。相同
剂量/ kg在儿童的 Cmax和 ACU低于成人, 且从体内清除比成人
高 30% ~ 40% ,故儿童的维持剂量按公斤体质量算应为成人
的 130% ~ 140% [ 7]。肾功能不全患者对该药清除减少, 且与
肌酐清除率直接相关;但血液透析时该药清除较正常人增加
(约 30% ) [6]。轻、中度肝功能受损时不影响该药的药代动力
学, 但肝功能严重受损时其半衰期明显延长[ 6]。
#317#临床神经病学杂志 2004年第 17卷第 4期
2. 3 与其他药物的相互作用[ 6] LEV与其他 AEDs 无相互作
用,不影响卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥、扑疒间酮、加
巴贲丁和苯妥英的血药浓度。与地高辛、华法令、口服避孕药
等同服时,不影响后者的药代动力学及药效。
3 临床应用
LEV主要适用于成人部分性癫疒间的附加治疗。该药起始
剂量为 500 mg / d, 分次给药, 其剂量每 2 周可增加 500 mg/ d,
最大推荐剂量为 3 000 mg/ d。该药在较低剂量时亦有较好的
疗效,故一般认为不必使用高剂量[ 8]。
国外进行的 3项(研究Ñ ~ Ó )多中心、双盲、安慰剂对照
临床试验[ 9]表明LEV附加治疗成人难治性部分性癫疒间有效。
共有904例患者加入试验, 年龄 14~ 70 岁,平均 39 岁, 治疗持
续 12~ 14周。结果发现在 LEV 1 000 mg、2 000 mg和 3 000 mg
组的患者每周发作次数均明显低于安慰剂组( P [ 01001)。本
品治疗有效者(发作次数较基线减少 50%以上) , 1 000 mg 组
为371 1% (研究Ñ )和 2018% (研究 Ò ) , 2 000 mg 组为 3512%
(研究 Ò ) , 3 000 mg组为 3916% (研究Ñ )和 391 4% (研究Ó ) ,
均明显高于安慰剂组 ( P< 01001)。另一项研究[10]表明长期
应用LEV附加治疗难治性部分性癫疒间可获得短期治疗相似的
疗效。该试验数据来自1 422 例应用LEV 的难治性癫疒间患者,
中位治疗时间为 399 d( 1~ 8年)。在 LEV开始治疗的3 个月,
有效率为 3912% , 该比例持续到治疗的第 6 个月。随访结束
时,疒间性发作次数减少 50% 和 75% 的比例分别为 3816%和
201 1%。有 65例患者在随访期间无疒间性发作( 416% ) , 随访的
最后 6 个月和 12 个月时无疒间性发作例数分别为 167 例
( 1117% )和 126 例( 819% )。一项观察单独应用 LEV治疗难治
性部分性癫疒间的临床试验[ 11]表明,对 LEV 附加治疗有效的患
者中, 单独应用 LEV ( 1 500 mg, 每日 2 次 )亦有效。另有研
究[12]表明 LEV对手术治疗失败的部分性癫疒间患者有效, 尤其
对颞叶癫疒间手术失败者, 作者认为应早期给予 LEV 治疗。
Bazil等[ 13]报道, LEV 治疗部分性癫疒间的有效性与癫疒间开始发
作的年龄有关。对药物反应良好的患者一般癫疒间开始发作年
龄明显高于反应不良者 [ ( 51 ? 5) 岁 vs ( 27 ? 3) 岁, ( P<
0105) ] ,且颞叶癫疒间好于额叶癫疒间,该观点有待于大规模的前
瞻性临床试验证实。近期的一项临床试验[ 14]表明 LEV 添加
治疗儿童部分性癫疒间的有效性。该试验共有 24 例患儿加入
(男 15 例,女 9 例) , 年龄6~ 12岁, LEV剂量为 20~ 40 mg/ ( kg#
d) , 在 23例进入评估阶段的患儿中有 12例( 52% )发作次数较
基线水平减少 50%以上, 其中 2例无癫疒间发作。
4 不良反应
Jacqueline等[ 15]系统分析了 82 个临床试验共 3 347 例应
用LEV患者的资料, 认为 LEV 具有良好的耐受性和安全性,
其中癫疒间患者 1 422 例,其余为非癫疒间患者。LEV主要的不良
反应为思睡、乏力和头昏。在癫疒间患者中, 其发生率分别为
141 8%、1417% 和 81 8% , 而安慰剂组分别为 814%、911% 和
411%。癫疒间患者应用 LEV 后行为异常发生率高于安慰剂组
( 1315% vs 610% ) , 主要表现为兴奋、抵触情绪、焦虑、淡漠、人
格丧失和抑郁等。在对照试验中安慰剂组感染的发生率低于
LEV 组( 715% vs 131 4% , P = 01005) , 主要为普通感冒和上呼
吸道感染, 但无证据表明 LEV 可降低机体的免疫力,作者认为
LEV 组感染发生率高的原因为: 癫疒间症状的控制好于安慰剂
组, 社会活动增加,比安慰剂组患者有更多机会接触感冒及上
呼吸道感染患者。应用 LEV癫疒间恶化 (疒间性发作次数增加>
25% )的发生率为 14% , 而安慰剂组为 26% ( P< 01001)。在一
项研究中, 患者服用 LEV 1 000 mg 或 2 000 mg/ d,经过 4 周逐
渐减量至改为安慰剂, 未见疒间性发作次数增加, 提示该药停药
后无疒间性发作反弹现象。在观察期间LEV组的外周血指标的
均值(红细胞计数、血红蛋白量、红细胞压积、白细胞计数及中
性粒细胞计数)及血清生化指标的均值( GOT、GPT、Cr、BUN)均
在正常范围内。无确切证据表明观察期间出现的过敏反应与
该药有关。该药在妊娠期用药分类中属于 C 级。Menachem
等[ 10]的研究表明, 长期应用LEV主要的不良反应有意外伤害
( 2810% )、感染 ( 2616% )、头痛 ( 2518%)、思睡 ( 23% )、乏力
( 2216% )和头昏( 1819% )。
Tracy等[ 14]的研究显示, 6~ 12 岁儿童应用该药亦有很好
的安全性和耐受性, 该组患儿最常见的不良反应为头痛
( 33% )、感染( 33% )、厌食( 25% )和思睡 ( 25%) , 与成人相似。
治疗期间主要的实验室检验指标均在正常范围内, 体格检查、
神经系统检查和心电图指标均无异常改变。治疗期间 5 例患
儿( 21% )出现了明显的体质量变化(基础体质量 ? 7%) , 但无
确切证据表明此变化与 LEV 有关。在 Nakken 等[ 16]的研究中
有 18%的成人和 43%的儿童应用 LEV后出现疒间性发作加重,
其中 3 例成人和 4例儿童出现癫疒间持续状态。在智力低下和
应用较高剂量的患者中可能更易出现。
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(收稿日期 2003-07-07)
#318# J Clin Neurol, August 2004, Vol. 17,No. 4