血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素_受体拮_省略_联合治疗对2型糖尿病患者尿白蛋

#专题研究# 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 Ò 受体 拮抗剂联合治疗对 2型糖尿病患者 尿白蛋白排泄的影响 苏青 冯绮文 董艳 邢惠莉 左静南 =摘要> 目的 探讨血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 Ò 受体拮抗剂联合治疗在降低 2型糖尿病患 者尿白蛋白排泄率方面是否较单一治疗更为有效。 将 68例伴有临床白蛋白尿 ( > 300 mg /24 h)的 2型 糖尿病患者随机分为 A、B两组, A组给予血管紧张素转化酶抑制剂 (福辛普利 10 mg /d), B组给予血管紧张素 Ò 受体拮抗剂 (络沙坦 50 m g / d) ,共 8周。随后将 A组随机分为 A1和 A2两个亚组, B组随机分为 B1和 B2两 个亚组。A1亚组和 B1亚组仍以单药治疗, A2亚组加用络沙坦 50 m g /d, B2亚组加用福辛普利 10 m g /d, 共 8 周。分别于治疗前、治疗后 8周和 16周测定空腹血糖、糖化血红蛋白、血压、血钾、血肌肝、血尿素氮、内生肌酐 清除率和尿白蛋白排泄率。结果 福辛普利和络沙坦单药治疗以及两者联合治疗对空腹血糖、糖化血红蛋白、 血钾、血肌酐、血尿素氮和内生肌酐清除率均无明显影响。福辛普利和络沙坦单药治疗均可使血压和尿白蛋白 排泄率降低, 两者效果相当。福辛普利和络沙坦联合治疗可使血压和尿白蛋白排泄率进一步降低。结论 用血 管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 Ò 受体拮抗剂双重阻断肾素-血管紧张素系统在降低 2型糖尿病患者尿白 蛋白排泄率方面较单一治疗更有效。 =关键词> 糖尿病; 糖尿病肾病;白蛋白尿; 血压;血管紧张素转化酶抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂 作者单位: 200092 上海第二医科大学附属新华医院内分泌科 Combined therapy of angioten sin-converting enzym e inh ib itor and angiotensin-Ò recep tor an tagon ist in type 2 d iabet ic pat ien ts w ith overt album inur ia. SU Q ing, FENG Qiw en, DONG Yan, et al. D epar tm ent of Endocr inolo- gy, X inhua H osp ital, Shanghai S econdM edical University, Shanghai 200092, China =Abstract> Objective To appraise the am elio rating effect o f comb ined the rapy of ang io tens in-converting enzym e inh ibitor and ang iotensin-Ò receptor an tagonist in patients w ith type 2 d iabetes me litus com plica ted by overt a lbum inur-i a, and com pare the effectiveness w ith either a lone. Methods A to ta l o f 68 type 2 diabetic patients w ith overt a lbum inu- ria( urina ry a lbum in exc retion rate> 300 m g /24 hours) w ere random ly assigned to rece ive ang io tensin-converting enzym e inh ibitor ( fosilopr il 10 mg once a day; group A ) or ang io tensin-Ò recep to r antagon ist ( losartan 50 m g once a day; g roup B). A fte r 8 weeks, patients in g roup A and B w ere e ither random ly d iv ided into two subgroups A1 and A2, and B1 and B2. Patients in the subg roup A1 and B1 still rece ived monotherapy. Whereas the subg roup A2 was added lo sartan 50 m g once da ily, and pa tients in subg roup B2 added fo silopr il 10 m g once daily for an additiona l 8 w eeks. The fasting p lasm a g lucose, H bA1c, systo lic b lood pressure, d iasto lic b lood pressure, blood potassium, urea n itrogen, creatin ine, endogenous creatinine c learance ra te and ur inary a lbum in excretion rate we rem easured at base line by the end o f 8 and 16 weeks. Re- sults The fasting p lasm a g lucose, H bA 1c , blood potassium, urea n itrogen, c reatin ine and endogenous crea tinine c learance ra te rem a ined unchanged throughout the course o f the therapy. B lood pressure and ur inary album in excre tion ra te de- c reased equa lly in bo th fosilopril and losartan groups. A mo re pro found reduction w as ach ieved afte r the comb ined thera- py. Conclusions Dual blockade o f the ren in-ang io tensin system w ith both ang io tensin-conve rting enzym e inhib itor and ang iotensin-Ò recepto r b locke r in type 2 diabetic patients w ith overt album inu ria is superior to e ithe r drug a lone. ( Shangha iM ed J, 28: 16-19) =Keyw ords> Diabetes; D iabetic nephropa thy; A lbum inur ia; B lood pressure; Ang io tensin-conve rting enzym e in- h ibito r; Ang io tensin-Ò recepto r antagonist #16# ShanghaiM ed J, 2005, Vo l28, N o 1 糖尿病肾病是糖尿病最严重的慢性并发症之 一,在很多国家已成为终末期肾病最主要的病因。 因此, 积极防治糖尿病肾病具有重要意义。血管紧 张素转化酶抑制剂 (ACE I)和血管紧张素 Ò 受体拮 抗剂 (ARB )是目前临床常用药物, 两者可从不同 层次阻断肾素-血管紧张素系统, 对糖尿病肾脏都 有保护作用 [ 1]。尿白蛋白排泄增加是糖尿病肾病 的重要特征,可作为判断糖尿病肾病疗效的指标。 本研究以尿白蛋白排泄率为指标,观察 ACE I(福辛 普利 )和 ARB (络沙坦 )对 2型糖尿病患者的肾保 护作用,并对联合用药的疗效进行初步探讨。 对象与方法 一、研究对象 均为我院住院或定期门诊随访的 2型糖尿病 患者, 共 68例,男 36例,女 32例, 年龄 42~ 68岁。 所有患者均符合世界卫生组织 1999年诊断标准, 胰岛细胞抗体和谷氨酸脱羧酶抗体阴性, 无原发肾 脏疾病史,空腹血糖6~ 8 mmo l/L,尿白蛋白排泄率 (UAER) > 300 mg /24 h( 305~ 3 376mg /24 h) ,血 压 > 120 /80 mm Hg( 1mm Hg= 0. 133 kPa) , 血尿 素氮 ( BUN)、血肌酐 ( C r)和血钾正常,血管超声检 查无肾动脉狭窄表现, 既往未应用过 ACE I和 ARB。 二、分组 68例患者随机均分为 A、B两组 (各 34例 )。 A组给予福辛普利 (商品名为蒙诺, 施贵宝公司 ) 10 mg /d, B组给予络沙坦 (商品名为科素亚,默沙 东公司 ) 50 mg /d, 共 8周。 8周后, A组随机分为 A1和 A2两个亚组, B组随机分为 B1和 B2两个 亚组。A1和 B1亚组仍维持原治疗, A2亚组 加用络沙坦 50 mg /d, B2亚组加用福辛普利 10 mg /d,共 8周。治疗期间 A组有 1例患者因干 咳而退出研究。 三、观察指标 分别于治疗前、治疗后 8周和 16周测定空腹 血糖、糖化血红蛋白 ( H bA 1 c )、血压、血钾、C r、 BUN、内生肌酐清除率和尿白蛋白排泄率。应用全 自动生化仪测定血糖、血钾、BUN、C r, 采用微柱法 测定 ( B ioRad提供 ) HbA 1 c, 采用免疫比浊法测定 尿白蛋白。 四、统计学处理 组间比较采用 t检验。尿白蛋白排泄率经对 数转换后再作统计分析。 结 果 一、基线特征 A、B两组患者的血糖、HbA lc、血钾、收缩压、 舒张压、BUN、C r、内生肌酐清除率和 UAER的差异 均无显著性 (P> 0. 05),见表 1。 表 1 A、B两组患者的基线特征 项目 A组 ( 33例 ) B组 ( 34例 ) 年龄 (岁 ) 55. 2 ? 6. 3 55. 2 ? 6. 3 病程 (年 ) 8. 5 ? 2. 6 8. 2 ? 2. 5 空腹血糖 (mm ol/L) 7. 2 ? 0. 7 7. 1 ? 0. 8 H bA 1 c(% ) 7. 3 ? 0. 8 7. 2 ? 0. 6 BUN( mm ol /L) 6. 0 ? 0. 6 6. 2 ? 0. 7 Cr( Lm ol /L) 100. 3 ? 10. 7 98. 2 ? 10. 3 血钾 (mm ol/L) 3. 9 ? 0. 4 4. 0 ? 0. 4 内生肌酐清除率 ( m l /m in ) 78. 4 ? 10. 6 75. 7 ? 9. 8 收缩压 (mm H g) 153. 9 ? 13. 7 157. 1 ? 14. 9 舒张压 (mm H g) 92. 4 ? 8. 5 94. 3 ? 9. 2 UAER(m g /24 h) 725. 9 ? 113. 4 720. 8 ? 118. 4 二、单药治疗 8周后各指标的变化 单药治疗 8周后, A、B两组血糖、HbA 1 c、血钾、 BUN、Cr和内生肌酐清除率与治疗前的差异均无显 著性 (P > 0. 05), 收缩压和舒张压较治疗前显著降 低 (P < 0. 05), UAER亦显著降低 (P < 0. 01), 但两 组间的差异均无显著性 (P> 0. 05)。见表 2 表 2 单药治疗 8周后 A、B两组各指标的变化 指标 A组 ( 33例 ) B组 ( 34例 ) 空腹血糖 (mm ol/L) 7. 3 ? 0. 8 7. 2 ? 0. 8 H bA lc(% ) 7. 3 ? 0. 7 7. 3 ? 0. 8 BUN( mm ol /L) 5. 9 ? 0. 5 6. 1 ? 0. 6 Cr( Lm ol /L) 98. 5 ? 10. 2 97. 1 ? 10. 4 血钾 (mm ol/L) 4. 0 ? 0. 3 4. 1 ? 0. 5 内生肌酐清除率 ( m l /m in ) 79. 5 ? 10. 4 77. 2 ? 10. 1 收缩压 ( mmHg) 138. 8 ? 11. 5 139. 9 ? 11. 7 舒张压 ( mmHg) 82. 4 ? 8. 0 83. 1 ? 8. 2 UAER(m g /24 h) 457. 8 ? 82. 3 442. 7 ? 80. 5 三、治疗 16周后各指标的变化 治疗 16周后各亚组空腹血糖、HbA1 c、血钾、 BUN、Cr、内生肌酐清除率的差异均无显著性 (P > 0. 05); A2、B2亚组收缩压和舒张压显著低于 A 1、 B1亚组 (P < 0. 05) , UAER也较 A1、B1亚组有进 一步下降 (P < 0. 01)。见表 3。 #17#上海医学 2005年第 28卷第 1期 表 3 治疗 16周后 A1、A2、B1、B2亚组各指标的变化 指标 A1亚组 ( 16例 ) A2亚组 ( 17例 ) B1亚组 ( 17例 ) B2亚组 ( 17例 ) 空腹血糖 (mm ol /L) 7. 4 ? 0. 7 7. 6 ? 0. 7 7. 4 ? 0. 7 7. 5 ? 0. 8 H bA 1c (% ) 7. 3 ? 0. 8 7. 3 ? 0. 8 7. 2 ? 0. 8 7. 4 ? 0. 6 BUN( mm ol /L) 5. 8 ? 0. 6 6. 1 ? 0. 6 6. 0 ? 0. 6 6. 2 ? 0. 7 C r( Lm ol /L) 106. 3 ? 10. 7 101. 3 ? 10. 7 102. 3 ? 10. 7 98. 2 ? 10. 3 内生肌酐清除率 ( m l /m in ) 75. 4 ? 10. 6 79. 4 ? 10. 6 76. 4 ? 10. 6 78. 7 ? 9. 8 血钾 (mm ol /L ) 4. 1 ? 0. 4 4. 2 ? 0. 4 4. 0 ? 0. 3 4. 1 ? 0. 3 收缩压 (mm H g) 135. 9 ? 13. 7 123. 9 ? 13. 7 138. 9 ? 13. 7 124. 1 ? 14. 9 舒张压 (mm H g) 83. 4 ? 8. 5 76. 4 ? 8. 5 84. 4 ? 8. 5 75. 3 ? 9. 2 UAER (m g/24 h) 445. 9 ? 93. 4 225. 9 ? 93. 4 439. 9 ? 93. 4 220. 8 ? 98. 4 讨 论 肾素-血管紧张素系统的异常激活在糖尿病肾 病的发病机制中具有重要作用,阻断该系统对糖尿 病肾脏具有保护作用 [ 1, 2]。目前临床上阻断肾素- 血管紧张素系统的策略为, 应用 ACE I抑制血管紧 张素 Ò 的合成; 或应用 ARB从受体水平直接拮抗 血管紧张素 Ò 的效应。实际上, ACE I和 ARB已成 为目前临床上治疗糖尿病肾病最主要的药物。 此不少研究发现, ACE I类药物对 1型糖尿病 并发的糖尿病肾病有明确的治疗效果。但是, 迄今 尚无 ACEI类药物治疗 2型糖尿病并发糖尿病肾 病大样本的前瞻性临床试验。与此形成鲜明对比 的是, 近年公布的 IRMA、IDNT和 RENAAL等大型 临床试验都证明, ARB类药物对 2型糖尿病并发 的糖尿病肾病有明确的治疗效果 [ 3-5]。美国糖尿病 学会建议对于 1型糖尿病并发的糖尿病肾病首选 ACE I, 对于 2型糖尿病并发的糖尿病肾病则首选 ARB [ 6 ]。本研究显示, ACEI和 ARB均能减少 2型 糖尿病患者尿白蛋白的排泄, 且两者的作用相当, 原因可能是 ACE I和 ARB的作用各有优劣。ACE I 可抑制经 ACE形成的血管紧张素 Ò , 但不能抑制 非 ACE途径形成的血管紧张素 Ò (即所谓旁路途 径 ) ,因此它对血管紧张素 Ò 的阻断是不完全的。 ACE I还可通过抑制缓激肽的降解 ( ACE可催化缓 激肽降解 )而升高缓激肽水平,从而发挥肾保护作 用。ARB可从受体水平直接阻断血管紧张素 Ò 对 其 1型受体的效应,作用较为彻底, 但对缓激肽的 形成无影响,它不能通过缓激肽系统发挥作用。这 可能是两者在降低 UAER方面差异无显著性的原 因。 由于 2型糖尿病的患病率远远高于 1型糖尿 病,而且 ARB类药物单药治疗糖尿病肾病的效果 远不能令人满意,因此探讨适用于 2型糖尿病的更 加有效的用药方案具有重要的临床意义。本研究 显示,在降低 UAER方面,联合应用 ACE I和 ARB 较单药的效果更好, 具有更好的肾保护作用, 这可 能是因为联合用药既可彻底地阻断肾素-血管紧张 素系统,又可保留缓激肽依赖性肾保护作用, 因此 效果较单药更好。同时, 联合应用 ACEI和 ARB 在降低血压方面的疗效也优于单药治疗,这可能是 联合用药的肾保护效果优于单药治疗的另一原因。 本研究中, 治疗前、后内生肌酐清除率的差异无显 著性,这可能与研究时间较短有关。 对 ACE I和 ARB联合用药的一个顾虑是血钾 升高。本研究中, 虽然用药后血钾有轻度增加,但 无统计学意义, 而且无一例患者因为高钾血症而退 出研究,这可能与本研究选择的病例肾功能较好有 关。因此, 严格掌握适应证可避免严重高钾血症。 近年国外也有一些研究显示, 联合应用 ACE I 和 ARB对糖尿病肾病的肾保护效果优于单药治 疗 [ 7-10]。结合本研究结果,认为对于并发糖尿病肾 病且单药治疗效果不理想的 2型糖尿病患者, 如无 禁忌证,可考虑 ACE I和 ARB联合治疗。 本研究还观察到, 不仅 ACE I和 ARB单药治 疗不能消除蛋白尿, 两者联合治疗仍不能使 UAER 降至正常。这可能与糖尿病肾病的发病机制复杂 有关, ACE I和 ARB联合治疗固然能较好地阻断肾 素-血管紧张素系统, 但并不能有效地阻断其他发 病环节。因此, 对于临床期糖尿病肾病而言, 可能 需要针对多个发病环节进行综合治疗。 需要强调的是,本研究的病例数较少,观察的 #18# ShanghaiM ed J, 2005, Vo l28, N o 1 时间也较短, 终点指标为 UAER而非肾功能的变 化 (由于研究持续的时间较短,无法以肾功能的变 化作为终点指标 )。因此,有关 ACE I和 ARB联合 治疗对糖尿病肾病的确切价值尚有待多中心、大样 本、前瞻性、长期且直接以肾功能变化作为终点指 标的临床试验予以证实。 参 考 文 献 1 M ak ino H, Nakam uraY, W ada J. Rem ission and regress ion of d -i abet ic neph ropathy. H ypertens Res, 2003, 26: 515-519. 2 苏青,董艳,冯绮文,等.阻断肾素-血管紧张素系统对糖尿病大 鼠肾脏蛋白激酶 C活性的影响. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19: 133-135. 3 Parv ingHH, LehnertH, Brochner-M ortensen J, et a.l The effect of irb esartan on the developm en t ofd iabetic neph ropathy in pat ien ts w ith type 2 d iabetes. N Eng l JM ed, 2001, 345: 870-878. 4 L ew is EJ, H uns ick er LG, C larkeWR, et a.l Renop rotective effect of the angioten sin-receptor an tagon ist irbesartan in pat ien ts w ith nephropathy due to type 2 d iabetes. N Engl J M ed, 2001, 345: 851-860. 5 Brenn er BM, C ooperME, d e Zeeuw D, et a.l E ffects of losartan on ren aland card iovascular ou tcom es in patientsw ith type 2 d iab e- tes and n eph ropathy. N Eng l JM ed, 2001, 345: 861-869. 6 Am erican D iabetes A ssociation: D iabet ic nephropathy ( pos it ion statem en t). D iabetes Care 2002; 25 ( Supp l 1) : S85-S89. 7 Ku riyama S, Tom onari H, Tokudom e G, et a.l Ant ip roteinu ric effects of comb in ed an t ihyperten sive th erap ies in patientsw ith overt type 2 d iabetic n ephrop athy. H yperten sRes, 2002, 25: 849-855. 8 Rosner MH, Okusa MD. Com b ination therapy w ith angiotens in- converting en zym e inh ib itors and ang iotens in recep tor an tagon ists in the treatm en t of pat ien tsw ith type 2 d iab etesm ellitu s. Arch In- ternM ed, 2003, 163: 1025-1029. 9 Jacob sen P, Andersen S, Rossing K, et a.l Dual b lockade of the ren in-ang iotensin system versu s m ax ima l recomm ended dose of ACE inh ib ition in d iabetic nephropathy. K idney In t, 2003, 63: 1874-1880. 10 Rossing K, Jacobsen P, Pietraszek L, et a.l Renoprotective effects of add ing ang iotensin II receptor b lock er to maxim al recomm ended doses of ACE inh ib itor in d iab et ic neph ropathy: a random ized doub le-bl ind crossover tria.l D iabetes Care, 2003, 26: 2268-2274. (收稿日期: 2004-11-17) (本文编辑: 唐清蓉 ) #病例报告# 原发性肺动脉高压致巨大肺动脉瘤一例 施佳 戈海珍 陈万春 汪志华 汪蔚青 金惠根 患者女, 47岁, 因头晕伴气急近 10年、背痛 1个月入 院。既往无心瓣膜病, 无左向右分流的先天性心脏病、无慢 性阻塞性肺部疾病史。右心导管检查提示肺动脉收缩压 108 mm H g( 1 mmH g= 0. 133 kPa) ,平均压 85 mm H g, 诊断 为原发性肺动脉高压 ( PPH )。X线胸片及胸部 MR I提示 双侧肺动脉瘤样扩张 ,双下肺动脉增粗, 左下肺动脉与胸膜 粘连。 讨论 PPH 是一少见病, 其发病率为 2 /100万人。 PPH 最常见的病理改变是肺小动脉的丛状 ( plex ifom )改 变, 其机制与血管内皮产生的纤维母细胞生长因子 ( FGF )、 血小板生长因子 ( PGF )和转化生长因子-B ( TGF-B )所引起 的内皮增生及平滑肌细胞的增生和迁移有关。细胞外基质 的增加、弹力纤维胶原及纤维连接蛋白的合成增加也是导 致肺小动脉丛状改变的原因。此外, 产生重度肺动脉高压 的另一个重要的病原学特征是肺小动脉广泛的血栓形成所 引起的肺血管梗阻。 本病例因持续、进行性肺动脉高压导致双侧巨大肺动 脉瘤,实属罕见。解剖上左肺动脉接近背侧, 呈瘤样扩大时 易累及胸膜。由于本例左侧肺动脉已与胸膜粘连, 故患者 出现背部疼痛。 (收稿日期: 2004-02-12) (本文编辑: 王小燕 ) 作者单位: 200062 上海市普陀区中心医院心内科 (施佳、汪 志华、汪蔚青、金惠根 ) ;上海市长宁区仙霞社区卫生服务中心 (戈 海珍 ) ;上海交通大学附属第六人民医院心内科 (陈万春 ) #19#上海医学 2005年第 28卷第 1期