肝纤维化肝硬化诊断指标研究进展

中西医结合肝病杂志 2003 年第 13 卷第 1期 5 5 ·综 述 · 肝纤维化肝硬化诊断指标研究进展 余梅香 , 余绍源2 唐智敏 “ l 广州中医药大学 200 0 级博士班 (广东 广州 , 51 04 0 5) 2 广东省中医院消化内科 关键词 : 临床诊断学 ; 肝硬化 /吟断 ; 综述 ; 血清学试验 ; 超声检查 由于肝穿刺作肝组织病理检查的创伤性和 局限性 , 因而 探讨准确可靠的无创方法 , 为肝纤维化 、 肝硬化的病情判断 和疗效考核提供客观依据是非常必要的 。 1 肝纤维化 、 肝硬化形态学及血流动力学研究进展 郑氏等用多普勒超声检测 慢性肝炎患者及正常人肝脏 、 脾脏 、 胆囊 的二维超声像及血流动力学参数共 44 项 , 并与病 理诊断结果对照 , 发现有 20 项指标与肝组织炎症分级 、 19 项 指标与肝纤维化分期显著相关 , 其中门静脉 (P V ) 主干最大 血流速度及胆囊壁平滑度是判断炎症程度意义最大的独立性 指标 , 肝包膜及肝实质回声 、 胆囊壁厚度是判别肝纤维化程 度的独立性指标 , 认为超声 可用 于评价慢性肝炎肝脏炎症及 肝纤维化程度川 。 章氏等运用彩色多普勒 (CD FI) 检查肝硬 化患者 , 发现 1〕V 血流速度 、 血流量随 Pu gh 肝功能分级程度 严重而下降 , 脾静脉 (SV ) 内径及类动脉频谱 , 增厚的胆囊 壁内可显示胆囊壁静脉 , 认为 C】〕FI 检测 PV 不仅能诊断肝硬 化 , 而且能判断肝硬化肝损害的程度 [z] 。 郝氏等对慢性肝病 患者 PV 血流动力学进行观察 , 发现随着肝纤维化程度的加 重 (从 岛 到 民期 ) , PV 内径 (D ) 、 截面积逐渐增大 , 血流 速度逐渐减慢 , 认为 Pv 血流参数可 反映肝纤维化程度闭 。 谢氏等对慢性肝炎患者进行肝脏病理和 B 超检查 , 结果提示 : 随肝纤维化程度的加重 , PV 主干和 S V 直径逐渐扩张 , 脾脏 逐渐增大闭 。 闻氏等应用 。〕Fl检测肝硬化患者 (分 A 、 B 、 C 级) 的 Pv 、 SV 内径 (饰v 、 跳v) 、 血流速度 (VP v 、 Vs v) 及血流量 (咖v 、 场v) , 结果 : DP v 、 1飞v 按 A 、 B 、 C 顺序逐 渐增宽 , 饰v 、 Vs v 逐渐减慢 , Qsv 、 Q sv /Q I〕V 明显 加大 , 认 为 CD FI检查 P V 、 SV 血流动力学有助于评价肝硬化患者的肝 储备功能 、 Pv 高压程度及预后阁 。 但许氏等发现 A 、 B 、 c 级肝硬化场v 无显著差异 , 认为 PV 增宽不是评价 Pv 高压程 度的敏感指标困 。 连 氏等对慢性肝炎用 B 超测定肝左叶上下 径 、 前后径 , 发现随肝纤维化程度的加重 , 肝左叶上下径呈 缩短趋势 、 前后径呈增长趋势 , 认为肝左叶上下径 、 前后径 可能间接反映活动性肝纤维化中 、 晚期或早期肝硬化川 。 何 氏等为寻找一种既能对肝硬变所致门脉压增高 、 侧枝循环的 建立 、 开放及门一体分流和肝 、 脾功能进行综合判断 , 又能对 早期肝硬变和肝硬变进行鉴别诊断的方法 , 采用经直肠给药 测算心朋干比值 , 换算出每一时期的门脉压 , 对肝硬变及病理 进程与门脉压的关系进行判断 , 发现采用时相法心朋干比值及 推算的门脉压对肝炎 、 肝硬变造成的肝功能减低 、 门 一体分流 和肝门脉回流的诊断具有重要意义 , 可 对晚期肝硬变手术 、 肝硬变病理过程的判断提供帮助 [sj 。 刘氏对肝硬变患者同时 进行 B 超和上消化道钡餐检查 , 发现对 PV 高压 B 超较 X 线 检查更敏感 , 两者结合可提高检出率图 。 综上可 知近年来在 研究肝纤维化 、 肝硬化形态及血流动力学方面采用 了超声 (二维超声和 CD FI)、 X 线 (钡餐 、 C l, 等) , 研究比较深人和 细致 , 但郑氏等发现超声诊断代偿期肝硬变可因肝组织病变 结构及病变程度不同而出现假阴性及假阳性结果加3 。 故要寻 找出能反映肝脏炎症 、 肝纤维化和肝硬化动态变化的特异性 和敏感性高且易获得的 、 可 重复的检 测指标 , 还必须与实验 室指标相结合 。 2 肝纤维化 、 肝硬化的实验室诊断研究进展 在肝纤维化指标和肝功能方面 , 张氏等对各种类型 的肝 病血清透 明质酸 (H A )、 层粘连蛋白 (LM ) 、 W 型胶原 (C W ) 进行联合检测 , 并与肝组织学结果对照 , 发现血清 HA 、 LM 、 CW 含量随病情发展而升高 , 除肝纤维化 工期和 n 期外 , 各期间差异显著 。 在急性肝炎和慢性肝炎轻度 , 其血清含量 无明显升高 , 但在慢性肝炎重度 和肝硬化则明显升高 , 其中 H A 对早期肝纤维化的诊断优于 LM 、 C W , 按相关性大小排 列为 HA 、 LM 、 CW , 认为三项指标联合检测有助于肝纤维化 和肝硬化的早期诊断 [ll 〕。 钱氏对病毒性肝炎患者用放免法检 测上述三项指标 , 得出相似的结果 [l2 〕。 但谢氏等对正常不同 年龄患者血清 11A 、 LM 、 m 型 前胶原 (代 m ) 、 C IV 进行观 察 , 发现 HA 随年龄增加而增高 , LM 在青少年时期含量较 低 , c w 随年龄增加而略有增高[13 〕。 故临床应用时应综合考 虑年龄因素的影响 。 李 氏等发现 : 急性肝炎 HA 、 LM 无明显 异常 , 慢性迁延性肝炎 HA 显著升高 , 慢性活动性肝炎 、 肝 硬变 1‘IA 、 LM 显著和非常显著升高〔’4〕。 郝氏等认为血清 HA 不仅反映肝纤维化 , 而且还反映肝窦内皮细胞 (SE C) 功能 , 是反映肝脏微循环状况的一个良好指标泌〕。 陈氏等对慢性肝 病患者 H 入、 LM 、 C IV 、 PC 班及总胆汁酸 (T B A ) 水平与健 康体检者作对 比 , 发现除慢性肝炎轻度组血清 LM 与对 照组无差异外 , 其余各组血清 HA 、 PC 皿 、 C W 、 LM 、 T B A 水平随病程的延长而逐渐升高 , 认为联合检测血清 H A 、 代 111 、 CW 、 LM 、 T l认 既能反映肝纤维化轻重 , 又能 了解肝细 胞炎症活动及损害程度〔’6」。 杨氏等对肝病患者测 HA 、 LM 、 5 6 中西医结合肝病杂志 2 003 年第 13 卷第 1 期 W型胶原纤维 C 末端 (IV 一C) 、 PC 皿和脯氨酸肤酶 (PL D ) , 同时肝穿组织学检查 , 采用似然 比 (L R ) 和受试者工作特征 曲线下面积 (AU CI《r ) 分析法 , 以病理诊断为金指标 , 对上 述指标的诊断价值进行分析 , 结果表明 PC 班 、 HA 、 PLD 的 AU C侧 x 二对肝纤维化具有较高的诊断价值 , 除 H A 外 , 其他指 标鉴别肝纤维化和肝硬化的价值有限 , H A ) 250n g 八n l提示肝 硬化形成 [’月 。 郑氏等对肝穿病理诊断为慢性肝炎轻 、 中 、 重 度者行血 清 PC m 与 111 型胶原的前胶原氨基末端肤原 (P m NP ) 检测 , 发现 PC m 、 P班N P 与肝脏炎症活动度分级 、 肝 纤维化程度分期 、 慢性肝炎的病理组织学分度相关 , 对慢性 肝炎肝纤维化的诊断有意义 , P班N P 在早期肝纤维化方面 比 Pc 班更敏感〔’8] 。 马氏等对不同病理分级 、 分度 、 分期慢性肝 炎患者血清丙氨酸转氨酶 (A l月 , )、 门冬氨酸转氨酶 (A引 , ) 、 总胆红素 (T 13il) 、 白蛋 白 (Al b) 、 白蛋 白/球 蛋白 (A /G ) 、 7 一球蛋白 (了一G )、 凝血酶原活动度 (Pq产A ) 7 项血液学指标进 行 比较 , 发现 : 1〕T A 、 A lb 、 了一G 、 A /G 在 岛 至 马期均在大致 正常范围 , 进人 民 期则均达到异常范围 , 认为 P l, A 、 Al b 、 笋 G 、 A /G 能较好反映肝纤维化程度 , 应引起重视 。 当 P尹E 气< 65 . 0 % 、 Al b< 33 9几 、 下 G > 24 . 99几 、 A玛< 1 时应注意早期肝硬化的发生 [l9 〕。 在血细胞方面 , 王氏等分别对肝硬化患者血小板三项参 数 , 即血小板计数 (Pl 工) 、 平均血小板体积 (MPV ) 、 血小 板压积 (PC 】、) 及聚集功能进行测定 , 发现肝硬化患者 PLT 、 M l〕V 、 1℃1 , 明显降低 , 认为可 作为衡量肝硬化出血和肝硬化 程度的指标〔20] 。 王 氏 和 刘氏等分别对肝炎 后 肝硬化患者 P1 工 、 PC I, 、 M l〕V 、 血小板体积分布宽度 (PD W ) 进行测定 , 发现 : 肝硬化患者 Pl 井 、 MP V 、 R 汀 明显下降 , Pl〕W 明显 升高 , 认为此 4 项指标的测定及综合分析对估计肝硬化患者 的病情严重程度和 出血倾向有意义口 ·22j 。 郑氏等发现肝硬变 患者红细胞体积分布宽度 (R l)W ) 明显高于正常 , 随着肝功 能损害加重 , R D W 等血液学指标异常也呈梯度加 重 , 认为 R I〕w 可作为了解肝硬变病变的一个较易观测指标 [z3j 。 在细胞因子方面 , 尹氏等发现 : 慢性 乙 型肝炎 和肝炎后 肝硬化患者血清可溶性细胞间粘附分子 一1 (s 1CA M ~ 1 ) 明显高 于正常 , 并随病情而变化 , 认为血清 。ICAM 一1 的检测对判定 肝纤维化严重程度有一定帮助咖〕。 郭 氏等测定肝硬化患者 sI CAM 一 l 及 CW 、 LM , 发现肝硬化患者上述指标明显升高 , 血清 sI CAM一 l与白蛋白呈显著负相关 , 与 AU r 、 T Bi l、 C W LM 呈显著正相关 , 与肝功能 Cb ild 分级呈显著回归关系 , 认 为血清 SICAM一 l与肝纤维化形成存在一定关系 , 能反映肝纤 维化程度比〕。 李氏等对慢性乙型肝炎患者血清肿瘤坏死 因子 。 (TNF 一。 ) 、 转化生 长 因子 队 (T CF一俘1) 进行测定 , 发现 T N F 。 、 T G F ~队与肝纤维化程度呈正相关关系 , 认为慢性乙 型肝炎患者血清 T NF~ Q 、 T G F ,队水平与肝纤维化发生 、 发展 密切相关饰了。 祝氏等对肝硬化 、 慢性肝炎及急性肝炎患者进 行血清白介素一 1 (IL一1) 和 T NF ‘a 测定 , 发现肝硬化组明显 增高于其他两组 , 慢性肝炎组高于急性肝炎组 , 认为 T NF-- a 、 IL 一 1 测定可更准确地反映肝硬化的进程 , 为早期诊断肝硬化 提供新的诊断依据勿j。 邹氏等对临床及病理确诊为肝纤维化 患者进行血小板活化因子的测定 , 发现血栓素 (T X I戈) 、 a 一颗 粒膜蛋白 (G 州甲~ 140 ) 明显高 、 6 一酮 一前列素 (6 一K 一R 万, a) 明 显下降 , 不同程度肝纤维化之间差异明显 , 认为本试验 可为 临床诊断肝纤维化提供辅助依据〔2 8 〕。 此外 , 朴氏等对肝硬化患者用放射免疫法测 定血清 和骨 髓中红细胞 生成素 (E PO ) 含量 , 发现血 清 E代〕显著升高 , 与肝功能Ch ild 分级有关 , 骨髓 E践〕显著降低 [29j 。 袁 氏等对 不同肝病患者进行血清 EP( ) 测定 , 发现肝硬化患者血清 E代) 明显升高 , 失代偿期明显高于代偿期〔3”i 。 总之 , 理想 的诊断指标应具有高敏感度和特异性 , 且简 便易行 , 患者易于接受 , 故寻求无创性诊断肝纤维化 、 肝硬 化的有效方法是目前临床医生关注 的问和热点之一 。 由于 肝纤维化和肝硬化形成原因多样 , 机理复杂 , 故单一指标对 其病情的诊断和疗效评定是不全面 的 , 须综合考虑各因素在 肝纤维化 、 肝硬化形成中的作用地位及肝纤维化和肝硬化 的 特异性表现 , 形态与功能相结合 , 宏观与微观相 结合 , 动物 实验与临床研究 相结合 , 建立综合的 、 无创 的判断标准 , 对 肝纤维化 、 肝硬化的防治具有极其重要的价值 。 参考文献 1 郑荣琴 , 占明德 , 苏中振 , 等 . 超声评价肝脏 炎症及纤维 化程度 的指标筛选 . 中国超声 医学杂志 , 2 00 2 , 18 (1 ) : 2 0 ~ 一 2 2 2 章芬美 , 王灵燕 , 张正贤 , 等 . 门静脉彩 色多普勒超声诊 断肝硬 化的意义 . 中国超声医学杂志 , 2 0 0 1 , 17 (l。) : 76 9 一7 72 3 郝云龙 , 闻勤生 . 血流速度测定和血清肝纤维化指标 与慢性肝病 病理分期的关系 . 中西 医结合肝 病杂 志 , 2 0( )1 , 11 (6 ) : 3 37 - 3 3 8 4 谢冬英 , 谢仕斌 , 李勇忠 , 等 . 肝纤维化 与门静脉 、 脾静脉 _r工径 、 脾脏大小及血 细胞计数的关 系 . 中华 消化 杂志 , 20 0。, 2() (5 洛: 3 0 8 ~ 3 1 0 5 闻勤生 , 宋海棠 , 赵柏 山 . 肝硬化 患者门静脉 、 脾静脉血 流动力 学检测及临床意义 . 中国现代医 学杂志 , 2 002 , ]2 (10) : 3 8一 4() 6 许洪伟 , 朱菊人 , 孙成刚 , 等 , 肝硬 化患者 门静脉 系统血 流动力 学研究的临床价值 . 中华肝脏病杂志 , 20 00 , 8 (1 ) : 5 5 一 5() 7 连粤湘 , 邓子德 , 李月娥 , 等 . 肝病 患者纤维化 不问分期 时肝左 叶上下 径 和前后径 的测定及 意义 . 中华 肝 脏病 杂 志 , 2 0 0 0 , 8 (3 ) : 15 6 一 1 57 8 何津祥 , 李文凡 , 刘纯 , 等 . 心肝 比位及 门脉压在早期肝 硬变诊 断的价值 . 中国综合临床 , 200 2 , 招 (2 ) : ] 19 一 12 0 9 刘伟 , 肝硬变患者门静脉高压 的 B 超及 X 线观察分析 . 青海 医药 杂志 , 2 0 0 1 , 3 1 (1 ) : 10 一 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血小板活化因子在肝病中的致病机制 杜 东红 何 云 袁凤仪 中国人民解放军四十四医院 (贵州 贵阳 , 55 0 009) 关键词 : 内科学 ; 血 小板活化因子 ; 综述 ; 致病机制 ; 肝病 血小板活化因子 (Pl at el et Ac ti vi ty Fac tor , PA F ) 是近年 发现具有广泛生物活性的内源性磷脂介质。 它既可 作为内分 泌因子引起远端器官的改变 , 又可作为旁分泌因子或自分泌 因子对临近或 自身组织细胞发挥作用 , 在体内起激素样作用 , 可造成全身几乎所有器官的损害 。 已证明 , PAF 参与了过敏 性反应如哮喘 、 寒冷性尊麻疹 、 内毒素休克 、 缺血 / 再灌注 心 、 脑 、 肾损伤 , 急性胰腺炎 、 急性坏死性肠炎 、 急性脊髓 损伤 、 消化性溃疡 、 肾炎等疾病的病理生理过程 , 并对妊娠 期维持胚胎发育及协助胎儿分娩也具有一定作用 。 近年来 , PA F在急性肝损害 、 肝纤维化 、 肝硬化的致病机制中的作用 日益受到重视 , 它在众多参与肝脏疾病发病的炎性细胞因子 中 , 起着 “中心放大 ” 的作用 , 并且通过诸多环节加重肝脏 的损害 。 本文就有关 PAF参与肝病的发病机制综述如下 。 ! PA F的生物学特征 PA F 的化学名称为 : 1 一氧 一烷基一2 一乙酞基一Sn 一甘油 一3 一磷酸 胆碱 (Sn 代表甘油骨架)。 肝病时 , 在白三烯 (LT )、 肿瘤坏 死因 子 (T N F ) 、 白介素 一1 (IL I )、 IL 8 、 内毒 素 (El 、 ) 、 Caz 十 载体 凡318 7 、 氧自由基 ((万R ) 、 免疫球蛋白 、 补体片断 及凝血酶 、 胶原等激动剂的刺激下 , 肝 K叩ff e r 细胞及肝窦内 皮细胞合成大量 PAF 。 PAF 与细胞 、 组织中的血小板活化因 子受体 (PAFR ) 结合后 , 通过胞内信使二酸甘油和三磷酸肌 醇完成信息传递 , 引起毛细血管通透性升高 、 中性粒细胞粘 附聚集 、 造成血循环障碍 、 引发 “呼吸爆发” , 并产生大量的 OFR 、 花生 四烯酸 (AA ) 及其代谢产物 , 扩大炎症反应 。 2 PA F 的致病机制 各种肝病的发病机制不尽相同 , 如 : 肝微循环障碍机制 、 内毒素损伤机制、 免疫反应学说等 ; 同时每种致病环节在不 同肝病中发挥的作用 和地位也不相同 : 有的参与所有肝病致 病过程 , 有的则仅与某一种肝病有关 。 但最终结果均导致肝 细胞损伤 、 坏死 。 2 . 1 PA F 与高动 力血液循环 在肝硬化鼠血中 PA F 升高 , 并伴有门脉高动力循环状态 , PA F 拮抗剂可 逆转上述过程 ,