呼吸机参数设置与慢性间质性肺病呼吸衰竭的结局

506 论 著 CHEST 论　著 重症医学 中文版 Evans R. Fernández-Pérez, MD; Murat Yilmaz, MD; Hussam Jenad, MD; Craig E. Daniels, MD; Jay H. Ryu, MD, FCCP; Rolf D. Hubmayr, MD, FCCP; and Ognjen Gajic, MD, MSc, FCCP 呼吸机参数设置与慢性间质性肺病呼吸 衰竭的结局 背景 间质性肺病 (ILD)患者可能对呼吸机相关性肺损伤特别敏感，但在这组患者中的通气策 略尚未见报道。 目的 描述 ILD患者的临床过程、 结果和急性呼吸衰竭与通气参数的关系。 方法 我们回顾性调查一个曾接受通气治疗的 ILD患者队列，这些患者分别入住同一机构中 的 5个 ICU病房。 我们人口统计学资料、肺功能结果、 疾病严重程度及入住 ICU后初 始 24 h持续通气的参数。主要终点为住院生存率和 1 y生存率。 主要结果 在 94例 ILD患者中， 44例生存到出院 (47%)， 39例在 1 y时仍存活 (41%)。非 生存者术后患者较少，疾病更严重，气道压较高而潮气量较低。20例患者曾尝试＞10 cm H2O 的呼气末正压 (PEEP)，导致平台压升高 (中位差 16 cm H2O， IQR 9～ 24 cm H2O) 和呼吸系 统顺应性降低 (中位差 -0.28 mL / kg / cm H2O，IQR -0.43 ～ -0.13 mL / kg / cm H2O)。Cox比 例风险模型显示高 PEEP (风险比 4.72， 95%CI 2.06 ～ 11.15) 和急性生理及慢性健康评估 (APACHE) Ⅲ评分预测死亡 (风险比 1.33，95%CI 1.18～ 1.50)，年龄 (风险比 1.03，95%CI 1 ～ 1.05)与Pao2 / FIo2 (吸入氧浓度)比值低 (风险比0.96，95%CI 0.92～ 0.99)是独立的生存决 定因素。 结论 疾病严重程度和高PEEP与接受机械通气的ILD患者生存率降低相关。 关键词 人工呼吸 (artificial respiration); 重症监护病房 (ICU); 间质性肺病 (interstitial lung disease) 缩略语 ALI = acute lung injury; APACHE = acute physiology and chronic health evaluation; FIo2 = fraction of inspired oxygen; ILD = interstitial lung disease; IPF = idiopathic pulmonary fibrosis; PEEP = positive endexpiratory pressure; PFT = pulmonary function tests; VILI = ventilator-induced lung injury; VT = tidal volume 507www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 8月　第 5卷　第 8期 慢性间质性肺病 (ILD)患者一旦开始接受机械通 气， 通常预示疾病进展和加重， 结局往往很差[1]。 Saydain等[1]报道发生呼吸衰竭需机械通气的特发性 肺纤维化患者， 其住院病死率达 68%。 机械通气 是支持急性呼吸衰竭危重患者的一种不可或缺的工 具。 但是， 亦认识到机械通气可能引起和加重肺 损伤， 导致患者病残和死亡， 该状态称为呼吸机 诱发的肺损伤 (VILI)[2～5]。过度膨胀性损伤 (所谓容 积损伤)与复张－萎陷 (陷闭损伤)均决定着VILI的发 生发展[5，6]。 在急性肺损伤 (ALI)和ARDS患者中， 多项试验[3，7，8]显示低潮气量 (VT) 通气加用或不加 用高呼气未正压 (PEEP)改善临床结局，目前这种治 疗策略已成为预防VILI的标准治疗方法。虽然ILD 患者可能是VILI易感人群，但均被这些研究特定地 排除在外。 与ALI / ARDS患者相似， ILD患者含 气肺容积减少 (所谓婴儿肺)，传统的呼吸机参数设 置存在肺过度扩张的风险[5～9]。 但与ALI患者相反， ILD患者可能不易发生萎陷性损伤， 因为他们没有 肺水肿，复张手法和高PEEP的使用几乎没有获益， 且可能因肺过度扩张而加重VILI。 特定的呼吸机参数设置 (包括VT和PEEP) 对机 械通气的ILD患者临床结局的影响尚未见报道。我 们收集合并呼吸衰竭需机械通气的ILD患者的呼吸机 参数、 临床过程和结局等资料， 旨在描述和决定 特定的呼吸机参数及其他临床指标是否影响临床结 果。 材料和方法 其他的方法见网上资料补遗。本研究纳入2002 年2月1日至2006年7月31日期间入住Mayo Clinic (Rochester，MN)内科和外科 ICU (床位数 72张) 的 ILD患者。 Mayo基金机构审查委员会批准本研究。 患者鉴定根据《国际疾病分类》(ICD-9) 研究所电子 数据库，急性生理和慢性健康评估 (APACHE)Ⅲ数 据库和列入电子医学病历中的诊断。符合下列条件 的患者纳入本研究： 入住 ICU， 需机械通气 ＞ 24 h， 先前被诊断为 (1) 特发性肺纤维化 (IPF)[10]， (2) 非 IPF特发性间质性肺炎，或 (3)其他形式的慢 性间质性肺病。 此外， 外科患者必须有术后呼吸 衰竭，指术后持续机械通气需求＞48 h[11]或者术后 最初 7 d内重新机械通气[12]。 所有患者必须有高分 辨 C T 扫描结果， 确切的临床特征和肺功能试验 (PFT) 结果提示限制性通气功能障碍和 (或)肺一氧化 碳弥散量降低。 住院生存率和1 y生存率是评估的主要终点。次 要的结果包括 ICU时间和住院时间。 我们比较 IPF 患者和其他形式的 ILD患者， 旨在确定潜在疾病对 结果的影响。入住ICU时疾病严重程度依据研究所 APACHE Ⅲ数据库中前瞻性收集的资料进行计算。 胸部影像资料、 肺功能结果、 肺组织学结果和相 关的合并症来自电子医疗记录。 入住 ICU后最初 24 h连续的 (如每15 min)机械通气参数设置来自临床 信息系统 (ChartPlus； Picis； Wakefield， MA)， 包括如下参数： VT (依据预计体重的肺重量进行校 正)， 呼吸频率， 分钟通气量， 平均气道压， 气 道峰压， 气道平台压， PEEP， 吸入氧浓度 (FIo2) 和脉搏血氧仪测定的氧饱和度。为分析对PEEP逐步 调变的反应，我们对PEEP增至 ＞10 cm H2O前后的 平均气道峰压和气道平台压，呼吸系统顺应性，呼 气VT和氧饱和度进行事后分析。 统计分析 From the Departments of Pulmonary and Critical Care Medi- cine (Drs. Fernández-Pérez, Daniels, Ryu, Hubmayr, and Gajic), Critical Care Medicine (Dr. Yilmaz), and Hospital Medicine (Dr. Jenad), Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN. This study was supported by National Institutes of Health grant K23 HL78743-01A1 (to Dr. Gajic). Correspondence to: Evans R. Fernández-Pérez, MD, Mayo Clinic College of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, East-18, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905; e-mail: fernandez. evans@mayo.edu 508 论 著 连续变量采用Wilcoxon和 Student t检验， χ2 和 Fisher检验用于单一变量比较。 生存资料采用 Kaplan-Meier生存曲线估计，并通过Mantel-Cox时 序统计学方法进行统计评估。 1 y生存时间从入住 ICU的时间来确定 (开始点)。 所有死亡患者均有死 亡证明。建立多变量 logistic模型旨在确定住院死亡 的独立危险因素。 变量符合下列条件则被选入多变 量分析： ＞ 80%的病例测定了该变量， 临床上有 合理性，显示有统计学意义和 (或) 考虑共线性的情 况下单因素分析中有很强的相关性［P＜0.1和 (或) 风险比＞2.0］。 最终模型的选择基于无意义变量后 向消除后受试者工作特征 (ROC)曲线下的最大面积。 Cox比例风险模型决定是否特定的呼吸机参数和临床 特征与1 y生存率独立相关。资料分析使用统计软件 包 (JMP6.0版， SAS institute Inc； Cary， NC)。 结 果 研究期内我们纳入104例入住ICU的ILD患者。 总计排除10例患者， 6例患者不同意其医疗记录用 于研究， 3例患者手术前接受机械通气， 1例患者 缺乏完整的资料。其余94例符合纳入标准选入分析。 患者的中位年龄为70岁，入住ICU与ILD诊断 之间的中位间隔时间为6.3 mo。 30例患者 (32%)为 IPF， 非 IPF特发性间质性肺炎 33例 (35%)， 其他 形式的 ILD 31例 (33%)。 17例 IPF患者 (57%)， 23 例非IPF特发性间质性肺炎患者 (70%)，15例已知病 因其他形式ILD患者 (48%)有组织学证据 (支气管镜 或外科活检组织)。 ILD的病因如表 1所示。 内科 ICU入院 53例，术后 41例。外科包括： 心脏 10例， 非心胸外科 6例， 腹部 11例， 血管 11例， 矫形外科 2例， 神经外科 1例， 其他 9例。 呼吸衰竭最常见的病因为心脏疾病 (11%) 和感染 (8.5%)，但76.5%的患者原因不明 (表1；网上资料 增补)。 总而言之， 47%的患者活着出院， 41%的患 者 1 y时仍存活。 中位生存时间 75 d， IPF患者生 存时间较短 (无统计学意义， 图 1和 2， 网上资料 补充)。 住院死亡原因如下： 呼吸衰竭 (82%)， 多 器官衰竭 (6%)， 脓毒症 (6%)， 其他 (4%)。 存活者与非存活者进行比较时， 其年龄、 性 别、疾病中位持续时间 (从ILD诊断至ICU入院的时 间)、入住ICU前PFT结果和高剂量激素使用情况等 方面无显著性差异 (表 2)。 与存活者比较，非存活 者中术后患者较少， APACHE Ⅲ评分较高， 预计 ICU和住院病死率较高， 住 ICU时间较长 (表 2)。 入住ICU前超声心动图显示射血分数相似，但非存 活者中收缩期肺动脉压倾向于较高 (表2)。 21例患者插管前试用了无创通气。非存活者中 使用无创通气更常见 (分别为 32%对 11%； P = 0.014)。 与存活者比较， 非存活者潮气量 (VT) 较 表 1 94例患者 ILD的类型(1) ILD 类 型 病例数 (%) IPF 30 (32) 非 IPF特发性间质性肺炎 33 (35) 隐源性机化性肺炎 22 (23) 急性间质性肺炎 4 (4) 致纤维化非特异性间质性肺炎 4 (4) RB-ILD 1 (1) 淋巴细胞性间质性肺炎 1 (1) 脱屑性间质性肺炎 1 (1) 其他形式的慢性 ILD 31 (33) 结缔组织疾病 11 (12) 过敏性肺炎 6 (6) 尘肺 4 (4) 药物性 ILD 4 (4) 结节病 (4期) 3 (3) 慢性嗜酸细胞性肺炎 2 (2) Langerhans组织细胞增生症 1 (1) (1) RB 为呼吸性细支气管炎。 509www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 8月　第 5卷　第 8期 表 2 需机械通气的生存者和非生存者 ILD患者的特征(1) 变 量 生存者 (n=44) 非生存者 (n=50) P值 变 量 生存者 (n=44) 非生存者 (n=50) P值 性别 IPF 4 (31) 5 (31) 男性 21 (48) 29 (58) 0.319 非 IPF 9 (69) 11 (69) 女性 23 (52) 21 (42) Paco2 / mm Hg 39 (37～44) 41 (36～47) 0.289 年龄 / 岁 71 (57～78) 74 (67～79) 0.122 Pao2 / FIo2比值 252 (158～388) 117 (71～182) ＜ 0.001 从诊断至入住 ICU时的 18 (0.31～49) 2 (0.1～40) 0.248 插管前 NIPPV 5 (11) 16 (32) 0.014 疾病持续时间 / mo VT / mL · kg-1 PBW 8 (7～10) 7 (6～9) 0.023 IPF患者 12 (27) 18 (36) 设定呼吸频率 11 (8～13) 18 (10～23) ＜ 0.001 非 IPF患者 31 (70) 32 (64) 0.507 PEEP / cm H2O 5 (5～6) 9.5 (5～10) 0.001 PFT结果 / %预计值 FIo2 0.4 (0.4～0.6) 0.6 (0.5～0.8) ＜ 0.001 FEV1 60 (46～73) 62 (44～75) 0.991 平均气道压 / cm H2O 10 (8～12) 14 (10～18) 0.001 FVC 62 (53～76) 62 (47～74) 0.551 峰气道压 / cm H2O 24 (22～29) 30 (25～33) 0.001 TLC 73 (61～84) 67 (52～84) 0.572 平台压 / cm H2O 21 (16～25) 33 (25～39) 0.001 DLCO 47 (38～66) 41 (33～55) 0.113 (n = 45) 术后呼吸衰竭 29 (71) 12 (29) ＜ 0.001 APACHE Ⅲ评分 57 (47～69) 78 (61～96) ＜ 0.001 收缩期肺动脉高 46 (33～59) 53 (36～66) 0.062 预计 ICU死亡 6 (2～12) 18 (7～36) ＜ 0.001 压 / mm Hg 预计住院死亡 9 (5～21) 37 (16～59) 0.001 射血分数 / % 60 (45～60) 60 (52～65) 0.918 入住 ICU天数 2 (1～8) 5 (2～10) 0.016 ICU高剂量激素 13 (29) 16 (32) 0.797 住院天数 10 (6～16) 11 (7～21) 0.543 (1)除非另有说明， 数据均以中位数 (IQ R) 和例数 (%) 表示。TLC 为肺总量； D LC O为肺一氧化碳弥散量； Sa o2为动脉氧饱和度； NIP PV 为无创正压通气； PB W 为预计体重。 低， Pao2 / FIo2比值较低， 气道峰压、 平台压和 平均气道较高， PEEP较高 (表 2； 图 1)。 20例患 者尝试高PEEP (如＞10 cm H2O)，但没有导致氧合 改善 (表3)。逐步增加PEEP导致呼吸系统顺应性恶 化和气道压增加， 提示肺过度膨胀 (表 3)。 采用Cox比例风险模型进行这些危险因素的多 变量分析， 结果提示高PEEP和APACHE Ⅲ预测住 院死亡、年龄和低氧血症是1 y生存的独立决定因素 (表 4)。 多变量 logistic回归分析显示严重低氧血症 (低 Pao2 / FIo2)， 机械通气最初 24 h高 PEEP， 年龄 较大和入住ICU当天疾病严重程度较高等预测住院病 死率 (表 4)。 事后的亚组分析提示在 PEEP ＞ 10 cm H2O的内科和术后患者中死亡风险有类似的成比例 增加 (见网上资料补遗， 表 2和 3)。 讨 论 本观察性队列研究描述了因急性呼吸衰竭在一家 三级教学医院接受机械通气的94例ILD患者的临床过 程， 机械通气实际情况和结局。 住院和 1 y病死率 均较高， 尤其是内科患者。 年龄大， 入住 ICU时 疾病严重程度高， 严重低氧血症， 机械通气最初 24 h高PEEP是住院和1 y生存的预测因素。 PEEP设 值高不能改善氧合， 且与肺过度膨胀和结局不佳有 关 (源于不安全的膨胀压和呼吸系统顺应性降低)。 先前尚无研究描述在ICU中需要机械通气的IPF 和非 IPF形式的 ILD患者的长期生存。 与 IPF患者 相似， 慢性非 IPF性 ILD患者亦频繁发生不明原因 的急性加重[13,14]。 非外科性住院期间， 80%的特发 性间质性肺炎患者 (16 / 20例) 和65%的其他形式ILD 患者 (11 / 17例)中未发现特定的病因可解释其急性呼 吸失代偿。 与 IPF患者类似， 大多数非 IPF性 ILD 患者， 由于肺部疾病进展而死于呼吸衰竭。 这些 510 论 著 结果提示在此类患者的临床过程中疾病的加速发展是 相对常见的。 因此， 非 IPF性 ILD患者的最佳治疗 需要进一步了解真正的发病率、发病机制和急性发 作的临床意义。 本研究中因急性呼吸衰竭住院的非外科IPF患者 的院内病死率 (69%，11 / 16例) 与先前我院Saydain 等[1]报道的院内病死率 (60%，23 / 38例) 类似。 我 们的研究中存活出院的所有5例IPF患者在1 y时仍然 存活。 两项随机化研究[15，16]提供了有关 IPF急性加 重期间病死率的信息。 吡非尼酮治疗 IPF的随机、 双盲、 安慰剂对照试验[15]中纳入107例患者， 随访 9 mo， 安慰剂组 14%的患者 (5 / 35例) 出现 IPF的 急性加重， 而吡非尼酮治疗组无一例加重。 急性 加重发作后， 安慰剂组 1 / 5的患者死亡 (病死率 20%)， 而吡非尼酮治疗组 9 mo研究期间无死亡病 例。 IPF患者接受抗凝剂治疗的随机对照试验[16]中 纳入56例患者， 随访了大约3 y， 32例患者 (57%) 因急性加重住院， 53%的患者死亡。 因 IPF急性加 重入住 ICU的患者中， 其他的回顾性病例研究报道 的死亡率较我们的结果高[1,17～20]。 我们的资料支持 Churg等[21]最近报道的结果。在他们的研究中，10 / 12例 (9例普通型间质性肺炎，2例非特异性间质性 肺炎，1例慢性过敏性肺炎)在急性加重中存活，出 院后的生存时间为 1 ～ 11 mo。 我们的病例中 PFT 结果提示住院前肺功能轻中度受损。 因而， 我们 的资料表明临床稳定期获得的肺功能试验结果与急性 事件的严重程度不相关。 文献[1，17，20，22 ]资料提示内科的 IPF患者启用 有创机械通气尚存疑问。 IPF患者的肺机械特性存 在深刻变化[9]， 可能潜在地对VILI易感。 我们的 研究中低潮量 (VTS)策略被间断地使用且与结局改善 无关。 非存活者基线低氧血症更严重， 在气道压 较高状态下接受机械通气。 多变量分析筛选出高 PEEP与短期和长期生存率低独立相关是我们的重要 发现之一。 Gahinoni等[23]指出可扩张肺 (即可恢复 充气的肺组织) 百分比较低的ARDS患者中使用高 PEEP几无获益， 而实际上可能有害， 因为它会使 已经开放的肺区域过度膨胀[23]。慢性ILD患者可能 少有或没有可扩张肺，且特别易于遭受过度膨张性 损伤[9]，尽管逐步改变PEEP导致气道峰压和平台压 不成比例地增加和呼吸系统顺应性降低 (提示肺过度 膨胀) (表3)，但我们的大多数患者仍在高PEEP设置 下继续接受通气治疗； 18 / 20例患者在出院前死亡 (网上资料补遗， 表 2和 3)。 与 PEEP相比， 气道 表3 机械通气初始24 h接受PEEP＞10 cm H2O的 20例患者中 PEEP滴定前后呼吸机参数的差异(1) 参 数 平均改变 (95% CI) P值 ∆PEEP / cm H2O 6 (4～8) ＜ 0.001 ∆气道峰压 / cm H2O 16 (10～21) ＜ 0.001 ∆平台压 / cm H2O 16 (9～24) ＜ 0.001 ∆呼吸系统顺应性 mL · kg-1 · -0.28 (-0.43～-0.13) 0.001 PBW-1 · cm H2O-1 ∆VT / mL · kg-1 PBW -0.4 (-0.9～0.23) 0.211 ∆Sao2 / % -1.7 (-8～4) 0.571 (1 ) 未列缩略语参见表 2。 图 1 入住 ICU后机械通气最初 24 h使用不同 PEEP水平时 1 y生存时间 PEEP≤ 5 cm H2O， 中位生存时间 ＞ 35 0 d； PEEP 5～1 0 cm H2O， 中位生存时间 32 d； PEEP＞ 10 cm H2O， 中位生 存时间 5.8 d［95 %CI 3 .5～8 d； P ＜ 0.00 1 (时序检验)］。 生 存 率 随访时间 / d 0 0.5 1.0 100 200 300 511www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 8月　第 5卷　第 8期 表 4 与住院病死率和 1 y生存率相关的危险因素 (采用多变量 logistic 回归分析和Cox比例风险模型)(1) 住院病死率 1 y生存率变 量 比值比 95%CI P值 风险比 95%CI P值 Pao2 / FIo2 (每增加 10个单位) 0.93 0.86～0.99 0.039 0.96 0.92～0.99 0.010 手术后 0.23 0.05～0.95 0.048 0.55 0.28～1.01 0.055 最初 24 h的 PEEP / cm H2O ≤ 5 1 1 6～10 1.52 0.37～6.39 0.559 1.53 0.71～3.19 0.259 ＞ 10 17.26 1.98～412.89 0.001 4.72 2.1～11.15 ＜ 0.001 患者年龄 / 岁 1.07 1.01～1.014 0.020 1.03 1～1.05 0.023 预测死亡 (每增加 10%) 1.47 1.12～2.05 0.012 1.33 1.18～1.5 ＜ 0.001 (1)受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积为 0.89。 平台压是肺过度扩张较好的决定因素，但我们的患 者中40%未得到平台压测值，妨碍了其在多变量分 析中的使用。 另一方面， 气道峰压反映呼吸系统 的阻力和顺应性， 作为肺过度膨胀的决定因素变异 性较大。 本研究中校正基线的患者特征后， PEEP 较之气道峰压与结局更加强相关。平台压和气道峰 压都不能鉴别肺和胸壁弹性特性，因而两者亦不是 肺泡过度扩张的特定代表指标。 与术后呼吸衰竭接受机械通气的 ILD患者比 较， 非术后 ILD患者死亡风险较大； 但在多变量 分析中差异未达到统计学意义。该结果可能反映外 科手术的选择性特征 (如我们的纳入标准所定义)。 Chiyo等[24]曾调查肺癌和ILD患者的术后患病率和病 死率， 30 d病死率仅 2.8%。同样， Martinod等[25] 在27例接受肺癌切除术的ILD患者中未观察到1例术 后死亡。 但是该两项研究与我们的研究比较， 在 统计学、 病例选择和手术类型等方面均明显不同。 ILD是否是术后肺并发症的独立危险因素需进一步 确定。 我们的研究有几个可能的缺点。 首先， 资料 的收集是回顾性的， 且在一些患者中我们不能排除 这样的事实， 即急性呼吸衰竭的原因不明。 其次， 研究设计不允许估计危险因素和结局之间的因果联 系， 因为未测量的混杂因素不可能被解释。 例如， 高PEEP可能是肺疾病和低氧血症的标记，而不是肺 损伤和病死率增加的原因。 此外， 本回顾性研究 没有收集为何选择特定的呼吸机参数的原因。尽管 如此，高PEEP与肺的机械性能改变有关 (提示肺过 度膨胀)， 校正初始的疾病严重度和低氧血症后， PEEP的影响仍存在。 最后， 我们的结果代表一个 单一医学中心的经验。 总之，接受机械通气的 ILD患者病死率高。疾 病本身的严重程度和高PEEP设定影响其临床结局。 虽然有关在ALI和ARDS患者中使用最佳PEEP仍存 在着激烈的争论， 我们的分析表明ILD患者没有从 “肺开放”策略中获益， 事实上这种方法可能会伤 害患者。 应该进行前瞻性对照研究来确定这些患者 的最佳通气支持。 （袁益明 译 王宁 校） 参 考 文 献 1 Saydain G, et al. 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