风湿病总论KDJ

nullnull风湿病总论 rheumatology风湿病总论 rheumatology孔德军 哈尔滨医科大学第二临床医学院 风湿免疫科风湿病的概念风湿病的概念 风湿性疾病在祖国医学最早记载于《黄帝内经 · 痹论篇 》（2400 BC)当时归类于痹证。而“风湿”一词始见于张仲景著《金匮要略》中。 欧美文献中，风湿一词最早出现于公元前四世纪 。指由组成身体中的四种体液之一出现异常而引起疼痛。 百姓心目中的风湿病－自然界“风”、“湿 近代医学中风湿病学仅有70余年的历史，为一门新兴的学科。 风湿性疾病（Rheumatic diseases）：简称风湿病，是泛指影响骨、关节及其周围软组织，包括肌肉、韧带、滑囊、筋膜等结构的一组疾病。 弥漫性结缔组织病特点弥漫性结缔组织病特点1.属自身免疫病，曾称胶原病。 2.以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。 3.病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统。 4.同一疾病在不同患者的临床谱和预后差异甚大。 5.对糖皮质激素有一定的反应。 6.其慢性病程和晚期累及多个器官损害造成医疗中许多难点，只有早期诊断，并进行合理治疗才能使患者得到良好的预后。 风湿病的分类(1)（ACR, 1993）风湿病的分类(1)（ACR, 1993）目前尚无世界统一的分类，较为普遍接受的是1993年美国风湿病学会（ACR）提出的命名和分类法共十大类： Ⅰ. 弥漫性风湿病 SLE、RA、SS、SSc、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 Ⅱ. 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等 Ⅲ. 退行性变 骨关节炎 （原发性、继发性） Ⅳ. 感染相关的风湿病 反应性关节炎、风湿热 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 马方综合征(属于一种先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，有家族史。主要现为骨骼、眼和心血管系统受累美国女排明星海曼、俄罗斯滑冰选手格林科夫死后尸解显示，他们都患有马凡氏综合征，而格林科夫的父亲，也死于同样的疾病 ). nullⅥ. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 Ⅶ. 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良 Ⅷ. 骨与软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死 Ⅸ. 非关节性疾病 椎间盘病变、特发性腰痛 、滑囊炎、 肌腱炎、纤维织炎等 Ⅹ. 其它有关节表现 周期性风湿病、间歇性关节积液、药物致风湿综合征等 风湿病的病因风湿病的病因⒈感染; 病毒、细菌、衣原体等 ⒉遗传基础; ⒊免疫性的; T、B细胞亚类异常 ⒋性激素; 雌孕激素失调 ⒌其他；超抗原是指一类只需极低浓度（1-10ng/ml）即可激活大量的T细胞（2%～20%某些亚型T细胞克隆）活化，产生极强的免疫应答的抗原因子，但其激活不需要提呈细胞的加工处理，而是以完整的蛋白质形式提呈给T细胞，其一端不是与抗原肽结合槽结合而是直接与APC膜上的MHCⅡ类分子的非多态区外侧结合，形成超抗原MHC复合物；另一端直接与TCR的vβ片段外侧结合，以诱导免疫应答反应。因此T细胞对超抗原的识别不受MHC限制可选择性结合、活化具有同一vβ簇的多克隆T细胞，故其作用亦无严格的抗原特异性。 常见风湿病的患病情况常见风湿病的患病情况16岁以上人群 RA的患病率为0.32%~0.36% AS约为0.25% SLE约为0.07% pSS（原发性干燥综合征）约为0.3% 50岁上者OA达50%以上风湿性疾病的病理特点风湿性疾病的病理特点1.炎症性反应 除痛风性关节炎是尿酸盐结晶所致外，其余大部分系免疫病理损伤 不同的疾病其主要病变出现在不同的靶组织 血管炎 2.少数为非炎症性病变风湿性疾病的病理特点风湿性疾病的病理特点非炎症性   OA——关节软骨变性 SSc—皮下纤维组织增生 炎症性 RA——滑膜炎 AS——附着点炎 pSS——唾液、泪腺等外分泌腺炎 PM/DM——肌炎 SLE——小血管炎 系统性血管炎——大、中、小动脉和静脉炎 痛风——尿酸盐结晶性关节炎 风湿病特异性（标志性）临床体征风湿病特异性（标志性）临床体征SLE 蝶形红斑 手指虫蚀样红斑 RA 指、趾畸形：梭形肿胀、尺侧偏斜、鹅颈畸形 AS 脊柱强直、足跟痛、髋关节病变 PSS 口干、眼干、猖獗龋齿 SSC Raynaud现象、皮肤硬化 OA heberden、bouchard结节 PM 近端肌群疼痛、无力、举臂及蹲起困难 DM 眶周紫红色水肿性红斑、V字征、披肩征、 gottron征 风湿病特异性（标志性）临床体征风湿病特异性（标志性）临床体征TA 一侧无脉、上下肢压差加大、血管杂音 WG 鞍鼻， GOUT 第一跖趾关节发作性红肿热痛、痛风结 节 BD 口腔、外阴溃疡、眼炎、皮肤针刺反应阳性 PsA 银屑病皮疹、指甲改变、腊肠指（趾） 关节 炎 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮类风湿关节炎类风湿关节炎梭 状 指类风湿关节炎类风湿关节炎尺 侧 偏 斜类风湿关节炎类风湿关节炎天鹅颈畸形类风湿关节炎类风湿关节炎尺 钮 扣 花 畸 形强直性脊柱炎强直性脊柱炎干燥综合症干燥综合症骨关节炎骨关节炎null痛风尿酸钠结晶多发性肌炎/皮肌炎多发性肌炎/皮肌炎多发性肌炎/皮肌炎多发性肌炎/皮肌炎白塞病白塞病白塞病银屑病指甲损害 银屑病指甲损害 类风湿关节炎血管炎 类风湿关节炎血管炎 韦格氏肉芽肿肺浸润韦格氏肉芽肿肺浸润白细胞破碎性血管炎白细胞破碎性血管炎风湿病与其它学科的关系 风湿病与其它学科的关系 骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学 皮肤内分泌骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学 皮肤内分泌风湿性疾病的诊断风湿性疾病的诊断 主要依据： 病史 临床表现 辅助检查 诊断要点诊断要点⒈应注意详细询问既往史、家族史，病初情况，病情演变，治疗情况。 ⒉获得初步诊断印象后，体格检查时应注意与诊断有关的体征。 ⒊要针对性地进行有关化验和辅助检查。诊断要点诊断要点⒋需排除也可引起关节症状、多系统损害的，病因较为隐蔽的疾病。 ⒌正确认识和使用某些分类标准：应了解有关标准的敏感性及特异性。 ⒍诊断确定后应根据临床症状、体征及有关化验、辅助检查判断病情的活动度，以便制订适宜的治疗与护理。 风湿性疾病实验室和辅助检查检查风湿性疾病实验室和辅助检查检查一般性：血、尿常规，肝肾功能等检测 特异性检查：关节液、血清自身抗体和补体水平等检测 关节影像检查： 活组织检查：狼疮带，类风湿结节。自身抗体检测自身抗体检测 本项检测对于风湿性疾病的诊断和鉴别诊断，尤其是对弥漫性结缔组织病的早期诊断至关重要。现应用于风湿病学临床的自身抗体谱有下列四种： 自身抗体检测自身抗体检测抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA） 类风湿因子（RF） 抗体抗体（ANA）及ANA谱 抗磷脂抗体免疫学标志性抗体免疫学标志性抗体RA RF 、 抗ccp抗体、AKA、APF AS HLA-B27（非抗体） SSC SCL-70 CENP-B PM/DM Jo-1 MCTD U1RNP抗体 SLE 抗sm抗体、抗ds-DNA抗体、核小体抗体 PSS SSA 、SSB 血管炎 ANCA 自身抗体检测自身抗体检测系统性风湿病的初筛试验标记抗体有助于疾病的诊断 ANA滴度不一定与疾病活动性相平行 侧重临床、辅佐实验室检查风湿性疾病的影像学检查风湿性疾病的影像学检查根据临床需要可采用下列手段 X线平片 CT 超声 MRI ECT 血管造影 风湿病的辅助检查风湿病的辅助检查 1.关节腔穿刺（滑液检查） 2.关节镜（滑膜活检） 3.肾活检 4.病理检查：唇腺 、肌肉 、 滑膜 、血管、 皮肤、皮下结节等 风湿性疾病的治疗风湿性疾病的治疗风湿病治疗原则 1、早期治疗 2、方案个体化 3、联合治疗： 4、功能锻炼 5、病人教育非甾体抗炎药（NSAIDS）非甾体抗炎药（NSAIDS） — 传统的NSAIDS 双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬、奥湿克 — 倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸 — 选择性COX2抑制剂 西乐葆（Celecoxib，塞来昔布） 万络（Rofecoxib，罗非昔布） COX189 null新药物： 倾向性COX2抑制剂：（莫比克、瑞力芬） 选择性COX2抑制剂：（万络、西乐葆） 新剂型： 肠衣片： 扶他林 缓释片： 意施丁(消炎痛)、英太青（双氯芬酸） 肠溶微粒胶囊： 戴芬（双氯芬酸）、奇诺力（舒林酸、 枢力达）、瑞力芬、麦力通 （萘丁美酮） 复方剂型： 奥湿克（双氯芬酸+米索前列醇） 外用型： 优迈霜、扶他林乳胶剂、芬必得乳胶剂 改变病情抗风湿药（DMARDS） 改变病情抗风湿药（DMARDS） 慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变病程的抗风湿药（DMARDS） 柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺 免疫抑制剂 甲氨喋呤、来氟米特、环磷酰胺、骁悉、 环孢菌素A、硫唑嘌呤 慢作用药的选择慢作用药的选择1、单用 柳氮磺胺吡啶（SSZ） 2-3g/日 氨甲喋呤（MTX） 7.5mg/周 羟氯喹（HCQ） 0.4/日 青霉胺（Pen） 0.5-0.75/日 金诺芬（瑞得） 6mg/日 2、联合用药 SSZ+MTX，HCQ+MTX SSZ+HCQ， SSZ+MTX+HCQ羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的应用羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的应用 1. 临床应用: 国外 -30年; 国内2年。 2. 疗效: 有效率53-78%; 适合联合用药。 轻者: HCQ + MTX, HCQ+SSZ 重者: HCQ+MTX+SSZ 3. 用法: 200mg, 2次/日, 维持量: 200-400mg/日。 4. 不良反应: 上腹不适, 头晕, GPT升高, 血象, 视网膜病变。 *1207例，剂量<6.5mg/kg/d，无视网膜病变发生。 *可能减低MTX对肝脏的影响。骁悉（霉酚酸酯）骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷 形成，而影响DNA的合成。 临床应用：SLE、狼疮性肾炎、 IgA肾病、器官移植 用 法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个月后可 改维持量（0.75-1.0g/d）。 疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。 骁悉（1-1.5g/d）+甲强龙（1g/d×）>CTX （0.75-1g/m2）+甲强龙 骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。 不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。DMARDS 联合治疗的应用原则DMARDS 联合治疗的应用原则1. 早期: 早期采用 DMARDS联合治疗; 预后良好 早期控制病情。 2. 联合: 适用于多数重症患者(如:多关节受累、 长期不能缓解、RF+、SE+等)。 3. 个体化治疗: 根据病情及对药物的反应等。 4. 上台阶方案: 分别依次加药，避免或减少 不良反应。 5. 激素辅助: 必要时。 糖皮质激素糖皮质激素 激素加入临床是20世纪临床医学最具突破意义的事件之一。 1948年激素首次治疗一例28岁RA,效果可谓激动人心 随后又用于其它AD，接下来与剂量相关毒性接踵而来 半个世纪里激素比任何药物更能激起人们的争论热情 null 肾上腺糖皮质激素：有强大的抗炎、抗过敏作用，能明显改善CTD患者的预后，但不能根治这些疾病，因副作用较多，撤药困难，应根据病情慎重选用。 激素在RA治疗中作用的再认识 激素在RA治疗中作用的再认识 1. 强调小剂量激素（≤7.5~10mg/日），并尽早 治疗减量。 2. 不应单用激素而无DMARDS。 3. 在用激素量较大时加用钙及维生素D。 4. 严格掌握适应症： （1）正规治疗无效 （2）血管炎患者 （3）“Bridge”作用 （4）局部应用 5. 激素可否作为起始治疗意见不一。 6. 激素对骨质侵蚀的作用再评价。 免疫及生物制剂 免疫及生物制剂 细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel 多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1） T细胞疫苗 基因治疗（IL4、IL11 etc） 经口耐受（CII） 免疫清除与重建 免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植免 疫 净 化免 疫 净 化误区(<1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制RA的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建 —干细胞移植 免疫吸附/细胞清除对顽固性RA治疗作用的评价 免疫吸附/细胞清除对顽固性RA治疗作用的评价 1. 疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性RA有 明显疗效，副作用少。 2. 适应症：严格选择适应症 (正规治疗无效, 免疫球蛋白明显增高, 多种自身抗体阳性,非晚期患者, 无重要脏器受累等)。 3. 方法： 1次/W×4 - 8；或每日一次×3。 4. 联合治疗：联合DMARDS治疗, 或CTX小冲击，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。中草药中草药1、种类多，疗效不一 2、阻止病变进展-- 待研究 3、双盲对照临床观察 治疗新进展:生物制剂治疗 治疗新进展:生物制剂治疗 抗B细胞治疗：抗CD20单抗 抗T细胞治疗：抗CTLA-4单抗 抗CD4单抗 抗细胞因子治疗 抗TNF-a治疗 抗IL-6治疗 抗IL-1治疗 价格昂贵,仍在不断完善发展中 nullThanksnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnullnull