关于布洛芬在小儿退烧中的应用

关于布洛芬在小儿退烧中的应用 关于布洛芬在小儿退烧中的应用 沈阳药学院药学系2002级 李烨堃 内容提要:本文结合自己的临床实践，对多种用于儿童退烧解热的药物进 行 了比较，临床探索初步证明，在许多儿童退烧解热药中，布洛芬以确切的疗效和安全性显示了其毒副作用小、退烧作用快、持续作用长的优势。 背景介绍:自己在学习期间，有幸在淄博市妇幼保健医院药房实习工作，并常到毗邻的我国大型制药企业新华制药技术图书室查阅资料，除学校规定的必学课程外，自己还翻看了《中华医学临床》、《中国药事》、中国药典(2000版)、新华制药药品说明书等资料或其中部分篇目。这些临床和学习，对本文的写作都起了重要作用。 关键词:布洛芬 解热镇痛 儿童用药、毒副作用 正文: 布洛芬，又名异丁苯丙酸、异丁洛芬，化学名称为LBUPROFEN，是一种非甾体芳基丙酸类抗炎解热镇痛抗风湿药。最早由英国化学合成于1964年，我国最早由山东新华制药于1980年投产。布洛芬在世界上堪称解热镇痛药的重要品种，不少国家把它列入OTC药物，其原料药为白色结晶性粉末，几乎无味，几乎不溶于水;其单方制剂有素片、糖衣片、薄膜衣片等，用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、月经痛、腰腿痛、手术后疼痛、发烧等。有对胃刺激等不良反应。 布洛芬在临床上的应用已有40多年的历史，自1989年美国FDA批准布洛芬 混悬剂作为6个月以上婴儿的退烧药，布洛芬用于儿童退烧解热治疗也已有近30年的历史。多年来经国内外临床应用证明，在许多儿童退烧解热药中，布洛芬是一种毒副作用小，退烧作用快，而且作用持久的药物，适合用于小儿药物。 儿童临床常见的布洛芬单方制剂有小儿布洛芬栓、布洛芬片、布洛芬颗粒剂、以布洛芬为主要成分的美林混悬口服液、布洛芬口服液、安瑞克颗粒剂等;布洛芬复方制剂中的臣功再欣片，主要成分是布洛芬150mg、葡萄糖酸锌100mg、扑尔敏2mg，其中布洛芬解热镇痛，扑尔敏抗过敏，锌可参与人体多种生理活动，增强吞噬细胞吞噬能力，发挥杀菌作用，并可抑制多种病毒。因为生产厂家不同，用于儿童的布洛芬制剂还有京通止痛片、联邦缓士芬、芬必得、易、艾贝诺、托恩、贝思、泰宝等等。这些布洛芬制剂用于儿童退烧解热，可迅速起效，快速减轻症状、缓解疼痛，可以完全替代肌肉注射退热药。 一、布洛芬的药理作用: 镇痛作用:用小白鼠压尾摇摆法和阿斯匹林比较，测其镇痛作用为阿斯匹林的16,32倍，用大白鼠脚爪发炎比阿斯匹林大8,16倍。 解热作用:以大白鼠干酵母引起发热法，解热作用比阿斯匹林大25倍。(参考1) 消炎作用:用紫外红斑法测其消炎作用比阿斯匹林大25倍。(参考2) 2、临床药理:健康成人空腹口服200毫克布洛芬，血中浓度如下表: 时间(小时) 0.75 1.5 3 6 浓度(微克/毫升) 15.0 14.0 7.4 2.3 布洛芬口服后可在小肠内迅速吸收，1,2小时，血中浓度达高峰，肾上腺、卵巢、甲状腺、皮肤及脂肪组织中均有分布，并可通过胎盘进入胎儿循环，其代谢产物分别为对—异丁醇基—〆—甲基苯乙酸?及对—异丁酸基—〆甲基苯乙酸?。其分子式构成如下: 布洛芬在血液中的半衰期为1.6—2.5小时，在人体内主要经羟化和羧化迅速代谢而失效，以原形和代谢物，从尿中排出，24小时基本排完。 三、布洛芬的安全性: 以大白鼠每天口服180毫克/公斤，连续喂服半年，无论雌雄生长正常，体重和对照无异。血液检查血色素、红血球、白血球未见变异，谷丙转氨酶也未见升高。组织检查肾、脑、性腺、第二性腺、心、肝、肺、脾、脏 胸腺未见变异，胃未见溃疡现象。妊娠大白鼠自1~20天每日口服20~7.5(毫克/公斤)妊娠期体重、产仔数和仔数均和对照相仿，未见变异(参考3)。 西安医学院第一附院曾将布洛芬用于临床时总结出，用量虽大，但未见明显毒副性反应，只是少数病人出现头昏、胃部不适、恶心和腹泻等副作用，但停药后迅速消失。 四、布洛芬退热作用的临床实验: “是药三分毒”。药品总有它的副作用，安全都是相对的，目前临床应用的小儿退烧药对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林和其他一些非甾体解热抗炎药等，均有一定的不良反应。因此，合理选择小儿退烧药非常重要。 进行布洛芬作用的临床实验，是在各种布洛芬制剂中，选用了新华制药生产的新华牌布洛芬，各种临床对照药物均按照厂家的产品说明书规定的用法用量，在医院门诊病人中作长期对比观察。 1、与对乙酰氨基酚(扑热息痛)比较: 受试者为2—8岁上呼吸道感染和其它病因发热的22名儿童。随机分为布洛芬组(10人)平均体温38、9?(腋下)扑热息痛组(12人)38、56?(腋下)，用量杯量取糖浆口服给药。结果: 体温下降速率:两组无明显差异。 体温下降度数:下降的平均最大值之间两组无明显差异。 体温下降的持续时间:两药解热有效时间均在12小时以上，但给药6,8小时后，布洛芬平均下降值明显大于扑热息痛。见图1(5)。 图1 单纯口服布洛芬和扑热息痛后温度下降平均值(——)为布洛芬(10例);(„„)为扑热息痛(12例) 另据有关资料称，对乙酰氨基酚(扑热息痛)没有其他解热镇痛药常见的胃肠道反应、血小板功能影响、粒细胞减少等明显副作用，也无肾毒性，安全性较高，因此被广泛使用;但有明显的剂量依赖性，即随剂量上升而疗效上升，过量应用易引起肝脏损害。 2、与阿斯匹林比较: 选择上呼吸道感染和其它病因发烧体温在38?以上的28名儿童，在门诊进行交叉对比试验。剂量:布洛芬日剂量20mg/kg体重，阿斯匹林日剂量45mg/kg体重。布洛芬为混悬糖浆剂，阿斯匹林用市售小儿片测服药前后直肠体温，每小时两组不同的体温变化见下页图2。 图2 上呼吸道感染病人服布洛芬和阿斯匹林的平均体温(——)为布洛芬(16例)，(„„)为阿司匹林(16例) 服药1/2小时后两组体温下降大致相同，两组自1,8小时体温均明显下降，两组体温降至正常人数，布洛芬组为10人，阿斯匹林为7人，经试验证实布洛芬和阿斯匹林均有明显的退热作用，但布洛芬平均下降值也明显大于阿司匹林。 临床为儿童的布洛芬用药剂量宜在每公斤体重20—40毫克，这在临床实验中也得到了证实。另据有关国内外临床试验资料证实，布洛芬除具有显著的退烧效果外，而且还有很好的耐受性和安全性。是一个有效代替阿斯匹林用于治疗小儿退烧的药物。 阿司匹林是已有110年历史的老药，用于解热退烧治疗非常优秀，“头痛感冒发烧，阿司匹林一包”，但按这句顺口溜为小儿用药，则可能会出问题。因为据报道该药在20世纪七、八十年代曾在国外北美地区引起用药儿童出现瑞氏综合症，其致死率高达30,。因此从1986年起，世界各国在所有儿童用阿司匹林的包装上已提出警告。该综合症的主要表现为肝功能损害、黄疸、中枢神经系统症状和肾损害;临床若大剂量用于小儿退热，则可出现累及中枢神经的反应，还会引起胃肠道刺激、延长出血时间、出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣和视力减退、过敏反应等所谓的水杨酸反应。从儿童用药安全考虑，还是应慎用阿司匹林。 3、与羟基保太松、安乃近、复方氨基比林比较: 国外报道，用双盲试验，用布洛芬栓(含布洛芬50mg)与羟基保太松对发烧小儿进行观察比较，布洛芬的有效率89.7%，而羟基保太松组为65.4%，从平均体温变化观察，布洛芬退烧快、且持久，无一例毒副作用。 安乃近、复方氨基比林则由于其明显的不良反应已经引起人们的重视，这些年已基本不用于儿童临床。据查阅资料，1977年安乃近已从美国市场上撤出，目前世界上已有27个国家禁用或限用安乃近。 布洛芬作为较安全的药物，对胃肠刺激和血小板影响不大，但在脱水、血容量低和心输出量低的状态下也偶见可逆的肾损伤，过量服用有导致中枢神经系统抑制、癫痫发作的报道。 4、另据国际医药卫生导报、儿科药物治疗学、中国实用儿科杂志等报道，有人用美林小儿布洛芬混悬液与复方阿斯匹林进行临床疗效比较、与安乃近注射液临床疗效对照、与扑热息痛临床疗效观察，也都证明以布洛芬为主要成分的美林混悬液由于其它解热药物。(参考4) 五、讨论与建议: 我国自1980年已正式大批量生产布洛芬原料药，80年代后期开始出现含布洛芬的小儿制剂。本文以新华牌布洛芬作为试验主选，是因为新华制药是国内最早生产布洛芬的厂家，其原料药产品及制剂产品曾于1986年被第六届全国人民代表大会第四次会议列入《中华人民共和国国民经济和社会发展第七个五年计划》，于1989年双双获得国家金质奖，有较高的质量可信度。 目前国产布洛芬的生产能力已达千吨以上，为开发小儿制剂提供了丰富的原料药来源，建议生产厂、科研、高等院校和医疗单位共同携手，在当前几种布洛芬小儿制剂剂型的基础上，进一步研究开发小而布洛芬糖浆、干糖浆及多种复方制剂，如果能制成注射剂用于临床，那将是一种更好更快的解热药物;改进儿科用药剂型，在药物品种、剂量、剂型、规格、用法、给药途径等方面作出更 减少儿童药源性疾病的发生率，确保儿童用药更加安全合理。 细致的考虑， 当然，儿童发烧，还是能不打针就不打针，因为小儿发热并非独立的疾病，常为临床上某些感染性疾病的重要症状，因此，退烧解热只是对症治疗，最重要的是寻找发热病因进行对因治疗。发热是人体对感染的反应，当患儿腋下温度超过38.5?或肛温超过39?且烦躁不安时，才应及时给予退热治疗。进行退热治疗时，也不应该进行成人化儿童用药，即简单的将成人规格的药物减量给患儿服用，这样会影响药物的生物利用度;而是首先选择非药物治疗，如多饮水、物理降温等。一定要选用药物治疗时，要选择有明显解热镇静作用、对胃肠道刺激小、对血小板及凝血无影响、退热作用快，药效可持续4小时以上的口服退热药，像以布洛芬为主要成分的高效口服退热药，对高热患儿起效快，退热维持时间长，可降低患儿严重感染时机体的代谢率，减少能量消耗，就比较理想。 参考文献: (1)人民医院《布洛芬临床应用小结》 (2)山东新华制药布洛芬文献资料,5。 (3)山东新华制药《布洛芬说明书》 (4)国际医药卫生导报2002，7(5):93,94甘勇.美林小儿布洛芬混悬液与复方阿斯匹林的比较;临床儿科杂志1999，8(3):187胡仪吉等.小儿常用解热药临床应用研讨;中国实用儿科杂志1999;14(9): 557朱建幸朱晓东邱定众等.美林混悬液与安乃近注射液临床疗效的对照观察。