丹参酮_A对局灶性脑缺血大鼠COX_2_PGI2以及TXA2含量的影响

·论著· 丹参酮Ⅱ－Ａ对局灶性脑缺血大鼠ＣＯＸ－２、 ＰＧＩ２以及ＴＸＡ２含量的影响 何 治　游 艳　姚 岚　袁 丁 【摘要】　目的　探讨丹参酮Ⅱ－Ａ对局灶性脑缺血大鼠脑组织环氧化酶２（ＣＯＸ－２）及其下游产 物含量的影响。方法　４６只ＳＤ大鼠随机分为假手术（Ｓ）组（ｎ＝１０）、缺血模型（Ｉ）组（ｎ＝１１）和丹参 酮Ⅱ－Ａ低（Ｔ１）（ｎ＝１２，丹参酮Ⅱ－Ａ腹腔预注射１周，每日２ｍｇ／ｋｇ）、高（Ｔ２）（ｎ＝１３，丹参酮Ⅱ－Ａ腹 腔预注射１周，每日４ｍｇ／ｋｇ）剂量预防组。采用持续性大脑中动脉线栓法制作局灶性脑缺血模型。 持续栓塞３ｈ后进行神经行为学评分，６ｈ后断头取脑，干湿重法求出脑组织含水量，ＥＬＩＳＡ法测定 脑组织中ＣＯＸ－２、６－酮前列腺素Ｆ１α（６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α）、血栓素Ｂ２（ＴＸＢ２）含量。结果　与Ｉ组相比， Ｔ１、Ｔ２组神经功能损伤改善，脑组织含水量减少，ＣＯＸ－２、６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α和ＴＸＢ２的产生呈剂量依赖 性的降低（Ｐ＜０．０１）。结论　抑制ＣＯＸ－２及其下游产物ＴＸＡ２、前列环素（ＰＧＩ２）可能是丹参酮Ⅱ－Ａ 保护局灶性脑缺血大鼠神经功能的作用机制之一。 【关键词】　　丹参酮Ⅱ－Ａ；局灶性脑缺血；环氧化酶２；前列环素；血栓素Ａ２ 【中图分类号】　Ｒ９６５　　【文献标识码】　Ａ　　【文章编号】　０２５３－３６８５（２０１２）０５－０５０６－０３ Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡ－Ａ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　ＣＯＸ－２，ＰＧＩ２ａｎｄ　ＴＸＡ２ｉｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ ＨＥ　Ｚｈｉ，ＹＯＵ　Ｙａｎ，ＹＡＯ　Ｌａｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｔｈｒｅｅ　Ｇｏｒｇｅｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙｉｃｈａｎｇ　４４３００２， ＣＨＩＮＡ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　 Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡ－Ａ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　２（ＣＯＸ－２），ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ（ＰＧＩ２）ａｎｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ａ２（ＴＸＡ２）ｉｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｏｒｔｙ－ｓｉｘ　ＳＤ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｆｏｕｒ　ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　Ｓ（１０ｒａｔｓ，ｓｈａｍ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ），Ｉ（１１ｒａｔｓ，ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｍｏｄｅｌ），Ｔ１（１２ｒａｔｓ，ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ　ｂｙ　ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡ－Ａ　２ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１　ｆｏｒ　７ｄａｙｓ）ａｎｄ　Ｔ２（１３ｒａｔｓ，ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ　ｂｙ　ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡ－Ａ　４ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１　ｆｏｒ　７ｄａｙｓ）．Ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｍｏｄｅｌ　ｗａｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ ｐｅｒｍａｎｅｎｔ　ｍｉｄｄｌｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ（ｐＭＣＡＯ）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　ｄｅｆｉｃｉｔ　ｓｃｏｒｅ　ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ａｔ　３ｈ ａｆｔｅｒ　ｐＭＣＡＯ．Ａｌｌ　ａｎｉｍａｌｓ　ｗｅｒｅ　ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ　ｆｏｒ　ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ｗａｔｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｗｅｔ　ａｎｄ ｄｒｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　ＣＯＸ－２，６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１αａｎｄ　ＴＸＢ２ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｂｙ　ＥＬＩＳＡ　ａｔ　６ｈａｆｔｅｒ　ｐＭＣＡＯ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｒｏｕｐ　Ｉ，ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔ　ｓｃｏｒｅ　ｗａｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ，ｗａｔｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｗａｓ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ａｎｄ　ＣＯＸ－２，６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１αａｎｄ　ＴＸＢ２ ｗｅｒｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ａ　ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍａｎｎｅｒ　ｉｎ　ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　Ｔ１ａｎｄ　Ｔ２（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　 Ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡ－Ａ　ｏｎ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｒａｔｓ　ｉｓ　ｐａｒｔｌｙ　ｄｕｅ　ｔｏ　ｉｔｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｏｆ　ＣＯＸ－２，ＰＧＩ２ａｎｄ　ＴＸＡ２． 【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　 　ＴａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡ－Ａ；Ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ；Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　２；Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ； Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ａ２ ［Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｍａｒｃｈ　２０１２，３８（５）：５０６－５０８．］ 　　基金项目：湖北省教育厅自然科学研究中青年项目 （Ｑ２０１０１２０６）；宜昌市科学技术与开发项目（Ａ０１３０１－０２） 作者单位：４４３００２　湖北省，三峡大学医学院药理教研室 （何 治、游 艳、袁 丁），生物技术研究中心（姚 岚） 　　丹参酮是我国传统中药丹参脂溶性成分的代 物质，具有清除氧自由基、改善微循环、钙拮抗、抑制 中性粒细胞的游走、抗癌及保护血管内皮细胞等广 泛的药理作用，现已成为研究的热点［１，２］。目前已 发现丹参酮有１０多种单体，其中以丹参酮Ⅱ－Ａ的 研究最多。我们前期研究工作表明，丹参酮Ⅱ－Ａ可 通过抑制氧化应激和兴奋性氨基酸的毒性作用从而 对局灶性脑缺血大鼠发挥神经保护作用［３］。本研究 在前期工作的基础上，利用大鼠局灶性脑缺血模型 观察丹参酮Ⅱ－Ａ对环氧化酶２（ＣＯＸ－２）及其下游产 物的影响，以进一步探讨丹参酮Ⅱ－Ａ对脑缺血保护 的具体作用机制。 ·６０５· 江苏医药２０１２年３月第３８卷第５期　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｍａｒｃｈ　２０１２，Ｖｏｌ　３８，Ｎｏ．５ 材料与方法 一、材料 ４６只雄性ＳＤ大鼠，体重１８０－２２０ｇ，由华中科 技大学同济医学院实验动物中心提供。丹参酮 Ⅱ－Ａ（纯度＞９８％）购自西安冠宇生物技术有限公 司；ＣＯＸ－２、６－酮前列腺素Ｆ１α（６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α）和血 栓素Ｂ２（ＴＸＢ２）的ＥＬＩＳＡ试剂盒均购自上海西唐 科技有限公司；蛋白定量试剂盒（考马斯亮兰法）购 自南京建成生物公司。Ｔｅｃａｎ　Ｇｅｎｉｏｓ多功能 酶标仪。 二、方法 １．实验动物分组和模型制备　将ＳＤ大鼠随机 分为４组：假手术（Ｓ）组（ｎ＝１０），局灶性脑缺血模 型（Ｉ）组（ｎ＝１１），丹参酮Ⅱ－Ａ低剂量预防（Ｔ１）组 （ｎ＝１２），丹参酮Ⅱ－Ａ高剂量预防（Ｔ２）组（ｎ＝１３）。 局灶性脑缺血动物模型的制备：采用Ｌｏｎｇａ等［４］方法 并予改良的大脑中动脉线栓法（ＭＣＡＯ）制备大鼠持 续性局灶性脑缺血模型。１０％水合氯醛（０．３５ｍｌ／ １００ｇ）腹腔麻醉大鼠，依次分离右侧颈总、颈外、颈 内和翼鄂动脉，结扎右侧颈外和翼鄂动脉，在靠近颈 外、颈内分动脉叉处由颈总动脉沿颈内动脉缓慢插 入直径０．２６－０．２８ｍｍ的尼龙栓线，深度约为１．８－ ２．０ｃｍ。Ｓ组栓线插入深度为１．０ｃｍ，其余步骤同 Ｉ组。持续栓塞６ｈ，动物苏醒后出现血管栓塞的同 侧 Ｈｏｒｎｏｒ征和对侧肢体运动障碍即为模型成功。 Ｔ１、Ｔ２组分别在术前７ｄ每日腹腔注射丹参酮Ⅱ－Ａ ２ｍｇ／ｋｇ或４ｍｇ／ｋｇ，第８天开始手术。 ２．神经行为学评分　参考Ｌｏｎｇａ等［４］的６级 评分法在术后３ｈ进行评分：０分，无神经损伤症 状；１分，不能完全伸展对侧前爪；２分，向栓塞对 侧转圈；３分，向对侧倾倒；４分，不能自发行走，昏 迷；５分，死亡。 ３．脑组织含水量测定　术后６ｈ用１０％水合 氯醛重新麻醉大鼠，断头取脑，左右脑分开，取右脑， 去除小脑和低位脑干、嗅球，立即称湿重。然后将脑 组织烘干（１０５℃，２４ｈ），再次称重，按照干湿重法求 出脑组织含水量。脑组织含水量按照如下公式计 算：脑组织含水量（％）＝（脑湿重－脑干重）／脑湿重 ×１００％。 ４．ＣＯＸ－２、６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α、ＴＸＢ２含量测定　用 ＥＬＩＳＡ法测定海马组织中ＣＯＸ－２、ＴＸＢ２和６－Ｋｅｔｏ－ ＰＧＦ１α含量，所有步骤均按照试剂盒说明书进行。 三、统计学处理 采用ＳＰＳＳ　１２．０软件进行统计，计量数 据用均数±差（珚ｘ±ｓ）表示，多组间均数比较 采用 ＡＮＯＶＡ及ＬＳＤ法，Ｐ＜０．０５为差异有统计 学意义。 结 果 一、丹参酮Ⅱ－Ａ对局灶性脑缺血大鼠神经行为 评分的影响 Ｓ组无明显神经功能缺损，评分均为０分；Ｉ组 均有不同程度的神经功能缺损，评分均在３分以上， 与Ｓ组比较有统计学差异（Ｐ＜０．０１）；Ｔ１、Ｔ２组提 尾时不能伸展对侧前肢，评分均在２分以下，与Ｉ组 比较有统计学差异（Ｐ＜０．０１）（表１）。 二、丹参酮Ⅱ－Ａ对局灶性脑缺血大鼠海马组织 含水量的影响 Ｉ组海马组织含水量较Ｓ组升高（Ｐ＜０．０１）； Ｔ１、Ｔ２组海马组织含水量较Ｉ组降低（Ｐ＜０．０５或 Ｐ＜０．０１），而且呈剂量依赖性（表１）。 表１　各组神经行为评分及海马组织含水量（珚ｘ±ｓ） 组别 只数 神经行为评分（分） 海马组织含水量（％） Ｉ组 ５　 ３．８０±０．７５ａ ８２．２９±１．５２ａ Ｔ１组 ５　 １．７５±０．４５ｃ　 ８０．１８±０．６７ｂ Ｔ２组 ５　 １．１５±０．３７ｃ　 ７７．０８±０．５０ｃ Ｓ组 ５　 ０　 ７７．２８±０．１８ 　　与Ｓ组比较，ａＰ＜０．０１　与Ｉ组比较，ｂ　Ｐ＜０．０５　ｃ　Ｐ＜０．０１ 三、丹参酮Ⅱ－Ａ对局灶性脑缺血大鼠海马组织 ＣＯＸ－２、ＴＸＢ２、６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α含量的影响 Ｉ组 ＣＯＸ－２、ＴＸＢ２ 含 量 均 较 Ｓ 组 增 加 （Ｐ＜０．０１），Ｔ１、Ｔ２组ＣＯＸ－２、ＴＸＢ２含量均较Ｉ组 降低（Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１），且呈剂量依赖性；Ｉ组 ６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α含量较Ｓ组亦增加，但无统计学意 义，Ｔ１、Ｔ２ 组 ６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α 含 量 较 Ｉ组 增 加 （Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１）；Ｉ组 ＴＸＢ２／６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α 比值高于Ｓ组，Ｔ１、Ｔ２组 ＴＸＢ２／６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α比 值低于Ｉ组（表２）。 表２　各组海马组织ＣＯＸ－２、ＴＸＢ２、６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α含量（珚ｘ±ｓ） 组别 只数 ＣＯＸ－２ （ｐｇ／ｍｇ蛋白） ＴＸＢ２ （ｐｇ／ｍｇ蛋白） ６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α （ｐｇ／ｍｇ蛋白） Ｉ组 ６　 ４７．３４±８．１７ａ ２９０．８５±５６．１８ａ ５１．３５±８．１４ Ｔ１组 ７　 ４０．４２±９．８９ｂ　 １８０．２１±２３．５１ｃ　 ６８．９９±１７．２３ｂ Ｔ２组 ８　 ２７．４８±８．６９ｃ　 １５８．４７±４１．７６ｃ　 ８９．４１±２０．３７ｃ Ｓ组 ５　 １２．８４±３．５４　 ９４．３７±１９．１１　 ４５．３８±８．８８ 　　与Ｓ组比较，ａＰ＜０．０１　与Ｉ组比较，ｂ　Ｐ＜０．０５　ｃ　Ｐ＜０．０１ ·７０５·江苏医药２０１２年３月第３８卷第５期　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｍａｒｃｈ　２０１２，Ｖｏｌ　３８，Ｎｏ．５ 讨 论 环氧化酶（ＣＯＸ）是前列腺素（ＰＧ）和血栓素 （ＴＸ）合成中的限速酶，有两种同工酶 ＣＯＸ－１和 ＣＯＸ－２。ＣＯＸ－１是体质性的，在多种细胞均有表 达，可产生与正常细胞功能有关的ＰＧ［５］。ＣＯＸ－２ 是诱生型的，正常时仅在一些细胞（如神经元）低水 平表达。近年来的研究表明，ＣＯＸ－２在脑缺血的病 理生理过程中发挥重要作用，脑缺血后ＣＯＸ－２在神 经元、脑血管内皮细胞和脑组织其他细胞中均有明 显表达，其水平上升并损伤组织，其作用可能与活性 氧和毒性ＰＧｓ的产生有关［６］。一方面，ＣＯＸ－２介导 的花生四烯酸代谢过程中产生大量的超氧化物可能 与一氧化氮反应形成强氧化性的过氧化硝基化合 物，造成对组织的损害；另一方面，ＣＯＸ－２介导产生 的大量ＰＧｓ可引起炎症反应并介导炎症细胞毒性。 ＣＯＸ－２介导产生的ＴＸＡ２是一种作用强烈的缩血 管因子，可促进血小板聚集，诱发血栓形成，进一步 加重脑缺血损伤。花生四烯酸另外一种代谢产物前 列环素（ＰＧＩ２）是由血管壁内皮细胞合成并释放的 一种抗血小板聚集且舒张血管的生物活性物质，可 使微血管舒张、局部血流量增加，它主要是通过 ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２形成ＰＧＨ２，再经过ＰＧＩ２合成酶催 化形成。ＴＸＡ２和ＰＧＩ２生物半衰期均很短，可迅 速代谢生成稳定的产物—ＴＸＢ２和６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α。 因此，各种研究均采用测定ＴＸＢ２和６－Ｋｅｔｏ－ＰＧＦ１α 来反映ＴＸＡ２和ＰＧＩ２的变化水平［７］。 ＴＸＡ２和ＰＧＩ２之间的动态平衡是调控血管壁 紧张度、血小板功能及血管壁细胞迁移生长的重要 因素。由于在脑缺血期间脑组织产生的大量氧自由 基损伤血管内皮细胞，抑制ＰＧＩ２合成酶，使ＰＧＩ２ 合成相对不足，而 ＴＸＡ２合成酶过度激活，导致 ＴＸＡ２／ＰＧＩ２比例失调，引起血小板、白细胞及纤维 蛋白沉积物等嵌顿、堵塞毛细血管，缺血区域的血液 停滞，脑组织微循环障碍，从而加重脑损伤。本研究 结果显示，脑组织中ＴＸＡ２含量和ＴＸＡ２／ＰＧＩ２比 值在缺血后均增高，而丹参酮Ⅱ－Ａ预处理后的组织 中ＴＸＡ２含量和ＴＸＡ２／ＰＧＩ２比值较缺血组降低。 综上所述，丹参酮Ⅱ－Ａ预处理可减轻局灶性 脑缺血损伤，改善神经功能，且这种作用与丹参酮 Ⅱ－Ａ剂量有一定的关系。其机制可能是丹参酮 Ⅱ－Ａ在局灶性脑缺血过程中通过抑制 ＣＯＸ－２表 达而改善ＴＸＡ２／ＰＧＩ２动态平衡和微循环障碍，从 而减轻脑缺血损害。 参 考 文 献 ［１］　Ｈａｎ　ＪＹ，Ｆａｎ　ＪＹ，Ｈｏｒｉｅ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｓａｌｖｉａ　ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ　ｒｏｏｔ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｎ ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　ａｎｄ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｒｇａｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｂｙ　ｉｓｃｈｅ－ ｍｉａ　ａｎｄ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，２００８，１１７（２）：２８０－ ２９５． ［２］　Ｚｈａｎｇ　Ｙ，Ｗｅｉ　Ｌ，Ｓｕｎ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ　ＩＩＡ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ　ａｇａｉｎｓｔ　ｉｓｃｈａｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２０１０，１２ （４）：３１６－３２２． ［３］　何治，潘志红，鲁文红．丹参酮ⅡＡ对血管性痴呆大鼠的神经保 护作用机制［Ｊ］．中国中药杂志，２０１０，３５（１４）：１８８３－１８８６． ［４］　Ｌｏｎｇａ　ＥＺ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ　ＰＲ，Ｃａｒｌｓｏｎ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｃｒａｎｉｅｃｔｏｍｙ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｓｔｒｏｋｅ，１９８９，２０（１）：８４－９１． ［５］　Ａｎｄｒｅａｓｓｏｎ　Ｋ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈａｅｍｉａ ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１６０（４）：８４４－８４６． ［６］　Ｋｉｍ　ＥＪ，Ｒａｖａｌ　ＡＰ，Ｈｉｒｓｃｈ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｉａ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ Ｂ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｘｅｄ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｌ Ｓｔｒｏｋｅ　Ｒｅｓ，２０１０，１（１）：４０－４７． ［７］　吴会生，郭培培，尚游，等．氟比洛芬酯预处理对大鼠全脑缺血／ 再灌注时脑组织 ＴＸＡ２／ＰＧＩ２的影响［Ｊ］．中国药理学通报， ２００９，２５（９）：１１７６－１１８０． （收稿日期：２０１１－０６－２４） （供稿编辑：傅友军） ·８０５· 江苏医药２０１２年３月第３８卷第５期　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｍａｒｃｈ　２０１２，Ｖｏｌ　３８，Ｎｏ．５