慢性脑缺血致血管性痴呆的研究现状

·496· 慢性脑缺血致血管性痴呆的研究现状 田瑜赵瑛宋春燕 关键词：脑缺血；痴呆，血管性；相关指标；能量代谢；神经递质药 doi：10．3969／j．isan．1672-5921．2010．09．012 慢性脑缺血是由多种原因引起的长期脑血流 低灌注，是血管性痴呆的主要原因之一。在实验研 究中，多采用永久性结扎大鼠双侧颈总动脉 (two·vesselsocclusion，2VO)造模方法模拟I临床慢性 脑缺血，其痴呆发生率可达83％⋯。这对于阐明血 管性痴呆患者的病理生理过程是十分重要的。已有 的病理学和行为学的研究表明，2VO大鼠可以作为 血管性痴呆模型。国外学者亦认为，2VO法是研究 人类痴呆的病理生理学和药物治疗的一个较好的模 型旧J。我们以2VO造模方法致慢性脑缺血为例，结 合临床慢性脑缺血相关指标的检测结果，动态分析 随着缺血时间的不断延长，脑组织病理学，生化指标 以及行为学不同程度的变化。掌握相关指标的变化 规律为临床判断血管性痴呆的发展进程、诊断和药 物的筛选以及预防提供重要的参考依据。 1脑组织形态学的改变 慢性脑缺血组织病理学的改变包括：皮质萎缩、 皮质和海马神经元变性、白质疏松、胶质细胞增生和 毛细血管床的改变等，是临床通过技术手段观察的 主要病变，为诊断血管性痴呆提供重要价值。金 涛L31造模后发现，左脑缺血1d组及l周组：颞叶皮 质和海马CAl区锥体细胞出现明显水肿，并伴缺血 性改变。颞叶皮质锥体细胞呈三角形，顶树突延长， 细胞核浓染，结构不清，星形胶质细胞、少突胶质细 胞及毛细血管周围均有水肿改变。脑缺血15d组： 颞叶皮质和海马CAl区锥体细胞呈三角形，顶树突 延长；海马CAl区胞浆少，胞浆红染，细胞核浓染， 细胞固缩，但细胞脱失不明显。脑缺血1个月组：颞 叶皮质仍有缺血性改变，伴星形胶质细胞增生及锥 体细胞脱失；海马CAl区仍有锥体细胞缺血性改 变，并以凝固性坏死的改变为主，并有少量细胞脱 作者单位：150076哈尔滨，哈尔滨商业大学药学院黑龙江中医 药大学 通讯作者：宋春燕，Email：Songcy6637@163．gom ·综述· 失。脑缺血2个月组：颞叶皮质可见锥体细胞固缩， 脱失较1个月时明显，伴星形胶质细胞明显增生；海 马CAl区可见锥体细胞核变性，染色质变浅，基质 变淡，锥体细胞坏死明显，可见到鬼影细胞。脑缺血 3个月组：颞叶皮质锥体细胞进一步脱失，星形胶质 细胞增生更加明显；海马CAl区锥体细胞明显脱 失。脑缺血4个月组：颞叶皮质锥体细胞明显脱失， 伴细胞固缩、坏死，星形胶质细胞增生；海马CAl区 锥体细胞大量变性，脱失，残留的锥体细胞胞核变 浅，基质疏松伴明显微空泡形成。邹听颖Ho和张海 宁等M1采用相同的造模方法，在造模1、2、3、4个月 时对脑组织形态学进行观察，结果与以上研究者的 实验结论相似。马敏琳旧1造模后3、4、5个月模型组 动物的脑组织均不同程度地出现B-淀粉样蛋白初 级斑的变化，且变化比正常对照组明显。4个月模 型组的B-淀粉样蛋白阳性单位高于3个月模型组。 Bennett等【．”用Western印迹法在造模后6个月零 1周观察到皮质和海马神经元胞体中的淀粉样前体 蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)向胞外转移，导 致B淀粉样肽(amyloidpeptide，Ap)物质沉积增加。 AB沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD) 的病理改变之一。张海宁等垆1经电镜观察脂褐素和 暗神经元改变的状态，认为慢性脑缺血初期脑损伤 是可逆的，在1个月内治疗可能是脑可逆性损伤的 转折点。Jong等哺1造模后14个月，大鼠的毛细血管 出现周细胞变性，微血管纤维化，基底膜增厚，血管 腔狭窄。与同样出现退行性样变的正常老年组大鼠 相比，模型组大鼠的海马毛细血管发生形态学改变 明显高于对照组。通过查阅大量相关文献，笔者认 为，造模成功1个月内，额、颞叶脑区锥体细胞缺血， 伴星形胶质细胞增生，锥体细胞少量脱失，海马区锥 体细胞缺血，伴有胞浆内Nissl体减少，锥体细胞水 肿及密度降低，以凝固性坏死改变为其主要特点。 其中第3周是急性缺血期和慢性缺血期之间的分水 万方数据 史国堕血笠瘤盘查垫!Q笙!旦!!旦筮!鲞筮!翅堡!鎏』￡地型!墼堡!：墨型：!!：垫!Q：!些!，塑竖! 。497· 岭，也是慢性脑缺血进行性脑损伤的初始阶段一1。 因此，慢性脑缺血1个月之内的治疗是修复脑损伤 和预防血管性痴呆的最佳时期。2—4个月脑缺血 损伤进一步加重，额、颢叶及海马区锥体细胞固缩、 退变、脱失明显，胶质细胞增生并累及小血管，同时 可激活具有免疫效应的小胶质细胞活性，生成大量 细胞因子，释放细胞毒素，引起炎性级联反应，导致 海马神经元变性、坏死、缺损加剧。当脑缺血时间达 到半年后，可观察到大脑部分区域出现萎缩。有个 别的实验研究可见到毛细血管出现AB淀粉样物质 沉积，并有向AD进行性发展的趋势。缺血达到 1年以上时，病情继续恶化，提示发展为混合性痴呆 的可能性随着缺血时间的延长而不断增大。 2生化指标的异常 2．1能量代谢的障碍 细胞的生命活动离不开能量的供应，它是维持 细胞正常功能的物质基础，如蛋白质的合成和磷酸 化，突触间的信息传递，以及细胞内离子稳态的维持 等，均为耗能的生化过程。能鼍代谢的障碍，其中的 能源物质，特别是三磷酸腺苷(adenosinetriphos． phate，ATP)、磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)生成 的减少必定要损害细胞的功能，破坏细胞的完整性。 孙莉等【】叫造模后，采用激光多普勒血流仪检测各组 大鼠术后不同时间点的血流，发现24h后，额叶、顶 叶、海马及皮质下区的局部脑血流量(regionalcel'e— bralbloodflow，rCBF)的下降最明显，至4个月时仍 明显低于正常组，呈慢性持续性下降的趋势。Otori 等¨刈造模后2d测得Wistar大鼠脑皮质、白质和杏 仁核的血流量降低至33％一58％；葡萄糖利用率为 正常组的59％一99％，此状态血流量持续l周后，大 脑皮质、白质、基底核和丘脑葡萄糖利用率降低到 40％一70％。4周后血流量在各脑区逐渐恢复，但 与正常组比较，枕叶皮质、白质、苍白球和黑质血流 量仍降低明显；各脑区的葡萄糖利用率恢复到对照 组的79％～11l％。8周后，各脑区血流量得到恢 复，但在枕叶皮质、白质和基底核血流量仍明显低于 正常，为正常血流量的71％一87％；与4周时相比， 葡萄糖的利用率无明显变化。Wang等¨引在大鼠术 后33d时测定海马、皮质、丘脑和中脑葡萄糖和乳 酸，显示其含量显著升高，而每克湿重脑组织的蛋白 质含量减低。脑组织葡萄糖和乳酸含量的升高，被 认为是脑缺血后能量生成持续损害的标志¨3I。慢 性脑缺血影响了能量的生成过程，导致葡萄糖摄取 障碍和乳酸堆积。Plaschke等¨41采用高效液相色谱 法检测了造模后2周顶颞叶皮质的ATP、腺苷二磷 酸(adenosinediphosphate，ADP)、一磷酸腺苷(aden· osinemonophosphate，AMP)、PCr及腺苷水平，发现 ATP、PCr的浓度有显著下降，同时AMP、腺苷的浓 度成倍增加。林琅等【l副在造模后1个月组和3个月 组进行ATP酶活性和乳酸脱氢酶活性的检测，发现 各缺血组大鼠海马CAl区ATP酶活性与对照组相 比显著降低，乳酸脱氢酶活性升高。Farkas等【l刮在 大鼠造模后8周，测得ATP可恢复至正常水平。认 为缺血早期ATP迅速耗竭，而随着循环代偿的增 强，能量代谢得到改善。但也有个别不同的研究报 道，Ueda等Ⅲ1研究认为，慢性脑缺血并不影响脑组 织的能量代谢。造模后分别测定0、2、7、28d时海 马、纹状体的ATP、PCr、乳酸水平及丙酮酸脱氢酶 (pyruvatedehydrogenase，PDH)活性，发现较对照组 差异无显著性，仅在第2天乳酸盐有轻度而短暂的 堆积。根据查阅的大量慢性脑缺血所导致的血管性 痴呆能量代谢障碍的参考文献，笔者认为，排除造模 后动物的个体差异因素，经造模后，血流量在各脑区 进行重新分配，并随着缺血时间的延长而出现波动 性的变化。先出现快速降低再到逐渐升高，但始终 低于正常水平。缺血区的神经元功能出现异常，氧 和能量供应不足，造成葡萄糖利用率降低，ATP合成 障碍，乳酸堆积。但也有少数实验得出不同的结论， 认为慢性脑缺血不影响能量代谢或对脑组织的能量 代谢影响较小。此结论的准确性，目前还没有可靠 的依据，有待今后作进一步的研究。 2．2神经递质指标的异常 脑内神经递质包括：胆碱能递质、氨基酸类递 质、单胺类递质及其他递质等。每一类递质又包括 若干种递质分子。神经元之间广泛的突触联系是通 过神经递质与相关受体结合作为中介完成的，构成 脑内复杂的信息传递网络，完成包括学习和记忆的 复杂的生理功能。慢性脑缺血可打破脑组织中神经 递质的动态平衡，导致认知功能下降及精神行为的 异常。 2．2．1胆碱能神经递质的变化：胆碱能神经递质在 中枢神经系统中对认知和学习记忆行为起着重要的 调节作用。脑内乙酰胆碱(acetyleholine，ACh)存在 于胆碱能神经元囊泡中，是与学习记忆关系最密切 的一种神经递质。郑莹和闫福岭¨副对造模后2周 和3周的大鼠观察发现，大鼠均出现学习记忆障碍； 万方数据 ·498· 虫圜脑壹萱痘盘盔垫!Q生2旦!!旦箍!鲞筮!翅￡丛!』￡!!堂!坚!璺呈旦亟墅匹：!!，!Q!Q：!些!：奠垒窆 与假手术组比较，模型组海马胆碱乙酰转移酶(cho- lineacetyltransferase，ChAT)的表达和乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)的活性均明显降低。也 有相关研究报道，在造模后3周或6周[1蝴]，与正常 组相比，模型组脑内ACh含量明显减少，AChE活性 显著升高。Wang等¨引的研究显示，造模后4周大 鼠ChAT的活性在海马下降60％，而AChE活性在 海马、皮质、纹状体均没有明显改变【I31。徐俊等旧川 将造模后6周组大鼠与3周组比较，显示ChAT活 性已经恢复，前脑与丘脑、中脑比较差异无显著性。 赵玲等旧。分别于术后4h、1d、3d、7d、2周、4周和 8周取脑皮质检测AchE活性，结果发现，自4h起， 模型组大鼠皮质AchE活性显著升高，持续至2周， 8周时趋于恢复。笔者认为，在造模后3周内，脑组 织处于急性缺血期，其中在脑缺血开始的几个小时 内，大鼠皮质AchE活性略升高，其Ach含量轻微减 少，其他脑区未受影响。随着缺血时间的不断延长， 过渡到慢性脑缺血期，AchE活性逐渐降低。分析 AchE变化的原因，可能是急性脑缺血时胆碱能神经 元蜕变，首先使大脑皮质发生梗死，AchE大量释出， 脑组织中可溶性AchE活性升高，导致Ach水平降 低。当进入慢性缺血期时，胆碱能神经元蜕变加重， AchE被耗竭，使AchE含量降低，但由于脑组织持续 处于缺血低氧状态，葡萄糖氧化受阻，丙酮酸生成减 少，造成Ach的合成原料乙酰辅酶A减少；同时还 抑制三羧酸循环，并伴有ChAT活性下降。在多种 因素的共同作用下阻碍脑内Ach的合成，降低了 Ach的水平，从而影响学习记忆功能，最终导致痴呆 的发生。 2．2．2兴奋性氨基酸神经递质的变化：氨基酸类神 经递质包括兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。兴奋性 氨基酸主要以谷氨酸(glutamicacid，Glu)和天门冬 氨酸(asparaginase，ASP)为代表；r一氨基丁酸(gam- ma．aminobutyricacid，GABA)和甘氨酸(glycine，Gly) 则为抑制性递质。在正常生理功能状态下，这两种 氨基酸相互抑制，在大脑内保持着动态平衡，共同参 与学习记忆的过程。当脑缺血发生时，这种平衡被 破坏，兴奋性氨基酸大量释放，对神经元产生兴奋毒 性，引发损伤级联反应，造成神经元损伤。张中兴 等m3采用高效液相色谱法，对32例正常对照组和 86例脑梗死患者发病后6h至10d的血及脑脊液 (CSF)中Glu和Gly的浓度进行检测，结果与正常组 相比，脑梗死组Glu和Gly的浓度在6h后开始升高， 24h明显升高，2～3d达高峰，3d后渐下降，3—10d 后基本恢复正常。Davalos等Ⅲ1在稳定型缺血性卒 中患者中发现，Glu水平仅在前6h有明显升高，6h 后逐渐降至正常水平。但进展型脑缺血患者，Glu 在发病24h内是进行性升高的。Skvortsova等Ⅲ1经 研究认为，在脑缺血发生的前6h内，Glu及ASP有 明显升高，而Gly及GABA于24h左右才达高峰，认 为这反映了保护性抑制机制发生的延迟作用。同时 还认为，卒中后24h内CSF中低水平的GABA、前 3d进行性升高的ASP及Glu水平在升高后的严重 下降，都是预后不良的迹象。笔者查阅了近些年的 参考文献，发现目前对慢性脑缺血所引起的动物脑 内兴奋性氨摹酸动态变化的相关实验和临床研究较 少，但所检索到的l临床检测结果相对接近。认为兴 奋性氨基酸由明显升高到缓慢降低再到趋于较平稳 的水平，可能是由于脑缺血后，脑组织中的氨基酸类 递质代谢异常，导致神经元损伤和神经功能缺损，神 经元内的兴奋性氨基酸大量释放，引起细胞外的兴 奋性氨基酸浓度升高，但这种升高是短暂的。随着 缺血状态的持续，神经细胞内的兴奋性氨基酸逐渐 耗竭，释放随之减少。血一脑屏障随着缺血时间的不 断延长而加重损伤，外周血液中的氨基酸不断进入 脑内，最终使外周血液和脑内兴奋性氨基酸处于一 种趋于动态平衡的状态。 2．2．3单氨类神经递质的变化：单胺类神经递质主 要包括：5一羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、去甲 肾上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺(dopamine， DA)等介质。它们在学习和记忆中的作用复杂，并 且与睡眠和觉醒的维持有关。有人采用高效液相色 谱法，对大鼠造模后ld，l、3、6、12周脑内单胺及单 胺代谢物的水平进行测定，结果发现，造模后1— 3周在额叶皮质和纹状体脑区DA含量有变化，额叶 皮质、纹状体、海马和丘脑几个脑区的5-HT含量有 变化Ⅲ]。这与Tanaka等旧1的研究结果相一致，且 5-HT呈现急性期增高而慢性期下降的态势。由此 证实，中枢单胺能类神经递质在造模后脑缺血进程 中为阶段性变化，l一3周呈先升后降的短暂性波 动。这与机体对急性脑缺血的应激反应有关，如术 后低灌注时的血管收缩反应。通过参阅相关文献认 为，第3周是慢性脑缺血导致血管性痴呆过程中进 行性脑损伤开始的一个转折点。 2．3自由基代谢的异常 自由基是脑缺氧缺血后神经细胞损害的重要发 万方数据 主圜脑血鳖痘盘查垫!Q笙2旦!!旦筮!鲞筮竺魍gh垫』堡!!生翌!!丝望!：墨型：!!：垫!Q：!丛!：丛生! ·499· 病因素，氧自由基引起脂质过氧化形成的终产 物——丙二醛(malondialdehyde，MDA)，能交链蛋白 质、脂类、核酸和糖类，引起生物膜变性和破坏，常被 作为脑缺血损害程度的重要指标之一。超氧化物岐 化酶(superoxidedismutase，SOD)是生物体内产生的 一种天然的抗氧化物，对机体的氧化与抗氧化平衡 起着至关重要的作用。此酶作为体内清除超氧阴离 子的特异酶，具有保护神经元免受氧化损伤的作用。 赵玲等旧刊对雄性sD大鼠造模后，在4h、24h、3d、 l周、2周、4周、8周分别取其脑组织进行SOD活性 及MDA含量的检测，结果发现自缺血4h起，大鼠皮 质SOD活性显著降低，MDA含量明显升高，缺血 8周时仍不能完全恢复。王晓明等汹。在造模后3、 6、9周检测皮质线粒体SOD活性及MDA含量，与假 手术组比较，模型组大鼠3周起，SOD活性明显下 降，9周时仍未恢复正常，MDA含量有所升高，3周 时与假手术组产生明显的差异，6周时则恢复到正 常水平。商永华和刘海云⋯将造模后5周的模型组 与假手术组比较，显示模型组大鼠脑组织MDA明显 升高。Huang等旧1和李强等m1在对大鼠造模后 1个月，发现脑组织SOD水平下降，MDA水平升高， 验证了自由基在慢性脑缺血损伤中的作用。周红伟 等一u和王焕荣等m1分别在造模后的2个月和3个 月测得大鼠脑组织SOD水平下降，MDA水平升高。 但也有不同的研究结果，舒敏等∞引和Tanaka等m] 在对大鼠造模后3个月，测得SOD活性与对照组相 比无明显变化。大量研究结果显示，氧自由基随着 脑缺血时间的延长而持续升高，SOD活性则持续降 低。但个别实验结果却表明，3个月SOD活性恢复 正常。结果的差异可能是由于脑缺血急性期，神经 元处于无氧状态，神经元损伤，SOD生成障碍，均可 引起SOD显著降低。缺血时间不断延长，超氧阴离 子自由基释放增多，在比例失调的超氧阴离子自由 基的慢性刺激下，促使机体保持新的代谢的动态平 衡，调动体内保护系统，引起SOD反应性增高，而后 逐渐趋于正常水平。 3行为学的异常 很多学者对慢性脑缺血大鼠的行为学做了大量 研究，证实了慢性脑缺血损害大鼠学习记忆能力的 结论。商永华等Ⅲ1对造模后7d的大鼠进行Morris 水迷宫试验，即出现空间记忆损害。徐俊等旧¨对大 鼠造模后，在术后第3周和第9周对模型组与假手 术组进行测试，发现模型组大鼠在第3周每个测试 日的平台定位时间均明显延长，第9周模型组动物 视空间学习缺陷较假手术组尤为明显。Sopala和 Danyszml对lo周龄sD雄性大鼠造模后1周，3、10、 16个月进行空间学习记忆的检测，发现大鼠的参考 记忆和工作记忆开始出现轻度损害，且随着时间的 逐渐进展，16个月时的记忆损害已非常明显。通过 相关实验研究结果表明，模型组大鼠存在视空间学 习能力缺陷，且随着缺血时间的延长进一步加重。 慢性脑缺血所致的血管性痴呆可引起机体多个 生理指标出现异常。根据不同指标，随缺血时间的 变化特点和规律来判断病情发展所处的相应阶段和 发展趋势，对于血管性痴呆的预防、诊断和治疗药物 的个性化选择具有重要的指导意义。在延缓疾病发 展和恶化的同时，也为新的特效药的研发赢得了宝 贵时间。 参考文献 [1]商永华，刘海云．丹红注射液对慢性脑缺血大鼠脑组 织丙二醛、谷氨酸及GSH．PX的影响[J]．海峡药学， 2008，20(7)：43_45． [2]NanriM，WatanabeH．Availabilityof2VOratsasa modelforchroniceerebrovaseulardisease[J]．Nippon YakurigakuZasshi，1999，113(2)：85-95． [3]金涛．慢性缺血致血管性痴呆大鼠脑血流量、病理及 细胞因子的研究[D]．长春：吉林大学，2004． [4]邹昕颖．慢性缺血致血管性痴呆大鼠脑血流、行为学 及形态学的对比研究[D]．长春：吉林大学，2004． 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CEREBROVASCULAR DISEASES 年，卷(期)： 2010,07(9) 参考文献(36条) 1.马敏琳 慢性脑缺血诱导的自由基损伤、谷氨酸神经毒性作用的AD病因学意义 2006 2.Skvortsova VI;Raevskii KS;Kovalenko AV Levels of neurotransmitter amino acids in the cerebrospinal fluid of patients with acute ischemic insult 2000(05) 3.张海宁;吴江;孙莉 慢性前脑缺血致血管性痴呆大鼠神经元超微结构的经时变化[期刊论文]-中风与神经疾病杂志 2009(01) 4.邹昕颖 慢性缺血致血管性痴呆大鼠脑血流、行为学及形态学的对比研究 2004 5.金涛 慢性缺血致血管性痴呆大鼠脑血流量、病理及细胞因子的研究 2004 6.林琅;陈文军;梅元武 慢性低灌注状态对大鼠脑部能量代谢及学习记忆功能的影响[期刊论文]-卒中与神经疾病 2004(01) 7.Plaschke K;Weigand MA;Michel A Permanent cerebral hypoperfusion:precondition-like'effcets rat energy metabolism towards acute systemic hypotension[外文期刊] 2000(02) 8.Takeo S;Miyke K;Tanonaka K Beneficial effect on nebracetam on energy metabolism after microsphere- induced embolism in rat brain 1996(03) 9.商永华;刘海云 丹红注射液对慢性脑缺血大鼠脑组织丙二醛、谷氨酸及GSH-PX的影响[期刊论文]-海峡药学 2008(07) 10.Tanaka K;Wada N;Ogawa N Chronic cerebral hypoperfusion induces transient reversible monoaminergic changes in the rat brain[外文期刊] 2000(02) 11.De Jong GID;Farkas E;Stienstra 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Junjie.Cheng Yan.Zhan Qing 慢性脑缺血的诊治现状与展望[期刊论文]-神经病学与 神经康复学杂志2008,5(3) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgnxgbzz201009012.aspx