白血病

null白血病白血病弋矶山医院 血液内科 第一节概述第一节概述定义定义 一类造血干细胞的原发性克隆性恶性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍和凋亡受阻，使细胞发育停滞在不同的阶段 特点：是在骨髓及其他造血组织中白血病细胞大量增生并广泛浸润其他器官和组织。而正常造血受抑制分类分类病程：急性和慢性 根据白血病细胞分化成熟程度和自然病程。急性白血病细胞分化停滞较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，自然病程短；慢性则分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，自然病程长。 根据受累的细胞系列：急非淋、急淋、少见类型白血病发病情况发病情况 发病率为2.76/10万。 男性>女性。恶性肿瘤所致的死亡中男性第6位，女性第8位，但在35岁以下则第1位。 急性>慢性（5.5：1），急粒（1.62/10万）最多，慢性中以慢粒（0.36/10万）为多。儿童中以急淋为多，慢性随年龄的增长发病增加，CLL在50岁后发病才明显增多。 欧美发病率高于我国，CLL占白血病5%，欧美占25-30%病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制病因和发病机制1、生物因素：病毒感染和免疫异常。成人T淋巴细胞病毒-Ⅰ(HTLV-Ⅰ)，一种C型RNA病毒，引起成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤。机体感染病毒后整合并潜伏在宿主细胞内，在某些理化因素作用下被激活达而诱发白血病，另外也可作为外源性病毒横向传播感染，直接致病。免疫功能异常患者白血病危险度增加病因和发病机制病因和发病机制2、物理因素：日本原子弹爆炸后幸存者中白血病发病率比正常人高30～17倍。放射线可以使骨髓抑制、机体免疫力下降、染色体突变、断裂和重组，使原癌基因激活或融合基因形成、刺激致癌病毒复制转录或插入到DNA中，导致白血病发生 3、化学因素苯制剂。苯和含苯的有机溶剂；烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ等抗肿瘤药、乙双吗啉、氯霉素等 病因和发病机制病因和发病机制4、遗传因素：单卵孪生子中一人患白血病另一人发病率达1/5，比双卵孪生子高12倍。先天性丙种球蛋白缺乏症、Down综合症、Bloom综合症、Fanconi贫血、先天性免疫球蛋白缺乏症等遗传性疾病中白血病发病率高于正常人病因和发病机制病因和发病机制5、其他血液病 某些血液病如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等最终可发展成白血病null各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性突变，导致克隆性异常细胞生成 进一步遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，导致白血病发生。如理化因素（内因）→单个细胞突变 →原癌基因激活（遗传学易感性和免疫功能低下）→克隆性异常血细胞生成→抑癌基因失活/凋亡抑制基因过度表达→白血病发生null免疫缺陷：免疫监视和排除异己能力的缺陷使形成的肿瘤不能及时被消灭。免疫防御力的障碍使宿主对致白血病病毒特别易感 白血病发病机制： 病因→细胞原癌基因激活→克隆性异常血细胞生成→抑癌基因失活/凋亡抑制基因过度表达→白血病发生 第二节 急性白血病第二节 急性白血病acute leukemia 一、定义一、定义造血干细胞恶性克隆疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞和幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝脾淋巴结等各种器官和组织，临床常表现有贫血、出血、感染和浸润等征象二、分类二、分类 急性髓细胞白血病（AML) 急性淋巴细胞白血病(ALL) 其他亚型AML FAB分类—8型AML FAB分类—8型急性髓细胞白细胞微分化型-M0 原始细胞>30%，在光镜下类似L2型细胞,核仁明显,无嗜天青颗粒及Auer小体,髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%;在电镜下,MPO(+);CD33或CD13等髓系标志可呈(+),淋巴系抗原通常为(―),血小板抗原阴性 急性粒细胞白血病未分化型- M1 未分化原粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)占骨髓非红系有核细胞的90%以上,至少3%细胞为过氧化酶染色(+)。null急性粒细胞白血病部分分化型-M2 原粒细胞占NEC30%～89%,单核细胞<20%,其他粒细胞>10%,我国将M2型分为M2a和M2b两型。 急性早幼粒细胞白血病-M3，APL 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主,此类细胞在非红系细胞中>30%。 null急性粒-单核细胞白血病-M4，AMML 骨髓中原始细胞占NEC30%以上,各阶段粒细胞占30%～<80%,各阶段单核细胞>20%。 M4Eo除M4型各特点外,嗜酸性粒细胞≥ 5%. 急性单核细胞白血病，M5，AMoL 骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%,如果原单核细胞≥80%为M5a,<80%为M5b null急性红白血病 ，M6，EL 骨髓中幼红细胞≥50%,非红系细胞中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30% 巨核细胞白血病 ，M7，AMeL 骨髓中原始巨核细胞≥30% ALL FAB分类ALL FAB分类L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12µm）为主 L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>12µm）为主 L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有空泡，胞浆嗜碱性。 免疫学分类：T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞MICM分型MICM分型根据患者的临床特点与形态学（Morphology,M)和细胞化学、免疫学（immunology,I)、细胞遗传学(cytogenetics,C)和分子生物学(molecularbiology,M)结合起来的分类急性髓细胞白血病的WHO分型急性髓细胞白血病的WHO分型1、伴有再现性遗传性异常的AML（acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities） 伴t（8；21）（q22；q22）[AML1(RUNXI)/ETO(CBFA2T1)]的AML 伴inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11)和骨髓异常嗜酸粒细胞的AML 伴t(15;17)(q22;q12)(PML/RARα)的APL 伴11q23（MLL）异常的AML 2、伴多系发育异常的AML（acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia）急性髓细胞白血病的WHO分型急性髓细胞白血病的WHO分型 既往有MDS或MDS/MPD 既往无MDS或MDS/MPD史，但至少二系的50%以 上的细胞发育异常(病态造血) 3、治疗相关AML和MDS (acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes,thera-related) 烷化剂/射线相关型 拓扑异构酶Ⅱ相关型(一些可能为急性粒细胞性白血病) 其他类型急性髓细胞白血病的WHO分型急性髓细胞白血病的WHO分型4、不另作分类的AML（acute myeloid leukemia not otherwise categorized） AML，微分化 AML，不伴成熟分化 AML，伴成熟分化 急性粒单细胞白血病 急性原单/单核细胞白血病 急性红血病（红白血病和纯红血病）急性髓细胞白血病的WHO分型急性髓细胞白血病的WHO分型 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增生伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 5、系列不明急性白血病（acute leukemia of ambiguous lineage） 未分化型急性白血病 双系列急性白血病（bilineal acute leukemia） 急性双表性白血病（biphenotype acute leukemia)三、临床表现三、临床表现起病情况起病情况起病急缓不一 多数以高热、进行性贫血、显著出血而急性起病 少数以慢起病，如面色苍白、皮肤紫癜，月经过多、牙龈增生和拔牙后出血不止等（一）正常骨髓造血功能受抑制表现（一）正常骨髓造血功能受抑制表现贫血 半数就诊时有重度的贫血，少数病程短，可无贫血 发热 可为早期表现，低热或高热，可伴有畏寒、出汗等症状，感染是主要原因，以细菌感染最常见，长期使用抗生素者可发生真菌感染，免疫功能缺陷者可发生病毒感染。 出血 40%为早期表现，可发生在全身各部位，颅内出血是主要的死亡原因（二）、各组织受浸润的表现（二）、各组织受浸润的表现肝、脾、淋巴结肿大 骨骼和关节疼痛 胸骨叩压痛、全身骨骼或关节疼痛，发生骨坏死可发生剧痛 眼部 球后浸润，眼球突出、复视或失明，多见于儿童M2null口腔和皮肤：牙龈增生和肿胀，皮肤蓝灰色斑丘疹、蓝紫色结节等 中枢神经系统白血病 头痛、头晕、颈项强直，甚至抽搐和昏迷等。多见于ALL,AML以M4、M5和M2多见 泌尿生殖系和其他 睾丸无痛性肿大、卵巢也可浸润粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)：由粒细胞白血病细胞形成的髓外实体瘤， 常累及骨膜，在眼眶内引起眼球突出、复视、失明。粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)：由粒细胞白血病细胞形成的髓外实体瘤， 常累及骨膜，在眼眶内引起眼球突出、复视、失明。nullnullnull四、实验室检查四、实验室检查（一）血象（一）血象红细胞和血红蛋白下降，正细胞性贫血 血小板减少，50%小于60*109/L,晚期血小板极度减少 白细胞增多/下降，分类中可见幼稚细胞。白细胞大于100*109/L，称高白细胞性白血病。概念：白细胞增多性白血病和白细胞不增多性白血病（二）骨髓象（二）骨髓象诊断AL的主要依据和必做检查 多数有核细胞显著增多，“裂孔现象” 异常白血病性原始细胞占有核细胞30%以上，WHO 20%以上，M6时原幼红大于50%，原始细胞大于30%（NEC而不是ANC） Auer小体仅见AML 低增生性白血病（三）细胞化学（三）细胞化学常有过氧化氢酶（MPO）、糖原染色（PAS）、非特异性酯酶（NEC）和中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）等 根据细胞组织化学染色协助形态学区分淋巴、单核、粒细胞。null常见的AL细胞化学染色反应及类型鉴别（四）免疫学检查（四）免疫学检查 根据细胞表面的系列抗原，确定白血病细胞的系列来源 急性混合细胞白血病 双表型、双系列或双克隆 APL除CD13、CD33阳性，还表达CD9和CD68，HLA-DR阴性null急性白血病免疫学鉴别注：c/m为胞质或胞膜白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）注:Cy,胞浆内;TCR,T细胞受体急性淋巴细胞白血病的亚型和分布急性淋巴细胞白血病的亚型和分布（五）染色体和基因改变（五）染色体和基因改变重现性 多与形态学类型相关 非重现性，与形态学类型不相关 有助于提示预后和治疗的选择null急性白血病常见的染色 体和基因特异改变nullAML常见的染色体异常和预后（六）血液生化（六）血液生化尿酸↑ M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高 DIC时有凝血象异常 CNS-L时脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增加，糖定量减少，涂片可见白血病细胞粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养急非淋白血病骨髓CFU-GM集落生成减少，集簇增多 缓解时集落恢复正常五、诊断和鉴别诊断五、诊断和鉴别诊断诊断诊断临床表现 血象 骨髓象 MICM分型鉴别诊断鉴别诊断MDS:RAEB/RAEB-T：骨髓中原始细胞<20% 类白血病反应： （1）多有明确的感染灶 （2）无贫血及出血和肝脾肿大 （3）NAP反应强阳性 （4）骨髓中原始细胞<20% （5）抗生素治疗有效 null巨幼贫、再障、ITP 骨髓象中原始细胞<20%。 急性粒缺恢复期 （1）血小板多数正常 （2）骨髓早幼粒细胞中无Auer小体六、治疗六、治疗（一）一般治疗（一）一般治疗处理高白细胞血症：WBC>200×109/L可出现白细胞淤滞症(leukostasis);细胞分离术,水化、碱化、药物 成分输血支持 红细胞和单采的血小板，必要时要输辐照血，防止TA-GVHD 防治高尿酸血症：水化、碱化尿液，别嘌醇应用 预防和控制感染 维持营养 （二）抗白血病治疗（二）抗白血病治疗目的：达到CR和进一步消灭MRD,延长生存期根治白血病 二个阶段：诱导缓解治疗和缓解后治疗 髓外白血病的防治（主要是白血病庇护所） 微小残留病灶（MRD） 完全缓解完全缓解标准白血病的症状和体征消失 Hb≥100g/L（男）90g/L（女及儿童）、中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L；外周血无白血病细胞 骨髓象：原粒+早幼粒（原单+幼单/原淋+幼淋）≤5%，无Auer小体，红系及巨核系正常 理想的CR:除上述外白血病的免疫学、细胞遗传学、分子生物学异常标志消失ALL治疗ALL治疗诱导缓解治疗：VP、DVP、DVLP及含有HD-MTX和HD-Ara-C方案的化疗 缓解后治疗：强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病的防治，造血干细胞移植，免疫治疗等，ALL如未行异基因HSCT者维持治疗一般需3年。 白血病庇护所防治 CNSL 鞘内化疗和颅脊柱照射 复发后再诱导治疗急淋的常用方案急淋的常用方案HSCT主要适应症HSCT主要适应症难治复发的ALL CR2期ALL CR1期高危者，如Ph+,t(4；11),+8者，WBC大于30*109/L的前B-ALL和100*109/L的T-ALL，获CR>4~6周，CR后MRD偏高，在巩固维持治疗阶段持续存在或仍不断增加者AML治疗AML治疗化疗、大剂量化疗+自体HSCT或同胞相合的化疗30~50%可望长期生存 诱导缓解治疗方案：DA(G)、MA、IA(E)、HA，APL可用全反式维甲酸、维甲酸加化疗、亚砷酸诱导分化和凋亡治疗 2个标准的疗程化疗不能达CR提示原发性耐药，达CR所需的诱导时间越长则DFS越短AML治疗AML治疗缓解后治疗：高危组 Allo-HSCT；低危组首选含HDAra-C的强烈化疗，复发后行Allo-HSCT；中危组强HSCT。AML用HDAra-C巩固化疗至少4个疗程，或一次HDAra-C后行自体HSCT，无需长期维持化疗。因贫困、年龄大于55岁或有合并症不能采取上述方案者，可用常规剂量的不同药物组成方案，每1~2个月轮换维持治疗2年，长期生存10~15%。 初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5、t(8;21)或inv(16)、CD7+和CD56+者应行CNSL预防,AMLCR后治疗较ALL 短急粒白血病常用化疗方案急粒白血病常用化疗方案方案 剂量与途径 时间及程序 DA 柔红霉素45mg/(m2·d)iv 第1～3天 Ara-C100 mg/(m2·d)iv 第1～7天 MA 米托蒽醌8 ～12mg/(m2·d)iv 第1～3天 Ara-C100 mg/(m2·d)iv 第1～7天 HA 高三尖杉酯碱2mg/(m2·d)iv 第1～7天 Ara-C100 mg/(m2·d)iv 第1～7天 DAVP-16 柔红霉素45mg/(m2·d)iv 第1～3天 Ara-C100 mg/(m2·d)iv 第1～7天 依托泊苷100mg/(m2·d)iv 第1～4天 注：可用IDA（去甲氧柔红霉素）代替其他蒽环类药物APL治疗APL治疗砷剂 维甲酸 联合化疗 髓外白血病的防治 维甲酸综合症维甲酸综合症临床表现：发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压和急性肾衰竭等 机制：细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关 治疗：暂停药，吸氧、利尿和地米10mgbid,白细胞单采和化疗。定期强化和维持治疗定期强化和维持治疗A、定期强化：HD Ara-C、HD MTX等。 B、维持治疗：6-MP、MTX、CTX等 C、髓外白血病防治：CNS和睾丸，鞘内给药和照射治疗。 急非淋缓解后治疗急非淋缓解后治疗定期强化：用DA、MA、HA、EA等方案交替使用 异基因HSCT：用于异常/复杂染色体的AML，复发/难治的AML，由MDS转化的AML等难治、复发性白血病难治、复发性白血病难治：①经标准方案治疗两疗程未CR初治者；②第一次CR后6个月内复发者； ③6个月以上复发对标准方案化疗无效者 ④两次以上复发者； 复发：①CR后骨髓中原始细胞>5%，但<20%，经有效化疗1疗程未缓解者； ②骨髓中原始细胞>20%者； ③髓外出现白血病细胞浸润者；难治、复发性AML的治疗难治、复发性AML的治疗HD Ara-c联合化疗，55岁以下者 FLAG±I：氟达拉滨、Ara-c、G-CSF±IDA ，托泊替康、CTX、Ara-c、VP-16 高龄者可用CAG：阿克拉霉素、Ara-c、G-CSF HSCT 免疫治疗 NST DLT、抗CD33和抗CD45单抗等CNS-L的治疗和预防CNS-L的治疗和预防鞘内注射MTX/Ara-C+地塞米松 头颅与脊髓的放疗白血病的生物治疗白血病的生物治疗单克隆抗体：CD19，CD20，CD33，CD45，CD52等 HSCT后供体淋巴细胞输注（DLI） 反基因寡肽植入造血干细胞移植造血干细胞移植异基因HSCT 自身HSCT 脐血移植 费用昂贵，风险大七、预 后七、预 后不治疗的白血病平均生存三个月 治疗急淋90%可缓解；急非淋60～70%可缓解 长期生存有待努力慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病chronic myelocytic leukemia,CML一、概述一、概述是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病） 病程发展较缓慢，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性 在受累的细胞系中，Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性 慢性期、加速期和急变期 二、临床表现二、临床表现（一）慢性期（一）慢性期乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，左上腹坠胀感 胸骨压痛、巨脾 白细胞过高时视网膜静脉充血和出血、 “白细胞淤滞症”表现为呼吸窘迫、头晕、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起。 自然病程1~4年二、加速期 （AP）二、加速期 （AP）常有发热、虚弱、体重进行性下降、骨骼疼痛 逐渐出现贫血和出血 脾脏持续或进行性肿大 对原来治疗有效药物失效 外周血或骨髓原始细胞≥10%,外周血嗜碱粒细胞>20%,不明原因的血小板减少或增多三、急性变三、急性变 BPCML的终末期，临床表现与AL类似。多数为急粒变，少数为急淋变和急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。 三、诊断与鉴别诊断三、诊断与鉴别诊断诊断诊断乏力、纳差、消瘦 40%无症状 脾大、肝大、胸骨压痛 白细胞、嗜酸、嗜碱，血小板 NAP积分 BM增生 ，粒系为主，原+早<10% Ph（+） BCR/ABL（+）慢性期、加速期、急变期二、加速期 （AP）诊断标准二、加速期 （AP）诊断标准常有发热、虚弱、体重进行性下降、骨骼疼痛 非治疗性的血小板进行性上升或下降 脾脏持续或进行性肿大 对原来治疗有效药物失效 外周血或骨髓原始细胞≥10%,外周血嗜碱粒细胞>20%,不明原因的血小板减少或增多null出现除Ph染色体以外的其他染色体异常，如双Ph,+8,i17q等 骨髓活检可见胶原纤维显著增生 CFU-GM培养示集簇增加、集落减少 CML-BP诊断标准CML-BP诊断标准原始细胞在外周血或骨髓中>20% 外周血中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）或原淋巴细胞+幼淋巴细胞或原单核+幼原始粒细胞+早幼粒细胞>30% 骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50% 有髓外浸润鉴别诊断鉴别诊断其他原因引起的脾肿大 类白血病反应 骨髓纤维化四、治疗四、治疗null细胞瘀滞症紧急处理 化疗 干扰素-α 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate ,IM 商品名：格列卫） Allo-SCT CML晚期的治疗null伊马替尼（imatinib，格列卫）： 作用机制：A、特异性阻断ATP在ABL激酶的结合位点，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。B、抑制酪氨酸激酶c-kit和血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）的活性 对IFN-α治疗失败/不耐受患者仍有效，慢性期疗效更好 疗效：初治CML-CP，一年后CHR、MCR和CCR分别为96%、85%和69%，并随时间的延长疗效提高，5年CCR87%，总生存率90%，IM需长期使用CML晚期的治疗CML晚期的治疗加速期：①Allo-SCT。疗效：同胞间和非血缘或单倍体型移植DFS分别为30-40%和15-35%；②IM：CHR、MCR和CCR分别为34%、11-25%和11-19%；③其他治疗如干扰素联合化疗药物或联合化疗 急变期:①化疗；②IM：HCR、MCR和CCR分别8％、3-8％、0-2％。③ All-SCT复发率80%，长期DFS15-20%，对重回慢性后移植者，效果同AP五、预后五、预后主要预后因素：（1）初诊时预后风险积分；（2）治疗方式；（3）病程演变 化疗后中位生存期39-47个月，5年25-35%，8年8-17%，个别可生存10-20年 IM 和异基因造血干细胞移植是目前优先采用的治疗方式，长期生存率明显高于传统的方法思考题：思考题：1.急性白血病诊断标准？ 2.急性白血病完全缓解的定义？ 3.慢性粒细胞白血病加速、急性变诊断标准是什么？