正确认识β受体阻滞剂的使用

正确认识β受体阻滞剂的使用（一） 中国医学论坛报 2012-12-19 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HYPERLINK "javascript:void(0);" 分享        β 受体阻滞剂是治疗高血压、冠心病和慢性心力衰竭的一线药物，然而在临床存在使用明显不足的现象。许多医师担心应用β 受体阻滞剂易引起不良反应，这种担心在一定程度上与β 受体阻滞剂的副作用被夸大有关。实际上，β受体阻滞剂的安全性不逊于其他类降压药，且多数不良反应是可以预防和适当处理的。          用药禁忌与不良反应发生情况在临床中，真正由于绝对禁忌证（如支气管哮喘、二度或以上房室传导阻滞）而不能应用β受体阻滞剂的患者很少。此外，有3%~5%的患者确实不能耐受β受体阻滞剂，主要现为服用小剂量药物后即发生有症状的低血压或心动过缓。          β受体阻滞剂的多数不良反应与其药理学效应有关，如头晕、疲乏、心率减慢、传导阻滞、雷诺现象、性功能障碍和哮喘患者的气道阻塞加重等。此外，某些制剂可以引起头痛、过敏、体重增加或抑郁等不良反应，似乎与β受体阻滞本身无关。          走出禁忌证与不良反应认识误区           β受体阻滞剂与COPD           慢性阻塞性肺病（COPD）并不是β受体阻滞剂的禁忌证，相反，许多COPD 患者由于合并冠心病或心力衰竭而应当使用β受体阻滞剂。        荷兰一项观察性队列研究对2230例COPD患者平均随访7.2 年，期间686例死亡、1055例发生至1次COPD病情恶化。Cox风险回归显示，应用β受体阻滞剂者的总死亡率[风险比（HR）=0.70，95%可信区间（CI） 0.59~0.84] 和COPD 恶化率（HR=0.73，95%CI 0.63~0.83）均显著降低，伴或不伴心血管疾病的患者同样获益。        苏格兰一项回顾性队列研究对5977例COPD患者平均随访4.35 年，其中819 例应用β 受体阻滞剂。结果为，β受体阻滞剂使总死亡率降低22%（P＜0.001，图1），对肺功能无不利影响，同时还显著降低由于COPD恶化所致住院率和COPD相关死亡率。 图1 β受体阻滞剂对COPD患者生存率的影响         根据新近的一些研究结果，已有专家提出β受体阻滞剂具有心肺双重保护作用的观点。          β受体阻滞剂与PAD        医生不愿对外周动脉疾病（PAD）患者处方β受体阻滞剂，原因是据称在血管β2受体被阻断后α1受体介导的缩血管作用相对增强，从而会加重肢体缺血。但该说法从未得到证实。          拉达克（Radack）汇总分析11项研究发现，β受体阻滞剂不会损害轻~中度PAD患者的步行能力。另一项前瞻性临床研究纳入128 例有间歇性跛行症状的高血压患者，随机分组以奈比洛尔或美托洛尔缓释片48周后，两组患者的踝臂指数均显著改善、绝对步行距离显著增加（图2），两组的治疗效益无显著差异。 图2 间歇性跛行患者β受体阻滞剂治疗后绝对步行距离显著增加           上述结果表明，PAD患者可长期耐受β受体阻滞剂。           β受体阻滞剂与性功能障碍           许多医师和患者都认为性功能障碍是β受体阻滞剂的常见副作用，但这种观点缺乏证据。实际情况是：          ① 无论是否用药，性功能障碍都是心血管病患者的常见症状；        ② 性功能障碍常与心理因素有关；        ③β1 受体阻滞剂引起性功能障碍的可能性不高于任何其他类降压药。        多项随机对照研究显示，患者在不知道所服药物为β受体阻滞剂时，性功能障碍的发生率为3%~8%；在被告知药物为β受体阻滞剂后，性功能障碍发生率为13% ~16%；在被告知所服用药物为β受体阻滞剂且该药有这种副作用后，性功能障碍发生率为31%~32%（P＜0.01）。对于这些性功能障碍患者，安慰剂与西地那非的疗效相同，强烈提示症状主要源自心理因素。          不良反应可防可治          β受体阻滞剂的多数不良反应与其药理学效应有关，因此可防可治，尤其应注意以下几点。          首先，β受体阻滞剂的心血管保护作用主要来自阻断β1受体，而对支气管、外周血管、糖脂代谢及性功能的不良影响主要是由于β2受体被阻断。因此，在多数临床情况下，尤其是伴COPD、PAD 或糖尿病者及中青年男性患者，应选用有心脏选择性的β1受体阻滞剂，如美托洛尔缓释片或比索洛尔。新型β受体阻滞剂奈比洛尔或卡维地洛兼有扩血管作用，对糖脂代谢等的不利影响可能更小，但在许多领域还缺少证实其临床作用的大型临床试验。        其次，β1受体阻滞剂的心脏选择性与剂量有关，剂量大时选择性会减弱甚至消失。因此应根据临床情况使用适当剂量药物。例如，美托洛尔缓释片用于无并发症高血压患者时，无论作为一线还是二线药物，剂量一般不超过95 mg/d，对血压仍未达标者应考虑联合用药；用于心力衰竭患者时，应争取逐步上调剂量至190 mg/d，以获得最大程度的心血管保护作用。        第三，由于患者对药物的耐受性存在个体差异，β受体阻滞剂一般从小剂量开始，根据患者耐受情况逐步上调剂量。尤其心力衰竭患者须从很小剂量开始应用以避免病情突然恶化。临床试验结果表明，根据方案使用美托洛尔缓释片、比索洛尔或卡维地洛时，心力衰竭患者不仅有临床获益，而且耐受性良好。        第四，使用β 受体阻滞剂出现不良反应时，应及时适当处理。例如，心力衰竭患者开始应用β受体阻滞剂或上调剂量时，如病情加重，首先应加大利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）用量，以稳定临床情况；如心力衰竭恶化较重，可酌情暂时减量或停用β受体阻滞剂，待临床情况稳定后再加量或继续应用。        β受体阻滞剂的不同制剂存在异质性，患者对不同制剂的反应也不尽相同。因此，不能耐受一种制剂时可尝试另一种。长期接受β受体阻滞剂治疗的患者，其剂量并非一成不变，发现心率过慢或血压偏低时可暂时减量进行观察，但不可突然停药，以免发生撤药综合征。          总之，β受体阻滞剂是一类比较安全的药物，即使出现不良反应，只要及时发现并适当处理，很少会遗留长期或不可逆性严重损害。 正确认识β受体阻滞剂的使用 （二） 中国医学论坛报 2012-12-19 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HTMLCONTROL Forms.HTML:Hidden.1 HYPERLINK "javascript:void(0);" 分享        β受体阻滞剂是一种对心血管系统有多种影响的药物，它与外源性和内源性肾上腺素竞争β受体。目前已知，β受体阻滞剂至少有β1、β2、β3三种亚型，β1受体激动时可引起心肌收缩力增强（正性肌力）、心率增快（正性变时）、冠状动脉舒张和肾素释放。β2受体激动时可产生正性变力和正性变时作用。最新研究表明，β3受体可能具有负性肌力作用。           β受体阻滞剂根据与β1、β2和α受体的不同作用分为3种类型：         ①非选择性阻滞剂（如普奈洛尔、替米洛尔以及索托洛尔），同时拮抗β1和β2受体。       ②心脏选择性或β1选择性阻滞剂（如阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔以及纳比洛尔），主要选择性拮抗β1受体。       ③同时拮抗β和α受体的阻滞剂（如拉贝洛尔和卡维地洛）。          β1选择性阻滞剂并不是专一拮抗β1受体，它们对β2和β3受体也有一定的拮抗作用。           β受体阻滞剂广泛应用于临床各个领域，尤其是心血管疾病的防治。近年来，随着大规模临床研究的问世，人们对β受体阻滞剂有了更新认识，但也由此引发了很多讨论和争议，影响了临床医生对β受体阻滞剂的正确使用。          流行病学调查显示，β受体阻滞剂在我国使用率偏低、剂量偏小，和国外相比差距明显。我国临床医师迫切需要获得正确的信息和指导，从而规范β受体阻滞剂在心血管领域的应用。我国的《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》对β受体阻滞剂在临床的推广应用起到了积极作用。目前，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期患者β受体阻滞剂的使用情况仍不乐观，其具体表现为：使用率低、剂量较低、使用时间滞后，从而最终影响了患者临床获益。对此，心血管医生应加强认识并给予足够重视。        β受体阻滞剂在PCI围手术期的应用             β受体阻滞剂在PCI术前的应用          研究显示，交感神经兴奋与冠心病的发生、发展密切相关。交感神经激活、心率增快会引起外周阻力增加、内皮功能受损、血管壁剪切力增加，从而促进了粥样斑块的形成和发展，同时也增加了斑块破裂、血栓形成以及发生急性冠脉综合征（ACS）的风险。因此，对于心率增快的ACS患者来说，即便及时行PCI治疗，其院内死亡风险仍然较高。        研究表明，β受体阻滞剂能使围手术期患者心率下降约10%~35%，心输出量下降约20%，而心输出量的下降主要是由心率下降带来的。        非选择性的β受体阻滞剂普奈洛尔可以引起体循环阻力（SVR）增加，β1受体阻滞剂则没有这种作用。而拉贝洛尔由于其阻滞α受体作用，可使SVR降低。普奈洛尔可使肝血流量下降约20%~25%，肾血流量下降约40%~50%，β1受体阻滞剂和拉贝洛尔则对肝肾血流量没有显著影响。        β受体阻滞剂可减慢窦性节律，延长窦房和房室传导时间，并抑制房室结引起心脏传导阻滞。而具有内在拟交感活性的β受体阻滞剂则很少引起心动过缓。        PCI术前使用β受体阻滞剂可改善心肌氧供，其主要为：        ①降低因儿茶酚胺分泌引起的心动过速、降低心脏收缩力以及动脉收缩压；        ②降低左室壁张力；        ③提高心肌生物能利用。        同时，由于β受体阻滞使心率减慢，心脏舒张时间延长，导致心脏血流重新分配，心内膜血流增加，改善心肌氧供。        大量临床研究证实，再灌注治疗之前服用β 受体阻滞剂，可减少心肌梗死面积，其疗效明显优于再灌注治疗本身。PCI 术前给予患者β受体阻滞剂，可减少术中并发症，降低院内死亡率及1 年随诊死亡率。临床研究显示，急性心肌梗死（AMI）患者静脉注射美托洛尔具有良好耐受性，而且能显著降低并发心力衰竭患者的死亡率。        根据哥德堡美托洛尔研究及埃弗茨（Everts）等研究提示，无禁忌证的AMI 患者入院后，应尽快给予美托洛尔，使临床获益最大化。        正在进行的METOCARD-CNIC研究是一项多国、多中心的随机、对照、平行、单盲临床研究，主 要观察6小时之内行PCI的单纯前壁心肌梗死患者，早期（再灌注前）静脉应用美托洛尔与再灌注后应用美托洛尔临床获益的差异。排除标准：心功能Killip Ⅲ级及以上、房室传导阻滞或持续使用β受体阻滞剂/支气管扩张剂的患者。初步研究结果将于2013年初发表。           β受体阻滞剂在PCI术中的应用           有研究显示，PCI术中不仅可见患者冠状动脉远端血栓形成，手术本身引起的缺血、疼痛及急性再灌注导致的患者交感神经张力增高、心率增快、血压升高、心肌收缩力增强、心肌需氧量增多等，均会引起心肌损害、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高。          乌列茨基（Uretsky）等研究显示，较单纯使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂，PCI 术中联合Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂和β受体阻滞剂的患者，术后30天主要不良心血管事件（MACE）发生率显著降低[ 相对风险（RR）0.43；95%可信区间（95% CI）: 0.08~0.65；P=0.018]，且这种优势一直保持到术后1 年（21.5%对32.5%，P=0.01）。          俄亥俄州克利夫兰临床基金会的艾力斯（Stephen G. Ellis）博士等对4553例成功进行PCI的患者进行了前瞻性研究，其中2056例（45%）患者在行PCI时接受了β受体阻滞剂治疗。研究显示，β受体阻滞剂的应用与患者死亡率下降明显相关，随访30天，患者死亡率从1.3%下降到0.8%；随访1年，死亡率从6%下降到3.9%。这种改善可见于大多数亚群，且不依赖于患者年龄、左室收缩功能、糖尿病状况、伤口类型及有无高血压或心肌梗死病史。研究人员指出，分析表明β受体阻滞剂治疗是PCI术后1年生存率的独立预测因子，其风险比（HR）为0.63。这一大规模观察性研究结果提示，β受体阻滞剂和PCI治疗应被视为互补性治疗。            β受体阻滞剂在PCI术后的应用          研究显示，AMI 患者PCI术后应用β受体阻滞剂对其临床预后产生有益影响。术后使用β受体阻滞剂的患者较未使用者死亡率及MACE发生率均显著降低。而对于行择期PCI患者，术后长期使用β受体阻滞剂可以明显减少支架内再狭窄发生率及临床事件发生率。        β 受体阻滞剂作为AMI二级预防用药既有利于改善心室重构、减少心衰发生，又能通过减少心源性猝死、再发心肌梗死等显著降低患者的死亡率和MACE发生率，提高患者生存率20%~25%。并且，即使是与阿司匹林、溶栓药物及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）同时使用，患者的临床获益也依然存在。深入分析这些研究发现，获益仅出现在使用脂溶性β受体阻滞剂如美托洛尔等药物治疗的患者，而使用水溶性β受体阻滞剂如阿替洛尔等治疗的患者则未见有获益报道（中华心血管病杂志2009, 37: 195）。           选择正确的β受体阻滞剂          解除不必要的顾虑作为各项指南推荐并构成最佳药物治疗（OMT）的核心药物之一，尽管目前有很多关于β受体阻滞剂在PCI围手术期获益的正面报道，但临床上的某些误区却影响了这类药物在PCI围术期的广泛应用。β受体阻滞剂临床应用的主要禁忌证实际上只有以下3 点：        ①Ⅱ度Ⅱ型以上房室传导阻滞，心率< 50 次/分，要指出的是这里并不包括束支传导阻滞；        ②有哮喘史者，尤其是近年有哮喘发作者；        ③急性心衰发作者，尤其伴血压偏低者，这往往是心排血量低的结果。           正确选用不同类型的β受体阻滞剂          β受体阻滞剂的临床选择主要需要考虑其可能的副作用，除了支气管哮喘为禁忌外，对糖脂代谢等的影响也是影响其临床选择的因素之一。          其实，β受体阻滞剂对糖脂代谢的影响主要来自于β2 受体阻滞。新型的β受体阻滞剂都将这类副作用减到最低，如高选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔、比索洛尔或兼有α受体阻断作用的卡维地洛等，均不同于传统的非选择性β受体阻滞剂，它们对糖脂代谢的影响以及对外周血管的不良影响相对较小，可以相对安全有效地应用于糖尿病合并高血压的患者。药物的脂溶性特点也有利于减少患者室速室颤、降低患者猝死风险。 临床上常用的美托洛尔缓释片具有较明显的药理学优势，除了有较高的选择性外，采用控释剂型，口服后以零级速率释放药物至少20小时，因此服药后血药浓度稳定、峰谷波动微小，分割药片使用也不影响疗效，增加了剂量的灵活性。          综上所述，在心血管事件链中，交感神经激活自始至终起着重要的枢纽作用，而β受体阻滞剂的全程合理应用对心血管事件链的各个阶段均起着有效的遏制、预防作用，从而达到对心脏的全面保护。β受体阻滞剂是冠心病药物治疗的基石，不仅能改善患者症状而且能改善预后。PCI围手术期使用β受体阻滞剂可减少患者并发症、减轻围手术期心肌损伤、减少再狭窄发生率、改善患者预后。正确掌握β受体阻滞剂用药原则，对有适应证的患者及时、足量地应用β受体阻滞剂，全面保护心脏，不仅能降低冠心病患者的死亡率，还能提高患者生活质量，使更多患者获益。 _1418240477.unknown _1418240608.unknown _1418240609.unknown _1418240606.unknown _1418240607.unknown _1418240604.unknown _1418240605.unknown _1418240478.unknown _1418240475.unknown _1418240476.unknown _1418240474.unknown _1418240473.unknown