beta_阻滞剂

null受体阻滞剂 与 冠心病受体阻滞剂 与 冠心病null 冠心病的发病和病理生理 受体阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据 受体阻滞剂拓展应用于相对禁忌症 受体阻滞剂的选择应用  受体阻滞剂的制剂和剂量CV危险性与动脉粥样硬化CV危险性与动脉粥样硬化nullnull稳定性粥样硬化斑块心肌的氧供和氧耗心肌的氧供和氧耗冠状动脉病变药物治疗血运重建null急性冠脉综合征null不稳定性斑块与冠脉事件薄而破裂的纤维帽和 血栓形成巨噬细胞浸润Boyle et al. 1997Davies ve Ho 1998血管造影术并不能准确反映 斑块的大小和稳定性血管造影术并不能准确反映 斑块的大小和稳定性Images courtesy of Steven E. Nissen MD, Intravascular Ultrasound Laboratory, Cleveland Clinic多数急性冠脉综合征存在 多发不稳定斑块多数急性冠脉综合征存在 多发不稳定斑块58岁前壁心肌梗死患者冠状动脉造影和血管镜检查结果在非罪犯病变节段10-12，存在多处 “易损” 斑块罪犯病变 (#8) 局部血栓 形成 (红色) 非罪犯病变节段1-7，存在多处 “易损” 斑块Reprinted with permission from Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.多数心肌梗死由轻度狭窄斑块引起多数心肌梗死由轻度狭窄斑块引起Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992. (Adapted from Falk et al.)Falk E et al, Circulation, 1995.冠状动脉血运重建不可能解决血管的全程病变和广泛存在的不稳定斑块血管紧张素II在血管疾病中的作用血管紧张素II在血管疾病中的作用Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.心梗后重构:肾素-血管紧张素的激活心梗后重构:肾素-血管紧张素的激活Modified from Jessup and Brozena. New Engl J Med 2003;348:2007–18 心梗初期 心梗后期 整体重构 (小时到天) (天到月)冠心病药物治疗的主要靶点冠心病药物治疗的主要靶点硝酸酯 钙拮抗剂β阻滞剂ACEI心血管事件链冠心病高血压 高血脂 微量蛋白尿 等危险因素动脉粥样 硬化心肌缺血冠状动脉 血栓形成心肌梗死左室功能 不全重构心室扩张心衰终末期 心脏病β阻滞剂抗血小板ACEI他汀类null 冠心病的发病机制和病理生理 受体阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据 受体阻滞剂拓展应用于相对禁忌症 受体阻滞剂的选择应用  受体阻滞剂的制剂和剂量null受体阻滞剂的作用机制 抑制过度激活的交感神经 儿茶酚胺对心肌的毒性作用 －主要通过 1 受体通路介导  与RAS 间的相互作用 长期治疗 －延缓 、逆转心肌重构的生物学效应  冠脉血流有利的重分配null 受体阻滞剂的作用机制  减慢心率  即刻作用－ 改善心肌缺血 －增加舒张期灌注  长期作用－改善预后 心率是独立的心血管危险因素  抗心律失常作用  自律性、折返激动、触发激动  室颤阈  独有的作用－－防止猝死nullAdjusted survival curves for overall mortality by RHR quintilesCumulative survivalRHR in quintilies - <62 bpm 63-70 bpm 71-76 bpm 77-82 bpm - >83 bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00Years after enrolmentFigure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.n=24,913 FU 14.7 yearsAriel Diaz et al. EHJ 2005reference 1.06 (0.97-1.17) 1.09 (0.98-1.21) 1.16 (1.04-1.28) 1.32 (1.19-1.47) (p-value<0.0001) nullCumulative survivalRHR in quintilies - <62 bpm 63-70 bpm 71-76 bpm 77-82 bpm - >83 bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00Years after enrolmentAdjusted survival curves for CV mortality by RHRFigure 2 Asterisk indicates adjusted as Figure 1 plus BMI. CV, cardiovas-cular; RHR, resting heart rate.n = 24,913 FU 14.7 years Ariel Diaz et al. EHJ 2005 reference 1.05 (0.97-1.17) 1.07 (0.98-1.21) 1.14 (1.04-1.28) 1.31 (1.19-1.47) (p-value<0.0001) null心理社会应激为触发因素猝死应激事件 – 防御反应应激事件 – 防御反应导致迷走抑制 2. 增加交感张力 (中枢神经系统、心脏) b1增加猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性 心率 ­ 收缩力 ­ 收缩压 ­ 缺血发生 Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. Åblad et al. JACC 1991;17:165APsychosocial Stress and the Triggering of Sudden DeathPsychosocial Stress and the Triggering of Sudden DeathJanuary 1994Leor et al, NEJM 19960102030Number of Sudden Deaths1114172023The Northridge Earthquake January 17, 1994, at 4.31 amRelative Risk 5.2 (p<0.001)null高血压一级预防 利尿剂美托洛尔随访年数510 (p=0.017, n=3 234)MAPHY 研究 危险性降低 30%累计数量.美托洛尔组猝死危险性降低急性心肌梗死后 二级预防安慰剂美托洛尔(p=0.002, n=5 474) 随访年数123Follow-up Months5个研究荟萃 危险性降低 42%心力衰竭安慰剂美托洛尔 CR/XL61218 (p=0.0002, n=3 991)MERIT-HF 研究 危险性降低 41%12累计数量.120Olsson G et al Am J Hypertens 1991Olsson G et al Eur Heart J 1992MERIT-HF Study Group, Lancet 1999累计百分比50null 猝死 ESC 2004 -阻滞剂专家共识 疾病 指征 类别 证据水平 AMI 一级预防 I A AMI后 一级预防 I A 心衰 一级、二级预防 I A 扩张性心肌病 一级、二级预防 I A 长QT综合征 一级预防 I Bnull 冠心病的发病机制和病理生理 受体阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据 受体阻滞剂拓展应用于相对禁忌症 受体阻滞剂的选择应用  受体阻滞剂的制剂和剂量-受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践 (全部I类推荐)-受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践 (全部I类推荐)稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死患者 心肌梗死后患者 相对禁忌证患者也应积极考虑使用 因为得益超过危险 冠心病二级预防null 全部 I 类推荐、A 级证据  既能改善症状 又能改善预后的 －－首选药物 冠心病合并高血压患者的 －－首选降压药物 2007 AHA Scientific Statement受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据null 受体阻滞剂 拓展应用于 --相对禁忌症STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHA Guidelines 2004）STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHA Guidelines 2004）现有证据提示： -阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。 上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。null 0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077MonthsProportion SurvivingNo.Alive1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers. Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade.No beta-blocker, no COPD No beta-blocker, COPD Beta-blocker, no COPD Beta-blocker, COPD心血管协作： COPD患者绝对得益更多Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998null的所有呼吸系统不良反应报告的所有呼吸系统不良反应感染1 74 58 -0.8% 呼吸困难 27 30 0.2% 肺水肿 9 8 支气管痉挛 8 6 -0.1% COPD2 7 6 咯血 7 1 -0.2% 患者总数3 121 108 -0.6%Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-231 肺炎、支气管炎或呼吸系统感染 2 慢性阻塞性肺疾病 3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应不良反应 安慰剂 美托洛尔 治疗1年的 缓释片 净差值 n=2001 n=1990 --nullSawicki PT J Int Med 2001;250:11β 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36 58MIAMI研究 12 50ISIS研究 15 22Malmberg et al. 29 69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen et al. 34 63Kjekshus et al. 49 56BHAT研究 25 35nullβ-受体阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病 患者心衰的发展，因而--- 尽管β-受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的 低血糖症状；或促发胰岛素抵抗 医师仍应将β-受体阻滞剂应用于糖尿病患者 　　　　中国2007、ACC／AHA 2005 心衰指南　MERIT-HF: 糖尿病患者危险降低MERIT-HF: 糖尿病患者危险降低Deedwania P, et al. ACC 2002-30-20-10010总死亡率总死亡 / 住院率总死亡 / 心衰住院率¯ 21%¯ 15%¯ 29%Risk reduction* 美托洛尔组（n=495） vs 安慰剂组（n=490）* Time to first event5-5-15-25Diabetes-37%-35%p=0.0026p=0.0002108/72186/128All randomized Hospitalizations for CHF Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-67MERIT-HFNo. of patientsDiabetesNon-diabetes PlaceboMetoprolol CR/XL糖尿病 报告的所有不良反应糖尿病 报告的所有不良反应高血糖反应1 20 24 0.2% 低血糖反应2 3 4 0.1% 糖尿病溃疡1 4 4 新发糖尿病 4 3 -0.1% 患者总数3 31 35 0.3%Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-23 Deedwania et al, Am Heart J, 2005;149:159-671 所有糖尿病患者 2 所有使用胰岛素的患者 3 1例患者可以在同一系统发生多种不良反应不良反应 安慰剂 美托洛尔 治疗1年的 缓释片 净差值 n=2001 n=1990 -null 受体阻滞剂的选择应用  脂溶性  无 I SA  1-选择性或非选择性？  受体分布和生理效应  临床试验证据  抑制2 受体后的溶交感作用 -阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验）-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验）Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J Secondary Prevention – Post-MI Secondary Prevention – Post-MIPositive results from(All lipophilic beta-blockers)心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。null 肾上腺髓质----- 肾上腺素-- b2 （ bH ） 交感神经末梢----- 去甲肾上腺素-- b1 （bT ）交感神经介质及相应受体肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应治疗II型糖尿病时对使用 β受体阻滞剂的顾虑治疗II型糖尿病时对使用 β受体阻滞剂的顾虑是否增加严重低血糖的危险性 是否需要增加胰岛素的剂量 是否会加重外周循环恶化-选择性β1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险nullMERIT-HF Subgroup Analysis of Post-MI PatientsTotal MortalitynullOutcome in PMI Patients with Heart FailureCAPRICORN (n=1959) and MERIT-HF (n=1926)11Subgroup analysis history of AMI 2Time to first eventCAPRICORNAll-cause mortalityAll-cause mortality/CV hosp.2MERIT-HF 23%8%Risk reductionp- valuep=0.03Plac/Beta151/116 122/7440%p=0.0004CAPRICORNMERIT-HF 367/340 326/258ns22%p=0.002The CAPRICORN Investigators. Lancet 2001;357:1385-1390. Janosi A et al. In preparation.Relative risk and 95% CI0.01.0Metoprolol CR/XL 1Metoprolol CR/XL 1Carvedilol 1 2 (1)Carvedilol 1 2 (1)nullnullPlacebo-controlled trials with beta-blockers in heart failurePacker et al. NE JM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Group. Lancet 1999 BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NE JM 2001CIBIS IIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazard Ratio (95% Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66 (0.54-0.81)0.66 (0.53-0.81)0.65 (0.52-0.81)0.90 (0.78-1.02)0.77 (0.60-0.98)Mild-moderate- Severe CHFSevere CHFPost-Ml CHF00.20.40.60.81null布新洛尔的药理特性 ♦ 布新洛尔有很强的β2阻滞和微弱的α1阻滞作用 ♦ β2受体存在于突触前交感神经， 激活后增加NE释放－为正反馈作用 因而布新洛尔有独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用 使衰竭心脏----不可逆地丧失了肾上腺素能的支持 ♦ BEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是 布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利戴闺柱null 受体阻滞剂 制剂的选择和剂量美托洛尔缓释片与平片比较 15例慢性心衰患者中的3交叉试验美托洛尔缓释片与平片比较 15例慢性心衰患者中的3交叉试验08时间142208缓释片100 mg 缓释片200 mg 平片 50 mg 平片 50 mg平片50 mg血浆浓度 nmol/l3002001000美托洛尔缓释片 100 mg x 1美托洛尔缓释片 200 mg x 1Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7 美托洛尔平片 50 mg x 3nullBetaloc ZOK 制剂特点♦ 独立恒速释放的多微囊控释单元 ♦ 可掰开使用便于剂量调整 ♦ 持续24小时的稳定药物释放过程， 独立于肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收 ♦ 覆盖24小时平稳均衡的血药浓度null ♦ 血药浓度平稳、波动小 在有效治疗阈范围内 保持理想的选择性 1-阻滞效应 ♦ 降压 T:P ratio 89% ♦ 药后18h～24h 的1阻滞作用强 有利于控制血压晨峰 ♦ 给药次数  ，改善病人的依从性 ♦ 不良反应  ▪ 对糖代谢影响更小 ▪ 对气道阻力干扰更低 ▪ 中枢不良反应更少 ▪ 疲劳感显著降低Betaloc ZOK 疗效特点null不同制剂的临床应用 酒石酸美托洛尔平片适用于－－  UA/ACS、NSTEMI 、STEMI 的初始治疗  心衰患者一直在应用酒石酸美托洛尔平片或 不能承担琥珀酸美托洛尔缓释片的费用 琥珀酸美托洛尔缓释片适用于－－  除上述情况以外的所有患者  一旦血液动力学稳定，应尽早使用 null 自2002年中国心衰治疗建议公布后 国内一直在应用酒石酸美托洛尔平片 因此，根据国内的研究和经验 以及核心期刊八百多例的报道 表明：中国心力衰竭患者-- 能从美托洛尔平片治疗中获益 且对美托洛尔平片治疗的耐受性良好 因而----结合中国国情 可以应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳给药后时间（h）Deroubaix X, Lins RL, Lens S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70.倍他乐克ZOK降低静息时血压明显 优于比索洛尔倍他乐克ZOK降低静息时血压明显 优于比索洛尔-31.4-12.6-34.7-14.1-35.2-18.4-38.9-20.8-45-40-35-30-25-20-15-10收缩压舒张压收缩压舒张压比索洛尔倍他乐克ZOK4周8周****静息时血压自基线的变化（mmHg）Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.* P<0.01, 与比索洛尔相比于药后24小时测量 倍他乐克ZOK降低静息时心率 与比索洛尔相似倍他乐克ZOK降低静息时心率 与比索洛尔相似-11.5-11.9-11.2-11.6-14-12-10-8-6-4-20比索洛尔倍他乐克ZOK比索洛尔倍他乐克ZOKKronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.4周8周***静息时心率自基线的变化（心跳/分）* P=0.48* *P=0.24于药后24小时测量 倍他乐克ZOK降低运动时心率明显 优于比索洛尔倍他乐克ZOK降低运动时心率明显 优于比索洛尔-14-9-13.4-9.1-16-14-12-10-8-6-4-20比索洛尔倍他乐克ZOK比索洛尔倍他乐克ZOKKronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.4周8周**运动时心率自基线的变化（心跳/分）* P<0.01于药后24小时测量 null  心率是公认的 b1-阻滞的指标  心率达标：清晨静息心率减慢到55~60次/分 UA/ACS清晨静息心率减慢到50～60次/分 （ b1-受体有效阻滞）以此剂量长期维持  美托洛尔缓释片起始剂量应为50mg qd.每隔1~2周上调剂量 心衰患者起始剂量应为12.5mg qd.每隔2~4周上调剂量  长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）： 剂量每周减半一次，降至50mg qd或最小量后，至少维持10天 Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386 有效的1 -阻滞（effective 1- blockade）null β受体阻滞剂 保护心脏的作用不可取代♦ 交感神经活性↑---在高血压、冠心病、CVD 的 发生、发展中的作用始终是第一位的， 并早于RAS 等的激活 ♦ 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定 并主要通过 1 受体通路介导 β受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越 ♦ β受体阻滞剂抑制交感活性所产生的心血管保护作用 是其它类药物所无法取代的null谢 谢 ！