最新丙型病毒性肝炎诊治指南推荐方案

镬壤黼 一：。⋯_．■■■■■■誓■■誓■■■■■■■■I■■■■■■■幽幽■■■幽幽■幽■■幽幽幽■幽■幽■■幽幽幽■幽幽幽幽瞄幽幽幽幽■幽 g 茹 誊 5 u 手 。 最新丙型病毒性肝炎诊治指南推荐 张轶俊，张继明’ (复旦大学附属华山医院感染科，上海200040) ·综述· 摘要：本文重点围绕2011年欧洲肝病研究学会(EASL)发布的HCV感染的诊疗指南(EASL2011)，以及美国肝病研究学 会(AASLD)发布的针对基因l型慢性丙型肝炎病毒感染治疗指南(AASLD2011)，对急、慢性丙型肝炎、难治性丙型肝 炎及合并其他并发症的丙型肝炎推荐治疗意见，针对基因l型HCV感染的聚乙二醇化干扰素、利巴韦林和蛋白酶抑制剂“三 联治疗”方案等进行综合分析，以期指导国内临床丙型肝炎的诊治。 关键词：丙型肝炎；蛋白酶抑制剂；聚乙二醇化干扰素；利巴韦林 中图分类号：R978．7；R512．6文献标志码：A 文章编号：1672．9188(2012)03．0146．04 ]rreatrnelltrecommendedinnewguidelinesforhepatitisC zHANGYi-jun，zHANGJi—ming (Depar打ne州巧j琏和ctiotlsDiseases，H札ash肼Hospit口i，FHd册un{vers嗡Shdngilni，200040．ChiM) Abstract：TllisIIeviewdesc曲esⅡlegllideline(EAsL2011)publishedbyE啪pe姐AssociationfortheStudvoftlle Liver(EASL)锄dmegllideline(AASLD2011)forHCVgeno呻el publishedbyAmericanAssociationfortheStudyof LiverDise舔es(AASLD)in20ll，o伍骶dproposalsonthen．eaⅡnentofacute锄dchronichepatitisC，re胁ctoryhepatitis C粕dpatieIltswithothercomplications．Andalsodisc吣sesthe研plethempywithpegylatedinterl’eron，ribavirin锄dpro- tc弱eiIlllibitors，whichmightbehelpfhlf．orclinicalpractice． Keywords：hepatitisC：protein鹊einhibitor；pegylatedinterf．eron；曲av谢．m 丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝炎、 肝硬化以及原发性肝细胞肝癌的重要原因之一。 根据世界卫生组织估计，全世界感染HCV的病例 数超过2亿。目前对于丙型肝炎的临床诊断及治 疗已经有了一定的共识，继2009年美国肝病研究 学会(AASLD)发布修订的《2009AASLD丙型 肝炎指南》(以下简称AASLD2009)之后，2011 年欧洲肝病研究学会(EASL)发布欧洲首部关于 HCV感染的诊疗指南(以下简称EASL2011)， 随之AASLD又发布了《基因l型慢性丙型肝炎 病毒感染治疗指南》(以下简称AASLD2011．基 因1型)，本文重点围绕EASL201l和AASLD 2011．基因l型两部指南中有关丙型肝炎的最新 收稿日期：2012．02—12：修回日期：2012加2．14 作者简介：张轶俊。博士生，研究方向为病毒性肝炎。 通信作者：张继明，博士生导师，教授，研究方向为病毒性肝炎的基础 与临床。 治疗推荐方案，综述急、慢性丙型肝炎、难治性 丙型肝炎及合并其他并发症的丙型肝炎的治疗进 展。 l急性丙型肝炎 对于急性HCV感染，抗病毒治疗是减少其发 展至慢性丙型肝炎的有效方法。AASLD2009推荐 聚乙二醇化干扰素0【(PEG-IFN仅)单药治疗，并根 据HCVRNA检测情况，选择12周疗程或24周疗程， 治疗后超过90％的急性丙型肝炎患者可获得持久 病毒学应答(SVR)即临床治愈。临床研究‘11发现， 对于急性丙型肝炎患者，普通干扰素疗效与聚乙二 醇化干扰素相似，但聚乙二醇化干扰素的依从性更 好。目前对于干扰素治疗时机尚无定论，需要根 据有无自发性病毒清除再确定，一般在急性起病 后8～12周开始抗病毒治疗。AASLD2009【2】认为 对于有自发性病毒清除症状，如血清胆红素升高、 HCVIⅢA水平逐渐减少的患者，可适当推迟治疗， 万方数据 张轶俊，等．最新丙型病毒性肝炎诊治指南推荐方案． 2012年第33卷第3期 医药专论 但基因l型HCV感染、伴高基线病毒载量的患者 需要及早治疗。而EASL201l【31较为详细地提出， 建议急性丙型肝炎起病后需监测12周，如无明显 自发性病毒清除倾向，应开始聚乙二醇化干扰素a 抗病毒治疗，疗程24周。对于急性丙型肝炎，虽 然聚乙二醇化干扰素治疗可有效清除病毒，但尚无 证据明其可以作为HCV暴露后的预防用药。部 分患者经24周治疗后HCVRNA仍然阳性，可考 虑为治疗失败，应采用慢性丙型肝炎的治疗方 案进行再次治疗。对于暂时不能鉴别急性或慢性丙 型肝炎的患者，推荐聚乙二醇化干扰素a联合利巴 韦林治疗。 2基因l、4型。陧性丙型肝炎的治疗 慢性丙型肝炎标准治疗方案为聚乙二醇化干扰 素a联合利巴韦林治疗oHCV基因型是影响疗效 的重要因素，与HCV基因2、3型的患者相比，基 因1、4型患者服用利巴韦林的剂量更高，抗病毒 治疗的疗程更长。一般聚乙二醇化干扰素剂量为聚 乙二醇化干扰素n．2a180肛g或聚乙二醇化干扰素 a一2b1．5肛g／kg，每周1次皮下注射，利巴韦林一 日lOOO～l200mg【41。欧美患者经48周治疗后， 40％~54％的患者可获得SVR。我国临床经治疗患者 获得SVR率可能更高。 治疗过程中病毒学应答情况可影响疗效，也 是调整治疗方案和确定疗程的重要依据。AASLD 2009【2】建议，治疗后获得早期病毒学应答(EVR) 的患者，疗程应为48周；对于获得延迟病毒学 应答(DVR)的患者，疗程应延长至72周；无应 答(NR)及部分应答(PR)的患者应停止治疗。另 外，EASL20ll【3】建议，对于获得快速病毒学应 答(RVR)的患者，如其基线HCVRNA水平不高 (低于4×105～8×105IU／mL)，可考虑将疗程缩短至 24周。 AASLD20llp1推荐的针对基因l型治疗方案 正式将蛋白酶抑制剂(PI)特拉泼维(telaprevir)和 博赛泼维(boceprevir)纳入一线用药，组成HcV 基因1型患者的标准三联疗法。如果选用博赛泼 维，建议聚乙二醇化干扰素Ⅱ与利巴韦林标准方 案治疗4周后，再联合博赛泼维(三联疗法)治 疗24～44周，博赛泼维的剂量为800mg，一日3次， 疗程视病毒学应答情况而定。三联治疗后第4周及 第24周HCVRNA均低于检测下限，可将疗程缩 短至28周。停止治疗指征为第12周时HCVRNA 水平高于100IU／ml或24周时仍可检测到HCV RNA。如果选用特拉泼维，建议采取聚乙二醇化 干扰素n与利巴韦林联合特拉泼维(750mg，一日 3次)治疗即三联疗法12周后，继续标准方案治 疗12～36周。治疗第4周以及第12周HCVRNA 均低于检测下限时，可将疗程缩短至24周；如 第4周和12周HCVRNA水平高于l000IU／mL 或第24周仍能检测到HCVRNA，应停止治疗。 但合并肝硬化等危险因素的患者，无论联合博赛 泼维或特拉泼维，都应治疗至48周。指南中还强 调PI需要联合聚乙二醇化干扰素a及利巴韦林治 疗才能有效改善病毒学应答率、降低病毒耐药株 的产生，不推荐单药治疗。同时若患者在使用一 种PI为基础的三联抗病毒治疗方案时出现无应答、 病毒学反弹或治疗后复发时，不宜再换用其他PI 进行治疗。 - 3 HCV基因2，3型慢性丙型肝炎的治疗 对于HCV基因2，3型慢性丙型肝炎患者，利 巴韦林剂量可减少至一日800mg，疗程可缩短至 24周，治疗后65％～82％的患者可以获得SVR。 EASL2011p1指出，第4周及12周检测HCV RNA。判断患者是否达到RVR或EVR是预测病 毒学应答的主要依据。如果患者达到RVR，疗程 可为24周；若伴低基线病毒载量、不伴有可能影 响病毒学应答的危险因素，如纤维化、胰岛素抵 抗及代谢综合征等合并症，患者的疗程可缩短至 12～16周，但指南中提及，与24周疗程组相比， 疗程缩短后患者复发率有所上升。经治疗后获得 EVR或DVR的患者～般需要延长疗程至48周； 而NR或PR患者应停止治疗。若患者合并可能影 响病毒学应答的危险因素，则疗程应再次延长24 周，以提高SVR率。目前HCV基因2、3型患者 的标准疗法仍为聚乙二醇化干扰素a与利巴韦林二 联疗法，PI对于2、3型的抗病毒作用仍有待于考 证‘51。 g ；： 亭 墨 u Z 9 万方数据 兰 N 垂 已 2 0 4难治性丙型肝炎的治疗 对于初治无病毒学应答或者经聚乙二醇化干扰 素治疗后复发的患者，进行再次治疗后能获得SVR 的概率要远低于未经治疗的初治患者。在HCV基 因l型的慢性丙型肝炎患者中，只有10％～15％的 初治无应答患者与30％～40％的复发患者经再次治 疗能够获得SVR。对于治疗方案的选择，AASLD 2009指出，除了由于治疗依从性不够或者因严重不 良反应不能耐受而导致治疗失败的患者可以尝试相 同方案重新治疗之外，其他患者不推荐用相同方案 重复治疗【2】。虽然有部分初治失败患者通过增加聚 乙二醇化干扰素及利巴韦林的剂量进行再治疗可获 得sVR，但需要通过更大样本的临床研究其有 效性。EASL2011【31建议，HCV基因l型患者初治 失败后可以联合PI进行三联疗法再次治疗。由于 HCV基因l型患者初治后PR或复发的患者应用三 联疗法再次治疗后获得SⅥ己率明显高于初治无应答 患者，AASLD201l一基因1型p1推荐，对于治疗失 败的初治患者，三联疗法仅限于初治后PR或复发 患者，不推荐用于初治无应答患者。对于其他HCV 基因型的初治失败患者，可以尝试用聚乙二醇化干 扰素合并利巴韦林进行再次治疗，但一般需要延长 疗程(基因2、3型为48周，基因4型为72周)， 以提高SVR率。 5IL．28b基因型对丙型肝炎治疗疗效的影响 2009年报道了IL28B基因多态性与HCV基因 l型慢性丙型肝炎患者的病毒自发性清除以及干扰 素治疗疗效呈相关性【6】。之后大量的临床研究证明， 对于HCV基因型l型慢性丙型肝炎患者，IL28B 基因型是干扰素治疗疗效的重要预测因素口】。IL一 28B基因型可以影响治疗后早期的病毒动力学改 变，在首剂干扰素注射后24小时，即可发现不同 IL一28B基因型的患者，其病毒载量下降的幅度有明 显差异性，IL-28B基因型CC型患者比基因型CT、 TT型患者更容易获得RVR、EVR和SVR。在治疗 前评估IL一28B基因型具有重要的价值，如为低病 毒载量伴IL一28B基因型CC型，可缩短疗程；而 IL一28B基因型CT、TT型，则需考虑延长疗程或联 合PI治疗。 6特殊人群的治疗 对于合并代偿期肝硬化的患者，只要无禁忌症， 即应进行抗病毒治疗，以防止病情进展，但治疗过 程中发生不良反应的概率要明显高于未合并肝硬化 患者，因此，需要在治疗过程中积极监测不良反应 的发生。对于失代偿期肝硬化患者的治疗，主要侧 重于肝移植前的抗病毒治疗，如获得SVR，可有效 防止移植肝的再感染。但在治疗过程中大多会出现 不同程度的不良反应，严重者可发生致命性感染以 及失代偿症状加重。因此建议，对于Child—pughB 级以上患者，可根据患者情况进行个体化选择，优 先考虑用于治疗应答好的患者，并在抗病毒治疗过 程中监测不良反应的发生；C级患者因可能出现严 重并发症，不建议进行抗病毒治疗。推荐的抗病毒 治疗方案为小剂量的聚乙二醇化干扰素和利巴韦林 联合治疗，逐渐加量，并监测不良反应的发生【l'2】。 EASL20ll指出【31由于肝移植后部分患者可能出现 HCV再感染，一旦组织学证实慢性肝炎的形成或移 植后出现门静脉高压的症状等，常提示病情进展， 应立即进行抗病毒治疗。但抗病毒治疗可能导致移 植后排斥反应，若临床上出现肝功能减退等症状或 相关检测指标异常，均应进行肝组织活检，以指导 治疗。 对于晚期肾衰竭、需要进行血液透析的患者， 单用聚乙二醇化干扰素进行治疗是安全的，但其 SVR率要明显降低，因此治疗可根据患者个体情况 加用低剂量利巴韦林，如每日或隔日200mg，以提 高SVR率。对于需要进行肾移植手术的慢性丙型肝 炎患者，由于术后聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治 疗可能加重移植排斥反应，应在肾移植手术前即进 行抗病毒治疗。 对于合并感染乙型肝炎病毒(HBV)的慢性丙 型肝炎患者，其HBV复制水平一般相对较低，甚 至低于检测水平，其治疗方案与单纯慢性丙型肝炎 患者相同。EASL2011认为p】此类患者的SVR率 与单纯慢性丙型肝炎相似或略高于后者。在HCV 清除过程中如果出现HBV复制水平明显升高，可 在抗HCV治疗过程中或治疗结束后加用核苷(酸) 类似物进行抗HBV治疗。 万方数据 张轶俊，等．最新丙型病毒性肝炎诊治指南推荐方案． 2012年第33卷第3期 医药专论 合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者的抗病毒治 疗需要在患者CD4+细胞>200个／“l时进行，抗病 毒治疗方案与单纯HCV感染患者相同，但需要降 低利巴韦林剂量。此类患者的SVR率要低于单纯 HCV感染患者，需要延长疗程，以最大程度获得 SVR率，一般HCV基因l型患者需要治疗72周， 而2、3型患者的疗程为48周。但在聚乙二醇化干 扰素和利巴韦林治疗过程中，需要同时调整抗HIV 治疗方案，以预防药物间相互作用。 新生儿或儿童HCV感染的原因主要为母婴垂 直传播。HCV感染者分娩的婴儿应在18月龄或更 晚时接受抗HCV抗体检测，以排除母体抗体的影 响，但也可以在出生l～2月时检测HCVRNA，以 进行早期诊断。2至17岁慢性丙型肝炎儿童可接受 抗病毒治疗，指征与成人相同。治疗剂量可根据体 重进行调整，聚乙二醇化干扰素m2b的剂量为每周 1．5p∥kg，利巴韦林的剂量为每天15mg瓜g，治疗 48周。HCV基因2、3型儿童患者获得SVR率要 明显高于成人，而HCV基因l型儿童患者的疗效 与成人相似。 7结语 根据慢性丙型肝炎患者治疗前宿主基因IL-28B 的基因型和HCV的基因型、治疗过程中患者的病 毒学应答情况等，进行个体化治疗，以显著提高 SVR率。对于难治性慢性丙型肝炎，联合PI的三 联疗法可进一步提高SVR率。 参考文献： 【l】 MondelliMU，C耐∞八CividiniA．Acuteh印atmsC：diag· ∞sis锄dm柚ag锄em们．JH印atol，2005，42(Suppll)：S108 一Sll4． 【2】 GhanyMG，S仃aderDB，1110m髂DL，d以Dia驴osis，m锄一 ag锄伽t'肌d仃ea臼llentofh印atitisC：孤l】pdatel刀．H印atol— ogy，2009，49(4)：1335一1374． 【3】 Europ舶nAssoci撕∞f．ortheStudyoftlleLiV既EASLClini· calP糟cticeGuideIines：managementofhepatitisCVims in觑tion【J】．JHepatoI，20ll，55(2)：245·“． 【4】 McHutchisonJG，LawitzEJ，ShifhnanML，Pf口，．Pegin- terferonalfh．2boralf．a．2awithribavirinfbrn℃annentof hepatitiscinf．ection【J】．NewEnglJMed，2009，36l(6)： 580．593． 【5】 GhanyMG，NelsonDR，StmderDB，甜口，．Anupdateon t托a蚀∞tofgenotyl，el chI．onich印atitisCvimsinfection： 2011practiceguidelinebytheAmericanAssociationfor theStudyofLiVerDiseases[J】．Hepatology，20ll，54(4)： 1433．1444． 【6】 GeDL，FenayJ，ThompsonAJ，Pf口，．GeneticVa“ation inlL28BpredictshepatitisCtreatment—inducedVifal clea啪ce阴．Natu托，2009，46l(7262)：399—401． (责任编辑：雷玲) 婚舔婚婚婚婚舔舔秭舔婚舔婚舔婚婚婚婚舔婚婚舔婚皤皤舔皤婚秭皤婚婚婚婚-晶婚秭婚而婚婚婚舔舔婚舔婚皤·‘翕 关于批准部分食品添加剂和营养强化剂扩大使用范围及用量的公告(卫生部公告2012年第l号) (2012-03-12)[2012-01—13]htIp：／～n)l聊删)h．goV．crl／publi匝les／bus慨s／ll仃nlfile幽∞hwsj由／s7891／20120l／53930．h缸n 酪蛋白磷酸肽等4种扩大使用范围及用量的营养强化剂 名称 类别 食品分类号 食品名称份类 使用量 备注 01．01．03 调制乳 1． 酪蛋白磷酸肽 营养强化剂 ≤1．6∥kg 01．02．02 风味发酵乳 2． 聚葡萄糖 营养强化剂 13．Ol 婴幼儿配方食品 15．6—31．25g／l【g 果蔬汁(肉)饮料 3． 维生素D 营养强化剂 14．02．03 2-lOp∥kg (包括发酵型产品) 4． 左旋肉碱(L一肉碱) 营养强化剂 14．06 固体饮料类 6_30g／kg (另见第170页) g 若 g 互 u Z 9 万方数据 最新丙型病毒性肝炎诊治指南推荐方案 作者： 张轶俊， 张继明， ZHANG Yi-jun， ZHANG Ji-ming 作者单位： 复旦大学附属华山医院感染科,上海,200040 刊名： 世界临床药物 英文刊名： World Clinical Drugs 年，卷(期)： 2012,33(3) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_gwyy-hcy201203005.aspx