手足综合征的病因及处理对策

手足综合征的病因及处理对策 亳墨竽2010年8月第31卷第15期 GuangdongMedicalJournalAug.2010,Vo1.31,No.15 手足综合征的病因及处理对策 张荣欣,潘志忠,陆世旬,万德森,伍小军,陈功 中山大学肿瘤防治中心,华南肿瘤学国家重点实验室结直肠科(广州510060) 手足综合征(hand—footsyndrome,HFS)是指由化疗药 物引起的严重的手足疼痛,红斑,肿胀,渗液,脱屑,溃疡.手 足综合征最早在1984年由新英格兰的Deaconess医院第一 次报道.手足综合征的发生多见于接受氟嘧啶和脂质多柔 比星治疗的患者.目前对于HFS的产生机制以及有效的治 疗方法并没有统一的定论.本文就HFS的产生机制治疗, 预防的方法予以综述. 1HFS的产生机制 目前对于任何药物引起的HFS在病理生理学上都还没 有完全清楚的解释.关于HFS的产生机制有如下假说. 1.1炎症学说 1.1.1HFs的可能成因手足综合征是一种剂量依赖性的 不良反应,用药之前以及停止用药之后都不会发生.1例韩 国的病例…,在某位接受卡培他滨化疗并出现手足综合 征的患者的指尖取组织活检,组织学检查后结果回报:病灶 血管周围旁可见多数慢性炎症细胞浸润.目前多数的学者 认为,HFS是一种局部的炎症反应.COX2作为炎症反应的 介导因素,在炎症反应中起着重要的作用,在手足综合征的 发生中也起着重要的作用.LIN等进行的一项回顾性研 究发现,在所有接受化疗的患者中,使用COX2抑制剂(塞来 昔布)的患者HFS发生率降低.这些都了HFS在本质 上是一种局部的炎症. 1.1.2关于HFS的发生部位在肿瘤治疗中使用的化疗 药物通过血液循环到全身各个部位,而手部和足部因为其独 特的生理构造以及特殊的酶的表达使其成为了HFS的发生 部位.MILANO等曾募集了24名健康的正常志愿者,在 其手掌以及背部取4mm直径的皮肤,经过免疫组织化学检 测后发现,手掌部位的TP及DPD的表达均超过了背部.研 究结论为:因为手掌的基底细胞代谢很活跃,及其TP酶高表 达使得局部的细胞接受了更多的细胞毒性药物的作用,从而 解释了HFS在手部和足部产生的原因. 1.1.3直接引起HFS的物质关于HFS的本质是局部的 炎症目前已经被多数学者接受,鉴于多种药物可以引起 HFS,那么是由何种物质直接引起的这种局部炎症,目前文 献的报道有不同说法.这些物质包括:(1)5一FU的代谢产 物:Fischel认为,卡培他滨及5一FU都能够引起HFS,那么 引起HFS的物质应该是出现在5一FU分解代谢过程中的物 质.DPD酶是5一FU分解代谢开始的第一个酶,然后分别 由二氢嘧啶酶和脲基丙酸酶来继续完成5一FU的分解代 谢.经过多种酶类的代谢之后,5一FU的分解产物对HaCat 细胞(人类角蛋白形成过程中的一种重要的细胞)产生细胞 毒性作用,从而引起局部的炎症和坏死,并最终引起HFS. 在一些临床的试验中可以看出,添加了DPD酶抑制剂的5一 FU前体类1:2服药物(S1)所引起的HFS比卡培他滨引起的 要轻很多.而另外一些临床观察中,某些DPD酶缺乏的患 ? 2037? 综述?讲蘑? 者口服卡培他滨时,虽然会有更多的毒性,如骨髓抑制,肝肾 毒性等,但是HFS的毒性却比其他DPD酶正常的患者要轻 很多[4j.这些临床观察间接地证实了这个假说.(2)5一 FU:有些文献认为5一Fu本身就是引起HFS的物质.在卡 培他滨代谢的过程中起重要作用的酶——TP(胸苷磷酸化 酶)以及尿苷磷酸化酶,在手足中的角蛋白细胞中表达较高, 而该细胞中经过代谢产生5一FU并堆积后直接导致局部炎 症的产生.(3)卡培他滨:有些学者认为卡培他滨本身在 汗腺中聚集并且会随汗腺进行分泌,并引起局部的炎症... 1.1.4HFS损伤的组织目前的国际研究中.已经有多个 研究将HFS患者的手部进行活检,并进行组织化学检查,结 果报道为:局部角化过度,角化不全,颗粒层增厚,轻度血管 周围淋巴细胞浸润...结果并未明确提示局部炎症产生的 部位的位置,有学者认为化疗药物在角蛋白细胞中聚集并且 最终引起皮肤真皮层细胞的损伤以及局部炎症J.也有文 献报道是因为5一FU的代谢产物引起对HaCat细胞的损伤 并产生细胞毒性,随着细胞的损伤及崩解进一步引起局部的 炎症[. 1.2细胞毒作用直接损伤学说 1.2.1HFS的可能成因手和足是日常活动较多的身体部 位,在平时的活动中会造成较小的损伤,导致毛细血管等产 生微小的破损,从而造成了化疗药物的渗出.由于化疗药物 聚集在手部,而药物本身具有脂溶性或者因为其他原因,化 疗药物被手部的汗腺吸收.Eich等报道的研究中,从患有 HFS的患者手部活检的结果显示:手部汗腺明显坏死,同时 在细胞间质中可以明显看到有嗜酸性粒细胞以及中性粒细 胞浸润,另外一项研究报道在HFS的患者手部活检后见到 自然杀伤细胞(NK细胞)浸润.所以作者假设NK细胞在细 胞对细胞的反应中由角蛋白细胞介导优先对汗腺细胞产生 损伤.汗腺细胞的损伤造成了表皮层的损伤以及大水泡的 形成,形成了HFs…. 1.2.2关于HFS产生的部位目前的研究中多名学者强 调手部和足部之所以是HFS高发的部位是因为手部和足部 在日常活动中活动较多,引起局部的毛细血管损伤较多,所 以化疗药物在局部渗出较多从而引起了局部的损伤.另外 汗腺是化疗引起的HFS中主要受损的组织,而汗腺在手和 足部位分布的密度大大高于身体其他部位.这两点原因解 释了为何手足部位容易发生HFS反应. 1.2.3直接引起HFS的物质多柔比星脂质体属于脂溶 性药物,在化疗过程中直接渗入汗腺中,造成汗腺的损伤,并 引起了HFS.同样的报道也见于使用多西紫杉'醇类化疗的 药物引. 1.2.4HFS引起损伤的组织这类报道的文献中,较多报 道的是使用多西紫杉醇以及多柔比星脂质体类药物化疗的 患者,在目前的文献中推测可能是由于以上药物直接引起或 者是有上述药物代谢产物引起手足部汗腺及周围组织的 ? 2038-广东医学2010年8月第31卷第15期 GuangdongMedicalJournalAug.2010,Vo1.31,No.15 损伤【12]. 1.3维生素缺乏学说有学者认为可能是在化疗过程 当中,由于目前不清楚的原因导致体内的维生索缺乏而 导致的HFS.目前这种说法尚缺少证据,也没有太多试验 支持. 1.4基因学说据报道韩国有实验已经证实了IVS14+1G 的点突变和手足综合征的发生有关.尚缺少有力的证据证 明这种说法的正确性. 2HFS的预防及治疗手段 基于目前对HFS病因的解释,目前的治疗方法大多都 关注于预防治疗和炎症的治疗,现将目前常用的治疗方法总 结如下. 2.1临床干预每次随访时仔细询问患者的症状,早期发 现和早期干预可以防止患者的HFS的进展,及时调整化疗 药物的剂量,延长治疗周期,或者暂停治疗.同时对患者的 教育,如告知患者避免不适当的手足局部的摩擦,避免手足 热浴对于治疗也很重要,也有文献报道在一项回顾性研究中 发现局部的冰敷有助于缓解HFS. 2.2维生素有几项研究表明大剂量的维生素对于 防治HFS有疗效.鉴于维生素的低毒和价格便宜,现在 欧洲数家医院的内科医生都使用维生素B150—200ms/d 作为HFS的治疗.VAIL等的一项包含安慰剂组的随机动物 实验中,实验组的动物在接受化疗药物的同时使用维生素 ,对照组只接受化疗药物,实验结果证明:维生素B不影 响化疗药物的效果,同时在不出现严重HFS的情况下,实验 组的动物能耐受更高剂量的化疗药物…. 2.3DPD酶抑制剂5一FU类药物的衍生药物(如优氟定, s1),或者是5一Fu和恩尿嘧啶联合化疗时,临床可以观察 到患者HFS反应比其他对照组轻很多.目前有些病例报告 中报道在喃嘧啶(5一FU衍生药物)治疗时加入尿嘧啶或 CDHP时,HFS或者皮肤反应会减轻很多-9j.YEN— REVOLLO等|l研究也发现给予化疗的同时给予DPD酶抑 制荆(如恩尿嘧啶)能减少HFS的发生.但是有趣的是SAW 等?也发现如果患者本身缺乏DPD酶的话,进行化疗时会 发生严重的HFS. 2.4皮质醇类药物皮质醇类药物有缓解炎症反应的作 用.K0LLMANNsBERGER等实验中给予地塞米松和维 生素来辅助治疗,在报道时,有27例患者接受治疗,同时 接受地塞米松8mg,2>A/d,维生素B6100mg,22.Jd,只有 12例接受60ms/mPLD的患者中的1例发生了?度HFS, 而这例患者并没有坚持服用地塞米松(实验中其他15例患 者接受PLD的剂量小于60ms/nl,没有发生HFS). 2.5COX2抑制剂假设HFS反应的发生是以COX2为中 心介导的,应用COX2抑制剂应该有预防和治疗HFS的作 用.在结直肠癌的肿瘤中有COX2的表达,LIN等的一项 回顾性研究中:32例同时接受卡培他滨和COX2治疗的患者 中,几乎没有人出现?度HFS. 2.6植物乳液Yucel等认为HFS通过局部治疗可以取得 较好的疗效,在实验中,作者给予?度HFS的患者6例和? 度患者4例使用Henna(一种指甲花的乳液),其中?度中的 4例和全部的?度患者完全缓解,剩下的2例?度患者缓解 为I度. 2.7中药国内也有文献报道运用中医中药的方法治疗缓 解HFS,祖国医学认为,血热受风是其主要病因.风邪人里 化热,热伤营阴,营伤血瘀,肌肤失养.治疗应以凉血祛风为 主.内外药方合用,使血热得清,风邪得去,营卫和顺,经络 畅通,肌肤得养,诸症悉除". 2.8维生素E及尼古丁另外还有少量报道使用尼古丁贴 和维生素E的治疗方法…. 3总结 在目前的化疗的中,能够引起HFS的药物主要包 括5一FU类以及口服5一Fu的前提药物,多柔比星脂质体 以及多西紫杉醇类药物.目前5一FU类药物的衍生药物, 尤其是卡培他滨的使用越来越广泛,HFS的发生也越来越 多.目前HFS机制的主要学说为炎症学说和直接损伤学 说,基于这两种假说的支持证据推测,HFS的发病原因可能 并不是单一的.对于不同种类的药物引起的相同的不良反 应可能的形成机制并不相同,而同一种药物引起的HFS可 能也是由于多种致病因素所共同诱导发生,所以在,临床上关 于HFS的治疗方法上也应该采用多种治疗方法,包括:化疗 前对患者进行教育,使其了解HFS的发生和预防方法,并严 密观察,化疗时使用维生素B和COX2抑制剂预防HFS,局 部使用乳液并避免局部不适当的摩擦和遇热.通过各种手 段预防和治疗HFS,将其影响降低到最少. 参考文献 [1]LEESD,KIMHJ,HWANGSJ,eta1.Hand—footsyndrome withscleroderma—likechangeinducedbytheoralcapecitabine:a casereport[J].TheKoreanJInternMed,2007,22(2):109一 ll2. 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(收稿日期:2009—12—02编辑:蔡欣) 吉西他滨耐药相关因子研究进展 肖旭阳,张吉,刘志良 辽宁医学院附属第一医院胸外科(辽宁锦州121001) 随着抗癌药物的发展,很多癌症患者从化疗中获益.然 而.在化疗前很难预计化疗药物对患者是否有效以及患者对 化疗药物是否耐受,因此大量的基础实验和临床研究被用来 取得个体化治疗的信息.吉西他滨是对于包括肺癌,乳腺 癌,胰腺癌在内的很多实体性肿瘤具有广谱抗肿瘤活性的脱 氧胞苷类似物.1996年美国FDA正式批准其作为非小细胞 肺癌和胰腺癌的一线化疗用药.随着吉西他滨的广泛应用, 研究肿瘤对此药的耐药因子显得尤为重要.本文就与吉西 他滨代谢相关的耐药因子进行综述. 1吉西他滨的作用机制及代谢 吉西他滨(2'一2'一双氟脱氧胞苷,dFdC)系胞嘧啶核苷 衍生物,具有水溶性,需特殊的核苷转运蛋白将其转运至细 胞内.然后吉西他滨被脱氧胞苷激酶(deoxycytidinekinase, DCK)磷酸化成双氟脱氧胞苷一磷酸(dFdCMP),双氟脱氧胞 苷一磷酸被单磷酸核苷激酶和双磷酸核苷激酶分别磷酸化 成双氟脱氧胞苷二磷酸(dFdCDP)和双氟脱氧胞苷三磷酸 (dFdCTP).吉西他滨主要通过活性的dFdCTP嵌入DNA链 中来产生抑制DNA合成的毒性效应.吉西他滨有独特的自 我增强作用活性机制:dFdCDP可抑制核糖核苷酸还原酶 (ribonucleotidereductase,RR),导致合成DNA必需的脱氧核 .而且, 糖核苷酸的减少,从而进一步抑制DNA的合成 dFdCTP通过抑制脱氧胞苷单磷酸脱氨酶来抑制吉西他滨单 磷酸失活.此外dFdCTP还可通过独有的"掩蔽链"作用干 扰DNA的自我修复机制,最终导致肿瘤细胞死亡….另一 方面,超过90%的吉西他滨被胞苷脱氨酶转化成双氟脱氧 尿苷(dFdU)而因此失活.磷酸化的吉西他滨代谢产物被细 胞内的5核苷酸酶所减少,并且dFdCMP也被脱氧胞苷单磷 酸脱氨酶转化成双氟一磷酸脱氧尿苷(dFdUMP)而失活. 2吉西他滨耐药相关的因子指标 吉西他滨在细胞内的代谢过程已较为明确,其代谢途径 中任一酶或其他相关分子的结构或表达量的异常均有可能导 致吉西他滨耐药现象的发生,目前研究认为其耐药主要与摄 取转运过程障碍,胞浆内活化,分解酶异常及DNA修复有关. 2.1核苷转运蛋白(nucleosidetransporters,NTS)吉西他 滨被两个平衡型核苷转运载体(ENT)和3个集中型核苷转 运载体(CNT)转运到细胞内….人类细胞系动态研究表明 吉西他滨细胞内摄取主要由ENT1介导,少量由CNT1和 CNT3介导. 研究表明肿瘤组织中ENT1蛋白和mRNA表达或许能 预测吉西他滨的疗效.Pl~REZTORRAS等编码出一个腺 病毒重组体(Ad—bENT1),并用来分析bENT1过表达对人 类胰腺癌细胞的影响.他们研究得出hENT1过表达可增强 吉西他滨的作用.对24例使用吉西他滨治疗的非小细胞肺 癌患者进行免疫组织化学分析发现hENT1阳性表达患者对 吉西他滨的治疗反应有显着相关性,而hENT1阴性表达的 l1例患者中对吉西他滨治疗无显着相关性.尽管缺少前 瞻性研究.但这些结果均表明肿瘤特异性ENT1表达可能成 为预测吉西他滨疗效的生物标志物. 2.2胞苷脱氨酶(cytidinedeaminase,CDA)胞苷脱氨酶参 与嘧啶类的补救,并且在吉西他滨去毒过程中起关键作用. 因此有CDA活性受损的患者在摄入吉西他滨后会形成一种 强烈的毒性.然而CDA在肿瘤组织中过表达可能会减低这 种药物抗肿瘤的效应.CDA可使多种核苷类抗肿瘤及抗病 毒药物发生不可逆的脱氨基作用而失活,其异常表达与此类 药物耐药有一定相关性J.TIBALDI等检测了65例使用 吉西他滨和顺铂治疗早期非小细胞肺癌患者的血样来分析 CDA的多态性,他41'J~现CDA赖氨酸(27)的多态性会使酶 的活性显着性下降并使患者获得更长的总体生存率.WA. TANABE等检测了2O株人肿瘤细胞系中CDAmRNA的 表达情况,结果发现不同细胞之间其表达水平差异较大,人 肺腺癌A549细胞系中CDAmRNA表达呈高水平表达,而在 结肠癌WiDr,DLD一1等细胞系中其表达水平较低.由此可 知CDA基因表达水平可能与组织来源有关,据既往报道此 基因在肝脏,肺脏及肾脏等组织及外周血白细胞中的表达较 高,而其他人部分组织中其表达水平则相对较低,同时,由于